帕瑞昔布鈉術(shù)前預(yù)處理對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛與炎性因子的影響

徐陽(yáng) 白倫浩

[摘要] 目的 觀察帕瑞昔布鈉術(shù)前預(yù)處理對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA）術(shù)后鎮(zhèn)痛及炎性因子的影響。 方法 選擇2014年1月～2015年6月間收治的104例行TKA的骨性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為觀察組（54例）和對(duì)照組（50例），觀察組麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈注射40 mg帕瑞昔布鈉，對(duì)照組不進(jìn)行預(yù)處理，兩組麻醉方法均為喉罩插管靜吸復(fù)合全身麻醉。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS法）評(píng)估患者術(shù)前與術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)靜息狀態(tài)下疼痛程度，記錄術(shù)后48 h內(nèi)自控鎮(zhèn)痛泵（PCA）按壓次數(shù)與鹽酸曲馬多注射液使用量，此外，術(shù)前與術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)采血檢測(cè)外周血炎性因子水平。 結(jié)果 觀察組術(shù)后4 h、8 h、12 h VAS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。術(shù)后24 h內(nèi)，觀察組PCA按壓次數(shù)與鹽酸曲馬多使用量均顯著低（少）于對(duì)照組（P<0.05），觀察組術(shù)后48 h內(nèi)曲馬多用量明顯少于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組術(shù)后6 h、12 h IL-6[（31.8±9.2） vs （43.4±11.5）pg/mL、（16.7±5.2） vs （22.8±6.8）pg/mL]、TNF-α[（59.2±15.1） vs （75.4±10.8）pg/mL、（47.3±11.2） vs （57.7±13.6）pg/mL]、CRP[（21.4±4.2） vs （28.2±5.0）mg/L、（15.2±3.5） vs （18.4±4.1）mg/L]水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論TKA術(shù)前患者采用帕瑞昔布鈉預(yù)處理能明顯增強(qiáng)術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛水平，減少鎮(zhèn)痛藥用量，并能有效減輕術(shù)后炎性應(yīng)激反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；帕瑞昔布鈉；鎮(zhèn)痛；視覺(jué)模擬評(píng)分；炎性因子

[中圖分類號(hào)] R614；R687.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）09-0099-04

[Abstract] Objective To observe effects of preoperative parecoxib sodium pretreatment on postoperative analgesia and inflammatory factors for TKA patients. Methods A total of 104 osteoarthritis patients who underwent TKA from January 2014 to June 2015 were selected and randomly divided into the observation group （n=54） and control group （n=50）， and patients in the observation group were injected intravenously with 40 mg parecoxib sodium at 30 min before anesthesia induction， control group without pretreatment， the anesthetic method of two groups was Laryngeal mask intubation inhalation composite general anesthesia. Visual analogue scale（VAS） was used to evaluate patients' pain degree preoperatively and postoperatively under surprise status at different time points， and pump controlled analgesia（PCA） pressing frequence and tramadol hydrochloride usage within 48 h after operation were recorded. In addition， peripheral inflammatory factor levels on different observing point were examined and compared. Results The postoperative VAS scores of the observation group were significantly higher than those of the control group 4 h， 8 h， 12 h（P<0.05）. The PCA pressing frequencies and tramadol hydrochloride usage within 24 h postoperation of the observation group were significantly lower than those of the control group （P<0.05）， the tramadol hydrochloride usage within 48 h postoperatively in the observation group was significantly less than that in the control group either（P<0.05）. At 6 h and 12 h after operation， the levels of IL-6[（31.8±9.2） vs （43.4±11.5） pg/mL， （16.7±5.2） vs （22.8±6.8）pg/mL]， TNF-α[（59.2±15.1） vs （75.4±10.8）pg/mL， （47.3±11.2） vs （57.7±13.6）pg/mL] and CRP[（21.4±4.2） vs （28.2±5.0）mg/L， （15.2±3.5） vs （18.4±4.1）mg/L] in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. There were no statiatical significant differences in the incidence of postoperative adverse reactions between two groups（P>0.05）. Conclusion TKA patients received parecoxib sodium pretreatment can significantly enhance analgesic efficacy within 24 h postoperatively， reduce analgesics dosage， and can effectively reduce postoperative inflammatory stress response.

[Key words] Total knee arthroplasty； Parecoxib sodium； Analgesia； Visual analogue scale； Inflammatory factors

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）是大型骨科手術(shù)，手術(shù)本身創(chuàng)傷大，會(huì)促使機(jī)體釋放大量炎性物質(zhì)，使外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺(jué)敏化，術(shù)后會(huì)伴有劇烈疼痛，嚴(yán)重影響膝關(guān)節(jié)術(shù)后的早期功能鍛煉和手術(shù)效果[1]。研究證實(shí)，術(shù)前超前鎮(zhèn)痛能抑制交感神經(jīng)的敏感化并減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，達(dá)到減少術(shù)后疼痛的目的[2]。帕瑞昔布鈉為新一代非甾體類高選擇性環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，臨床研究證實(shí)[3，4]，帕瑞昔布鈉在各種大中型手術(shù)后的多模式鎮(zhèn)痛中效果顯著，但對(duì)帕瑞昔布鈉在大型骨科手術(shù)術(shù)前超前鎮(zhèn)痛的報(bào)道較少，尤其是對(duì)術(shù)后炎性因子影響的報(bào)道更為罕見，筆者通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)TKA患者術(shù)前采用帕瑞昔布鈉預(yù)處理的鎮(zhèn)痛效果及對(duì)血清炎性因子的影響進(jìn)行了觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇本院關(guān)節(jié)外科2014年1月～2015年6月間收治的104例行TKA的骨性關(guān)節(jié)炎患者為研究對(duì)象。男51例，女53例，年齡48～67歲，平均（58.2±5.7）歲；合并2型糖尿病（T2DM）23例，合并高血壓29例?；颊呷虢M后根據(jù)電腦產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字分為觀察組（54例）和對(duì)照組（50例），兩組患者術(shù)前基礎(chǔ)特征無(wú)顯著性差異（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA），美國(guó)麻醉協(xié)會(huì)評(píng)級(jí)（ASA）Ⅰ～Ⅱ級(jí)，假體均采用生物性假體，手術(shù)方案均獲得本人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前檢查提示出現(xiàn)深靜脈血栓者，凝血酶原活動(dòng)度<60%者，惡性腫瘤患者，心、肝、腎功能不全者，活動(dòng)性消化道潰瘍者，對(duì)非甾體類藥物過(guò)敏者，有精神病史者，無(wú)法進(jìn)行VAS評(píng)分者。

1.3 圍手術(shù)期麻醉與鎮(zhèn)痛方法

患者入手術(shù)室后建立雙靜脈通道，常規(guī)生命體征監(jiān)測(cè)，麻醉與手術(shù)均由同一組醫(yī)師實(shí)施。觀察組麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈注射帕瑞昔布鈉（40 mg/支，美國(guó)輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080045）40 mg（0.9%生理鹽水稀釋至5 mL）。對(duì)照組不進(jìn)行預(yù)處理。兩組麻醉方法均為喉罩插管靜吸復(fù)合全身麻醉，麻醉誘導(dǎo)藥物依次為咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、丙泊酚l mg/kg、順苯阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg，術(shù)中喉罩吸入1%～2%七氟烷，維持麻醉藥物為丙泊酚3 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.4 μg/（kg·h），麻醉深度維持腦電雙頻指數(shù)（BIS）值40～60、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）<45 mmHg。手術(shù)采用膝關(guān)節(jié)前方正中入路。術(shù)畢48 h使用自控鎮(zhèn)痛泵（patient controlled analgesia，PCA），鎮(zhèn)痛泵藥物為舒芬太尼2 μg/kg、托烷司瓊10 mg，加生理鹽水100 mL，參數(shù)設(shè)置為：泵注速率2 mL/h，鎖定間隔時(shí)間15 min，自控量0.5 mL。術(shù)后48 h內(nèi)疼痛難耐者靜注曲馬多注射液100 mg，最多每日2次。術(shù)后48 h疼痛難耐者改服曲馬多片100 mg，最多每日2次。術(shù)后24 h內(nèi)記錄胃腸道反應(yīng)、呼吸抑制、低血壓、頭暈、尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 靜息狀態(tài)下疼痛程度評(píng)分 依據(jù)視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估患者術(shù)前、術(shù)后4 h、8 h、12 h、24 h靜息狀態(tài)下疼痛程度，評(píng)分分10個(gè)疼痛級(jí)別，分值越高，自感疼痛越強(qiáng)[5]。

1.4.2 鎮(zhèn)痛藥物使用量 記錄患者術(shù)后48 h內(nèi)PCA按壓次數(shù)與鹽酸曲馬多注射液使用量。

1.4.3 血清炎性因子 術(shù)前1 h、術(shù)后6 h、12 h、24 h各采空腹靜脈血8 mL，4000轉(zhuǎn)離心1 min，取上清液分裝于不同試管中，-20℃凍存，取4 mL采用酶聯(lián)免疫吸附夾心法測(cè)定白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）水平；另取4 mL采用散射比濁法測(cè)定C反應(yīng)蛋白（CRP）數(shù)值。上述試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R&D公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析符合正態(tài)分布，用（x±s）表示，組間比較采用U檢驗(yàn)，同一組別不同時(shí)點(diǎn)比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，不滿足χ2檢驗(yàn)條件的四格表數(shù)據(jù)比較通過(guò)Fisher精確概率法求取P值，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后鎮(zhèn)痛效果與鎮(zhèn)痛藥使用量比較

觀察組術(shù)后4 h、8 h、12 hVAS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），術(shù)后24 h兩組VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后24 h內(nèi)，觀察組PCA按壓次數(shù)與鹽酸曲馬多使用量均顯著低（少）于對(duì)照組（P<0.05），兩組術(shù)后48 h內(nèi)PCA按壓次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組術(shù)后48 h內(nèi)曲馬多用量明顯少于對(duì)照組（P<0.05）。見表2、3。

2.2 兩組炎性因子水平比較

圍手術(shù)期，兩組血清炎性因子水平呈現(xiàn)先上升后下降趨勢(shì)，觀察組術(shù)后6 h、12 h IL-6、TNF-α、CRP水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），兩組術(shù)后24 h炎性因子水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組術(shù)后消化道反應(yīng)、頭暈、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎是中老年人常見的慢性退行性變，TKA能緩解疼痛，矯正關(guān)節(jié)畸形，改善膝關(guān)節(jié)功能。但TKA對(duì)人體創(chuàng)傷大，術(shù)后局部出現(xiàn)嚴(yán)重炎性滲出并致痛物質(zhì)釋放，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛閾降低，引發(fā)術(shù)后劇痛。術(shù)后疼痛本是機(jī)體對(duì)傷害性刺激所發(fā)生的一種反射性、應(yīng)激性生理反應(yīng)[6]，但術(shù)后疼痛則會(huì)影響術(shù)后關(guān)節(jié)功能鍛煉，導(dǎo)致置換關(guān)節(jié)僵硬，失去關(guān)節(jié)置換的意義。因此，大型骨科手術(shù)術(shù)后良好的鎮(zhèn)痛對(duì)于減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)具有重要意義，

超前鎮(zhèn)痛是在傷害性應(yīng)激作用于機(jī)體之前采取措施，防止外周和中樞神經(jīng)的敏感化，達(dá)到減輕疼痛的目的。近年來(lái)，非甾體抗炎藥的鎮(zhèn)痛作用逐步受到臨床醫(yī)師青睞，胸外科手術(shù)術(shù)后采用曲馬多、芬太尼、帕瑞昔布鈉分別聯(lián)合PCA多模式鎮(zhèn)痛的研究[7]結(jié)果表明，帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛效果最好，不良反應(yīng)最輕。筆者將帕瑞昔布鈉用于TKA手術(shù)超前鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示觀察組術(shù)后4 h、8 h、12 h VAS疼痛評(píng)分顯著低于對(duì)照組，且術(shù)后24 h內(nèi)PCA按壓次數(shù)與鹽酸曲馬多使用量均顯著低（少）于對(duì)照組，提示帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛能顯著改善圍術(shù)期鎮(zhèn)痛效果。究其原因，帕瑞昔布鈉屬非甾體類環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，是伐地昔布酰胺前體化合物，而COX-2主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是促進(jìn)花生四烯酸合成前列腺素（PG）的主要酶，帕瑞昔布鈉靜注后可被肝臟羧酸酯酶迅速水解為高選擇性COX-2抑制劑伐地昔布，伐地昔布降低COX-2的表達(dá)與單核/巨噬細(xì)胞的活化，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[8]。同時(shí)，COX-2表達(dá)受到抑制，患者痛閾升高，主觀疼痛程度減輕[9]。帕瑞昔布鈉水溶液注射23～39 min后即可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，于2 h內(nèi)達(dá)到最大效果，消除半衰期約為8 h[10]，因此術(shù)后12 h內(nèi)帕瑞昔布鈉能協(xié)同其他藥物鎮(zhèn)痛。臨床報(bào)道COX抑制劑對(duì)運(yùn)動(dòng)性疼痛效果較好，且不影響患者的凝血功能[11]。鹽酸曲馬多是外科手術(shù)術(shù)后常用的非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用可維持4～6 h[12]。曲馬多可興奮延髓催吐化學(xué)感受器，大劑量使用會(huì)發(fā)生惡心、嘔吐的不良反應(yīng)。本研究中，觀察組麻醉誘導(dǎo)前采用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于對(duì)照組，減輕了術(shù)后PCA的按壓次數(shù)與曲馬多用量，因此藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組有所降低。

TKA手術(shù)造成的組織損傷會(huì)激活補(bǔ)體系統(tǒng)和免疫細(xì)胞，機(jī)體釋放IL-6、TNF-α、CRP等多種細(xì)胞因子參與炎性防御反應(yīng)[13]。其中，TNF-α是炎性反應(yīng)的啟動(dòng)因子，與其受體結(jié)合后啟動(dòng)激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB信號(hào)通路，促使細(xì)胞分泌IL-6 、IL-8、PG、白三烯等次級(jí)炎性介質(zhì)[14]。IL-6是急性期反應(yīng)的主要促炎因子，應(yīng)激狀態(tài)下，IL-6短期內(nèi)迅速上升，具有痛覺(jué)增敏作用，其水平與組織損傷程度密切相關(guān)[15]。CRP是非特異性的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可激活補(bǔ)體和加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，在機(jī)體損傷時(shí)急劇上升。本研究中，觀察組術(shù)前采用帕瑞昔布鈉預(yù)處理后，術(shù)后12 h內(nèi)觀察組IL-6、TNF-α、CRP水平較對(duì)照組大幅降低，說(shuō)明觀察組術(shù)后短期內(nèi)機(jī)體的應(yīng)激炎性反應(yīng)水平低于對(duì)照組。相近研究表明[16]，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)前應(yīng)用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可明顯降低術(shù)后6 h、12 h血漿皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素水平，且24 h內(nèi)PCA按壓次數(shù)明顯低于空白對(duì)照組。本研究主要結(jié)論與之相似。

綜上所述，TKA麻醉誘導(dǎo)前采用帕瑞昔布鈉預(yù)處理，能明顯增強(qiáng)術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛水平，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥使用量，并能有效降低術(shù)后外周血炎性因子水平，減輕術(shù)后炎性應(yīng)激反應(yīng)。

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（收稿日期：2016-01-04）