P-糖蛋白抑制劑在PET顯像中的應(yīng)用研究

何燕 蘇晉 鄭曉霞 溫莉 孫樹蘭

251700，山東省濱州市中心醫(yī)院放射科

·論著·

P-糖蛋白抑制劑在PET顯像中的應(yīng)用研究

何燕 蘇晉 鄭曉霞 溫莉 孫樹蘭

251700，山東省濱州市中心醫(yī)院放射科

目的 探討11C-GF120918作為PET顯像探針對人體P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）功能的檢測及其意義。方法 化學合成11C-GF120918；給小鼠注射11C-GF120918，使用自動伽瑪粒子計數(shù)管測定不同時間、不同劑量、小鼠各組織器官中11C-GF120918的放射性強度；并使用高效液相色譜監(jiān)測30 min后小鼠腦部和血液中11C-GF120918代謝情況；P-gp基因敲除組、BCRP基因敲除組、P-gp/BCRP基因敲除組和野生型對照組小鼠分別注射11C-GF120918，進行PET顯像，實時監(jiān)測小鼠大腦中的11C-GF120918放射強度變化。結(jié)果11C-GF120918在小鼠各個組織器官中均有廣泛分布，相對于正常小鼠差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8．14，P＜0．05）；且11CGF120918代謝穩(wěn)定，注射后30 min，在大腦和血液中仍有（99．3±0．5）%和（83．2±3．5）%未被代謝，具有較好的生物化學穩(wěn)定性和輻射穩(wěn)定性。P-gp/BCRP基因敲除組小鼠大腦中11C-GF120918放射性強度是野生型對照組的9倍（χ2=7．69，P＜0．05），而BCRP基因敲除組小鼠大腦中放射性強度是野生型對照組的3倍（χ2=8．24，P＜0．05），差異有統(tǒng)計學意義。且11C-GF120918標記效果比較穩(wěn)定。結(jié)論 使用11C-GF120918作為PET顯像探針可以用來評價P-gp和BCRP的耐藥功能。

P-糖蛋白；腫瘤；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；乳腺癌耐藥蛋白

腫瘤細胞多藥耐藥性（multi-drug resistance，MDR）的產(chǎn)生是腫瘤化療失敗的主要原因，嚴重降低癌癥患者的生存及生活質(zhì)量。臨床上MDR的產(chǎn)生一般由ATP結(jié)合盒式蛋白轉(zhuǎn)運蛋白超家族引起，它是一種膜蛋白，通過ATP水解供能將化療藥物排出細胞，引發(fā)腫瘤的抗藥性[1]。P-糖蛋白（P-gly-coprotein，P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistant protein，BCRP）是ATP結(jié)合盒式蛋白轉(zhuǎn)運蛋白超家族成員，這兩種蛋白的過量表達參與腫瘤細胞對化療的耐受[2]。目前，臨床上對P-gp和BCRP的檢測主要依賴于體外的定性、定量分析，無法在活體體內(nèi)監(jiān)測其表達與分布變化，這在一定程度上限制了腫瘤患者化療前后MDR的動態(tài)檢測[3]。P-gp抑制劑的PET顯像劑目前正在被研究，此類顯像劑將與P-gp結(jié)合而不被轉(zhuǎn)運，在過表達的腦組織中表現(xiàn)出放射性增強，與放射性同位素標記的P-gp底物的結(jié)合恰恰相反，從而可以反映腦組織中P-gp水平[4－5]。本研究利用P-gp抑制劑11C-GF120918監(jiān)測P-gp和BCRP在小鼠體內(nèi)的表達與分布，評價其應(yīng)用價值。

1 材料與方法

1．1 試劑與儀器

GF120918和11C-CH3I購自沈陽寶希迪商貿(mào)有限公司。異氟烷、吐溫80、二甲基甲酰胺（N，N-dimethylformamide，DMF）和羥基四丁胺購自Aladdin-阿拉丁試劑（上海）有限公司。應(yīng)用日本島津LC-20A高效液相色譜儀，制備柱使用日本Capcell Pak公司的C18 UG 80色譜柱（10 mm×250 mm），分析柱使用美國Nova-Pak公司的C18柱（100 mm×8 mm）。其他儀器包括：自動伽瑪粒子計數(shù)管（Wizard 3″1480，PerkinElmer，美國）、離心機（MX-105，托彌公司，日本）和PET儀（西門子公司，德國）。

正常小鼠55只，P-gp基因敲除鼠、BCRP基因敲除鼠和P-gp/BCRP基因敲除鼠各10只，均購自北京利昊生物科技有限公司，體重20～30 g，年齡2個月。

1．211C-GF120918合成

在0．35 ml溶有1．0 mg GF120918的DMF溶液中加入7 μl 0．33 mol/L羥基四丁胺的甲醇溶液，之后加入11C-CH3I，90℃反應(yīng)5 min（圖1），冷卻后加入0．5 ml洗脫液，洗脫液成分為乙腈、水和三乙胺（60∶40∶0．1，V/V/V）。制備方法：洗脫液等度洗脫，洗脫流速4 ml/min，254 nm紫外檢測器和輻射檢測器檢測，GF120918和11C-GF120918的保留時間分別為3．0～5．0 min和9．0～10 min；收集9．0～10 min組分，相同條件再次過柱純化。生理鹽水加吐溫80（1 μl/ml）透析純化產(chǎn)物，即得到可用于動物實驗的11C-GF120918。

圖1 11C-GF120918的合成 圖中，DMF：二甲基甲酰胺。Fig.1 The synthesis of11C-GF120918

1．3 檢測11C-GF120918在小鼠體內(nèi)的分布

正常小鼠20只，通過靜脈注射0．25 mg/kg11CGF120918，分別于5、15、30、60 min后斷頸法處死小鼠，分析檢測其在小鼠體內(nèi)的組織分布情況。

正常小鼠每組5只，分為7組，分別注射0．25mg/kg11C-GF120918，同時每組分別注射0、0．1、0．5、1．0、3．0、5．0、10．0mg/kgGF120918，以未注射GF120918小鼠為對照組，30 min后斷頸法處死，檢測其在小鼠體內(nèi)的組織分布情況。

通過檢測小鼠的大腦、血液、心臟、肝臟、脾臟、腎臟和肌肉在5、15、30 min和60 min時的放射性強度，獲得11C-GF120918在小鼠體內(nèi)的分布情況。使用自動伽瑪粒子計數(shù)管測定放射性強度。放射性強度=[某組織放射性強度（MBq）/某單位組織樣品（g）]/[注射劑量（MBq）/小鼠體重（g）]。

1．411C-GF120918在小鼠大腦和血液中的代謝

P-gp基因敲除組、BCRP基因敲除組、P-gp/ BCRP基因敲除組和野生型對照組小鼠，每組5只，分別注射0．015 mg/kg11C-GF120918，30 min后斷頸法處死，解剖獲得小鼠大腦，心臟取血。血液在4℃下經(jīng)13 000×g離心3 min，取上層血清立即加入等體積的冰冷乙腈去蛋白，然后經(jīng)20 000×g離心2 min，取上清。腦組織研碎溶于生理鹽水中，加入等體積的乙腈，然后經(jīng)20 000×g離心2 min，收集上清。

采用高效液相色譜法檢測上清液中11CGF120918與11C代謝物含量，具體方法：洗脫液等度洗脫，洗脫液為乙腈與50 mmol/L醋酸鈉鹽緩沖溶液（pH 4．7，45∶55，V/V）混合液，11C-GF120918與11C代謝物的保留時間分別為6．2 min和2．2 min。檢測11C-GF120918與11C代謝物，峰面積積分計算其含量。

1．5 小鼠11C-GF120918的PET顯像

P-gp基因敲除組、BCRP基因敲除組、P-gp/ BCRP基因敲除組和野生型對照組小鼠，每組5只。使用異氟烷麻醉小鼠，靜脈注射0．25 mg/kg11CGF120918，將小鼠背部朝上置于掃描床上，對小鼠腦部進行PET圖像采集，采集時間為11C-GF120918注射后115～120 min。圖像采集條件：以二維模式進行PET圖像采集，采集完成后使用機器自動對PET圖像進行衰減校正。圖像重建采用有序子集最大期望值迭代法。用PETDyhamicsystem軟件自動勾畫出60 min放射性活性——時間動態(tài)曲線圖，使用0～60 min腦曲線下面積[AUCbrain（0－60）min]表征總放射性強度。

1．6 數(shù)據(jù)處理

2 結(jié)果

2．111C-GF120918在小鼠體內(nèi)的組織分布

不同時間小鼠不同組織器官的11C-GF120918放射性強度見表1。由表1可知，小鼠注射11CGF120918后，小鼠大腦攝取11C-GF120918劑量最少；小鼠血液中11C-GF120918的水平下降很快，15 min時11C-GF120918水平與5 min時相比，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7．56，P＜0．05）；心臟和肌肉中的攝取劑量呈降低趨勢，30min時11C-GF120918水平與5 min時相比，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7．61和6．47，P＜0．05）；肝臟中11C-GF120918的攝取呈先升高后降低的趨勢；脾臟對11C-GF120918的攝取在注射15 min后才開始緩慢上升，最后維持在一個相對穩(wěn)定的水平，30 min時與5 min時的放射性強度比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7．79，P＜0．05）。

表1 不同時間時小鼠各組織器官的11C-GF120918放射性強度（±s）Table 1 The radioactivegy intensitu of11C-GF120918 in mouses at different time and different organs（±s）

表1 不同時間時小鼠各組織器官的11C-GF120918放射性強度（±s）Table 1 The radioactivegy intensitu of11C-GF120918 in mouses at different time and different organs（±s）

組織分布情況11C-GF120918放射性強度5 min 15 min 30 min 60 min大腦 0．06±0．01 0．05±0．01 0．05±0．00 0．04±0．00血液 0．28±0．03 0．17±0．01 0．15±0．02 0．12±0．01心臟 2．09±0．23 1．34±0．10 0．73±0．05 0．55±0．08肝臟 5．72±0．50 7．00±0．71 7．28±0．20 6．28±0．71脾臟 1．31±0．12 1．87±0．27 2．12±0．13 2．09±0．35腎臟 7．36±1．66 7．22±1．46 7．93±1．88 7．07±1．54肌肉 0．53±0．05 0．40±0．06 0．30±0．07 0．22±0．04

不同GF120918注射劑量下小鼠各組織器官的11C-GF120918放射性強度見表2。由表2可知，小鼠各組織器官對GF120918呈現(xiàn)不同的劑量依賴性，當注射劑量＞0．5 mg/kg，大腦對11C-GF120918的攝取顯著升高，相對于對照組差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8．56，P＜0．05）；血液中11CGF120918水平不受注射劑量的影響，維持穩(wěn)定；心臟和肌肉中11C-GF120918的攝取都明顯隨注射劑量的增加而升高；肝臟和腎臟隨注射劑量的增加而降低。

2．2 小鼠大腦和血液中11C-GF120918的代謝情況

野生型對照組小鼠體內(nèi)注射11C-GF120918后30 min，大腦和血液中分別有（95．4±1．7）%和（95．8± 1．9）%的11C-GF120918未被代謝，而對于 P-gp/ BCRP基因敲除組小鼠大腦和血液中則分別有（99．3±0．5）%和（83．2±3．5）%未被代謝。在血液中，野生型對照組未代謝的11C-GF120918量高于BCRP基因敲除組和P-gp基因敲除組。

表2 不同GF120918注射劑量小鼠各組織器官的11C-GF120918放射性強度（±s）Table 2 The radioactiveity intensity of11C-GF120918 in mouse′s different organs with different GF120918 injected doses（±s）

表2 不同GF120918注射劑量小鼠各組織器官的11C-GF120918放射性強度（±s）Table 2 The radioactiveity intensity of11C-GF120918 in mouse′s different organs with different GF120918 injected doses（±s）

組織分布情況11C-GF120918放射性強度GF120918注射劑量（mg/kg）0．1 0．5 1．0 3．0 5．0 10．0大腦 0．05±0．01 0．06±0．01 0．20±0．02 0．30±0．03 0．53±0．04 0．67±0．14 0．73±0．08血液 0．17±0．01 0．17±0．02 0．21±0．01 0．17±0．02 0．17±0．01 0．17±0．01 0．18±0．01心臟 0．94±0．10 0．94±0．15 0．95±0．02 1．15±0．19 1．03±0．05 1．17±0．13 1．09±0．07肝臟 7．00±0．71 7．14±0．28 5．81±0．10 5．39±0．39 4．97±0．26 5．24±1．09 5．44±0．55脾臟 1．87±0．27 2．32±0．30 2．03±0．07 2．38±0．44 2．49±0．17 3．64±1．21 3．81±0．43腎臟 7．22±1．46 7．38±1．55 6．73±0．21 5．72±1．01 4．45±0．21 3．84±0．31 3．62±0．35肌肉 0．40±0．06 0．35±0．03 0．39±0．06 0．44±0．07 0．45±0．02 0．49±0．06 0．45±0．05對照組

2．3 小鼠的11C-GF120918 PET顯像

小鼠注射11C-GF120918后行PET顯像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，野生型對照組（圖2中A）和BCRP基因敲除組（圖2中C）小鼠大腦部的放射性強度相對較低，而P-gp基因敲除組（圖2中B）與P-gp/BCRP基因敲除組（圖2中D）的小鼠放射性強度相對較高。

圖2 11C-GF120918在小鼠腦部的PET顯像 圖中，A：野生型對照組；B：P-gp基因敲除組；C：BCRP基因敲除組；D：P-gp/BCRP基因敲除組。Fig.2 The PET imaging of11C-GF120918 in mouse′s brain

同時，注射11C-GF120918后，P-gp/BCRP基因敲除組的攝取劑量先上升后平穩(wěn)，而P-gp基因敲除組、BCRP基因敲除組和野生型對照組對11CGF120918的攝取是注射后立即下降然后平穩(wěn)。對比平穩(wěn)時的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，P-gp/BCRP基因敲除組和P-gp基因敲除組的攝取分別是野生型對照組的9倍和3倍，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=7．69和8．24，P＜0．05）；BCRP基因敲除組與野生型對照組差異無統(tǒng)計學意義（圖3）。

圖3 不同時間小鼠大腦11C-GF120918放射性強度變化 圖中，P-gp：P-糖蛋白；BCRP：乳腺癌耐藥蛋白。Fig.3 The radioactivity intensity of11C-GF120918 in mouse′s brain at different time

對圖3曲線進行積分計算總放射性強度，其中P-gp/BCRP基因敲除組60 min內(nèi)[AUCbrain（0～60min）]總放射性強度為61．4±3．7、P-gp基因敲除組為16．8± 2．9、BCRP基因敲除組為5．9±0．5、野生型對照組為6．5±1．1。P-gp/BCRP基因敲除組與P-gp基因敲除組的總放射性強度分別為野生型對照組的9倍和3倍，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7．82和8．11，P＜0．05），BCRP基因敲除組和野生型對照組的總放射性強度無明顯差異。

3 討論

P-gp是ABC轉(zhuǎn)運蛋白超家族成員之一，2009年Aller等[6]就發(fā)表了有關(guān)P-gp晶體結(jié)構(gòu)的研究文章，目前臨床上對P-gp的檢測主要還是依賴病理組織在體外的定性、定量分析，無法在活體體內(nèi)檢測P-gp的表達與分布情況，這在一定程度上限制了腫瘤患者化療前后MDR的動態(tài)檢測。BCRP又稱半轉(zhuǎn)運蛋白，由一個C端的跨膜結(jié)構(gòu)域和一個N端的核苷酸結(jié)構(gòu)域組成。BCRP主要分布于腦、小腸和肝臟等正常組織和腫瘤細胞表面[7]，在腫瘤細胞中過表達，幫助腫瘤細胞外排藥物，是一種干細胞檢測標志物[8]。

本研究利用一種P-gp抑制劑11C-GF120918，研究P-gp和BCRP的藥物外排功能，通過正電子核素標記來放大信號，產(chǎn)生類似PET顯像探針的作用，并評價11C-GF120918探針在小鼠體內(nèi)的組織分布以及代謝情況，為未來腫瘤患者MDR的改善以及化療方法的優(yōu)化提供重要的臨床依據(jù)。

本研究在野生型小鼠體內(nèi)注射11C-GF120918，30 min時大腦的攝取最少，并且很快達到平穩(wěn)，11C-GF120918可以迅速從大腦中排出，這些結(jié)果表明該探針可被大腦的血腦屏障外排，且與11CLaniquidar注射后的情況一致。11C-Laniquidar是一種第三代MDR抑制劑，大腦攝取較低，所以在示蹤劑中可以當作一種底物而不是抑制劑[9]。因此，本研究認為，11C-GF120918也可以被當作底物，并且注射后30 min是PET顯像的合適時間。

當11C-GF120918注射劑量增加時，血液中的水平不會發(fā)生明顯變化，因為其他組織會攝取血液中11C-GF120918，并且也會被肝臟、腎臟代謝，使血液中11C-GF120918的水平相對穩(wěn)定，然而，這又同時導致大腦、心臟等組織中的11C-GF120918水平升高，即便存在血腦屏障的外排，但這種作用也是有限度的，另外，肝臟、腎臟可以代謝11CGF120918，所以注射劑量增加后，肝臟、腎臟中的11C-GF120918也不會明顯升高。當11C-GF120918注射劑量>0.5 mg/kg時，其在大腦中的攝取也隨之增加，并且P-gp/BCRP基因敲除組小鼠的總放射性強度是野生型對照組的9倍，這些結(jié)果表明11CGF120918在大腦中的滲透情況受P-gp和BCRP的調(diào)節(jié)，因此，體內(nèi)11C-GF120918的放射性強度可以作為評價P-gp和BCRP功能的指標，并且，當注射劑量>3.0 mg/kg時可以應(yīng)用于PET顯像。

雖然11C-GF120918與BCRP的功能有關(guān)，但野生型對照組與BCRP基因敲除組的小鼠大腦中放射性強度不隨時間改變，兩組的總放射性強度也幾乎是相同的。然而P-gp基因敲除組的總放射性強度是野生型對照組的3倍，卻是P-gp/BCRP基因敲除組的1/4。這些結(jié)果可以解釋為：因P-gp基因敲除組的BCRP mRNA水平是野生型對照組的3倍[10]，所以P-gp基因敲除組中BCRP會抑制11C-GF120918的滲透，因而P-gp基因敲除組的總放射性強度是P-gp/BCRP基因敲除組的1/4；P-gp和BCRP都是小鼠血腦屏障中重要的外流轉(zhuǎn)運蛋白，從而保護大腦，P-gp基因敲除的小鼠會上調(diào)BCRP的表達[11]；野生組與BCRP基因敲除組結(jié)果相似，或許可以表明在限制11C-GF120918滲透的過程中，P-gp比BCRP起了更重要的作用。近期文獻報道，在研究與P-gp和BCRP功能相關(guān)的大腦滲透探針時，P-gp/BCRP基因敲除組小鼠比P-gp或BCRP基因敲除組能更有效地放大與顯示PET顯像效果，從而應(yīng)用于臨床預警疾病[12]。

本研究中，野生型對照組中未代謝11CGF120918的量比P-gp/BCRP基因敲除組多12%，這表明11C-GF120918在肝腎中進行了新陳代謝并不是立即被P-gp或BCRP外排。也正是由于血腦屏障使得只有一小部分疏水的代謝物進入大腦，所以P-gp/BCRP基因敲除組的小鼠才會有一個相對較高的未代謝11C-GF120918量。

本研究創(chuàng)新之處在于使用PET顯像探針11CGF120918用于P-gp和BCRP與大腦滲透作用相關(guān)功能的研究，結(jié)果表明，該探針具有相對較高的生化穩(wěn)定性和放射性強度，可以較準確地反映P-gp和BCRP的水平和分布情況，并可用于PET體內(nèi)顯像評價P-gp功能，有助于指導腫瘤患者個體化用藥，在未來臨床研究和相關(guān)疾病的預防中有巨大潛力。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 何燕負責方法建立、論文撰寫及其后期審閱工作；蘇晉，鄭曉霞 溫莉，孫樹蘭負責現(xiàn)場實驗、數(shù)據(jù)分析等工作。

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Developing P-glycoprote ininhibitor markedby PET

HeYan,SuJin,ZhengXiaoxia,WenLi,SunShulan
Department of Radiology,Binzhou City Center Hospital of Shandong Province,Binzhou 251700,China

He Yan,Email:495796192@qq.com

Objective To explore a PET probe,11C-GF120918 in the assessing of the function and significance of P-glycoprotein（P-gp）and breast cancer resistance protein（BCRP）．MethodsThe mice were injected with chemically synthesized11C-GF120918．An automatic gamma counter was used to measure the11C-GF120918 radiation intensity of the various organs of the mice at different times and dosages．Simultaneously,HPLC was employed to detect the metabolism of11C-GF120918 in the brain and blood of the mice．The four mice groups,namely,P-gp knockdown mice,BCRP knockdown mice,P-gp/ BCRP knockdown mice,and wild mice,were manually injected with11C-GF120918．The radiation intensity of11C-GF120918 in the mice brain was detected by PET．ResultsAfter the11C-GF120918 injection,the tissues and organs of mice were more widely distributed compared with those of the wild mice（χ2=8．14,P＜0．05）．Thirty minutes after injection,the11C-GF120918 radiation intensity in the brain and blood were still（99．3±0．5）%and（83．2±3．5）%,respectively,with better biochemistry and radiation stability．In PET studies,AUCbrain[0～60min]in the P-gp knockout mice was nine times higher than that in the wild group（χ2=7．69, P＜0．05）．The AUCbrain[0－60min]of the BCPR knockout mice was three times higher than that in the wild group（χ2=8．24,P＜0．05）．The evident effect of11C-GF120918 was relatively stable．Conclusion11CGF120918 can be used as PET probes to evaluate the multi-drug resistance of P-gp and BCRP．

P-glycoprotein;Neoplasms;Positron-emission tomography;Breast cancer resistance protein

何燕，Email：495796192＠qq．com

10．3760/cma．j．issn．1673－4114．2016．01．001

2015-04-05）