視神經(jīng)脊髓炎認(rèn)知障礙與頭顱核磁影像及病理改變的相關(guān)研究

張曉飛 于生元

摘要：視神經(jīng)脊髓炎是一種臨床相對少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，多表現(xiàn)為嚴(yán)重的視神經(jīng)炎及長節(jié)段脊髓炎。其臨床特征除了視力下降甚至失明、運動、感覺等不適癥狀外，還可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。目前，視神經(jīng)脊髓炎伴發(fā)認(rèn)知障礙的機制尚不清楚，多模態(tài)磁共振新技術(shù)結(jié)合針對性較強的認(rèn)知評估成套量表的運用對于從影像學(xué)角度闡述其認(rèn)知損害發(fā)生的可能機制提供了重要依據(jù)。本文旨在從NMO導(dǎo)致的認(rèn)知障礙的角度來分析其認(rèn)知損害的臨床特點及頭顱核磁影像的相關(guān)改變及可能的病理機制。

關(guān)鍵詞：視神經(jīng)脊髓炎；多發(fā)性硬化；認(rèn)知障礙；磁共振成像

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，以往認(rèn)為該病是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的一種特殊亞型，直至2004年NMO-IgG抗體的發(fā)現(xiàn)提示兩者發(fā)病機制不同，臨床上才將NMO作為一個獨立的疾病實體從MS中分離出來并重新加以認(rèn)識[1]。

NMO典型臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的視神經(jīng)炎及長節(jié)段橫貫性脊髓炎，患者多因視力下降、行動、感覺及大小便的異常就醫(yī)診治。以往對該病的理解認(rèn)為很少累及腦組織，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)不少患者有大腦、腦干、間腦、小腦等部位受累[2，3]，并伴隨有相應(yīng)認(rèn)知功能受損的表現(xiàn)。

NMO患者中NMO-IgG特異性作用靶點是星形膠質(zhì)細胞足突上的水通道蛋白4（AQP4），其中第三、四腦室旁、中腦導(dǎo)水管及延髓中央管周圍是AQP4高表達區(qū)，以上區(qū)域容易累及[4]，功能腦區(qū)受損引起的臨床癥狀較易被發(fā)現(xiàn)，而一些隱匿存在的癥狀往往被忽視，如逐漸加重的認(rèn)知功能障礙。因MS多表現(xiàn)腦組織受累，對于MS引起的認(rèn)知障礙研究較多。對于NMO導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙則是2008年Blanc F等首次報道了后才逐漸引起人們的關(guān)注[5]。Blanc F等運用可重復(fù)的神經(jīng)心理成套簡易測試量表分別比較了30例NMO、MS和健康對照者，發(fā)現(xiàn)NMO和MS一樣同樣存在認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為信息處理速度、情景記憶和執(zhí)行功能受損，NMO和MS兩組間的認(rèn)知功能障礙無顯著差別[5]，其發(fā)生率約為54%～57%[6，7]。最近，Perry等報道了高達67%的NMO患者存在認(rèn)知障礙[8]。相比該病引起的視力改變、行動、感覺及大小便的異常，認(rèn)知水平的下降同樣給患者日常生活帶來諸多不便，明顯影響患者的生活質(zhì)量[9]。

NMO造成認(rèn)知功能損害的機制尚不清楚。盡管多項研究顯示NMO和MS造成的認(rèn)知障礙水平無明顯差別，但NMO中繼發(fā)進展不常見，而復(fù)發(fā)-緩解型MS中2/3可轉(zhuǎn)為繼發(fā)進展型，提示兩者認(rèn)知損害機制可能不同。Vanotti S等報道14例NMO患者其認(rèn)知障礙的比例為57%，其中8例無顱內(nèi)病灶，而均有顱內(nèi)病灶的14例MS患者中認(rèn)知障礙的比例為42.85%。相比健康對照組，NMO組顯示語言流暢性、視覺記憶及注意力明顯受損，NMO和MS組間認(rèn)知水平無顯著差別[10]。Blanc F等初期的研究認(rèn)為NMO患者認(rèn)知障礙和頭顱MRI結(jié)果之間無明顯相關(guān)性，分析可能與僅采用了常規(guī)MRI序列有關(guān)[5]，其隨后又采用三維磁化強度預(yù)備梯度回波序列分析腦體積的方法，發(fā)現(xiàn)NMO組患者整體及局部的白質(zhì)體積相比正常對照組均明顯減小，而灰質(zhì)無明顯變化。相類似的是，NMO中認(rèn)知障礙組相比認(rèn)知保留組其白質(zhì)整體及局部體積均明顯減少，包括腦干、皮質(zhì)脊髓束、胼胝體以及上、下縱束。由此認(rèn)為認(rèn)知損害與白質(zhì)體積變化有關(guān)，與灰質(zhì)變化關(guān)系不大[7]。Calabrese M等報道：MS皮層損害比較廣泛，包括整體及局部皮層厚度均明顯變薄，且66.7%的患者皮層有病灶。相比而言，NMO皮層累及較少，無明顯皮層病灶且皮層厚度整體變化不明顯，局部皮層變薄主要局限于中央前回、中央后回、距狀裂、丘腦[11]考慮為嚴(yán)重受累的脊髓和視神經(jīng)導(dǎo)致的逆行性軸索變性所致。另有近似相反的報道：Yaou Liu等發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙組和保留組白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)均有破壞，所不同的是認(rèn)知障礙組的灰質(zhì)尤其是深部灰質(zhì)萎縮更明顯。另指出海馬體積及其教育水平是NMO患者認(rèn)知水平的強預(yù)測因素[12]。兩組患者的擴展殘疾狀況評分量表（EDSS）評分接近，但得出近乎相反的結(jié)果考慮與以下因素有關(guān)：人種、病程長短不同使得不同時期顱內(nèi)病變不同、采用的MRI序列不同對灰白質(zhì)改變檢出敏感性不同有關(guān)。

除了從影像學(xué)角度分析認(rèn)知障礙的機制外，也有少數(shù)關(guān)于NMO顱內(nèi)病灶的病理研究報道。有文章指出NMO中灰質(zhì)體積變化的可能機制包括：①深部白質(zhì)脫髓鞘所繼發(fā)的灰質(zhì)體積變化。Etsuji等使用pan-神經(jīng)元標(biāo)記的方法來研究大腦皮層神經(jīng)元細胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)NMO大腦II、III、IV層神經(jīng)元彌漫性減少，其中II層有活化的小膠質(zhì)細胞聚集，其可損害線粒體從而導(dǎo)致能量衰竭，繼發(fā)神經(jīng)元變性[13]。另有不同報道，Popescu BF等分析了19例NMO患者的尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)NMO皮層中存在星形膠質(zhì)細胞的廣泛聚集，但并不存在皮層脫鞘病灶，這與已知的AQP4抗體作用于星形膠質(zhì)細胞足突從而必然存在皮層脫髓鞘的理論不相符合[14]。②水通道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞：NMO灰質(zhì)的損害可能源于AQP4高表達區(qū)域的選擇性損害。NMO-IgG/AQP4抗體與AQP4結(jié)合可引起腦內(nèi)神經(jīng)元興奮毒性導(dǎo)致水和/或氨基酸內(nèi)環(huán)境的破壞。AQP4兩個主要單體：M1和M23，其中M23與AQP4抗體結(jié)合后活性更強。可能因局部M1/M23比例的不同導(dǎo)致NMO病灶出現(xiàn)的部位、程度甚至性質(zhì)的不同[13]。③NMO認(rèn)知障礙中其他相關(guān)因素：性別、年齡、受教育年限、EDSS、激素、免疫抑制劑、抑郁、疼痛、疲勞等也會影響患者的認(rèn)知水平[12，15]。近期，NMO與精神共病的研究顯示NMO患者中合并認(rèn)知障礙的比例、特點以及抑郁的比例均與MS相似，不同的是NMO患者中抑郁再發(fā)以及自殺傾向的比例明顯增高[8]，提示NMO患者除了關(guān)注其中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶造成的身體功能障礙外，還需重視其并發(fā)的精神疾病。

目前，關(guān)于NMO認(rèn)知功能障礙與頭顱影像關(guān)聯(lián)研究尚處于初期階段，多從認(rèn)知的整體水平分析其與顱內(nèi)病灶的關(guān)系，除了視覺相關(guān)腦區(qū)比如距狀裂、枕葉皮層受累變薄可能為嚴(yán)重的視神經(jīng)損害所繼發(fā)外，尚缺乏其他針對各認(rèn)知領(lǐng)域如執(zhí)行功能、信息處理速度與具體腦區(qū)及功能連接的相關(guān)研究。需要長期縱向的隨訪研究同時結(jié)合系統(tǒng)的認(rèn)知量表評估以及先進的MRI序列以提高認(rèn)知障礙及病灶的檢出率、正確認(rèn)識疾病相關(guān)的臨床病理狀態(tài)，進而找到可以作為監(jiān)測NMO認(rèn)知損害的臨床及影像標(biāo)記物，以便采用適宜的治療和預(yù)防方案，以延緩疾病的進展，減輕患者的痛苦。

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編輯/安樺