125I-碘酞酸鹽臨床應(yīng)用進(jìn)展

鄧艷 張偉

646000瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科（鄧艷）；610072成都，四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，四川省人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（張偉）

125I-碘酞酸鹽臨床應(yīng)用進(jìn)展

鄧艷 張偉

646000瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科（鄧艷）；610072成都，四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，四川省人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（張偉）

125I-碘酞酸鹽在美國應(yīng)用至今已超過半個多世紀(jì)。其主要應(yīng)用于評價腎小球濾過率（GFR），特別是在肝腎移植患者中腎功能的評價上具有非常重要的作用，具有方法簡單、準(zhǔn)確的特點。目前國內(nèi)大多采用內(nèi)生肌酐清除率、99Tcm-DTPA腎動態(tài)顯像或者99Tcm-DTPA雙血漿法來測定GFR。但這些方法評估GFR的價值有限。筆者將系統(tǒng)闡述125I-碘酞酸鹽的原理、方法、臨床應(yīng)用、輻射安全等，以期為國內(nèi)臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

碘放射性同位素；腎小球濾過率；肝移植；腎移植；碘酞酸鹽

Fund programs:Luzhou Science and Technology Bureau Youth Fund(2014－S－45);Southwest Medical University Youth Fund(2014QN－019)

腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）是指在單位時間內(nèi)清除血漿中某一物質(zhì)的能力。GFR對于腎臟疾病的診斷、觀察療效、估計預(yù)后具有重要意義。在GFR的測定方法中，內(nèi)生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance rate,CCr）是目前臨床較常用的測定GFR的方法，但當(dāng)血肌酐（serum creatinine，SCr）增高時，部分肌酐從腎小管排泌，CCr往往會過高估計GFR的真實值，且尿液收集費時，難以精確化，只能粗略地代表GFR，供臨床參考。一直以來菊粉清除實驗被公認(rèn)為是測定腎臟GFR的金標(biāo)準(zhǔn)，此方法需要恒量灌注，膀胱導(dǎo)尿、重復(fù)收集尿液，其操作繁瑣，因此臨床上難以開展。放射性同位素標(biāo)記物作為濾過標(biāo)志物測定GFR與菊粉的清除結(jié)果很接近。國內(nèi)常用99Tcm-DTPA雙血漿法測定GFR，但99Tcm-DTPA血漿蛋白結(jié)合率較高，半衰期短，只有大約6 h；而要保證測量的準(zhǔn)確性，往往需要采集4～6 h，甚至在腎功能不全的時候，需要采集24 h的血液樣本[1]。125I-碘酞酸鹽在美國等西方國家開展已有相當(dāng)長的一段時間，其具有操作簡便、安全可靠的特點，是一種更為準(zhǔn)確測量肝腎移植患者腎臟GFR的方法。

1 125I-碘酞酸鹽清除原理

商品化的125I-碘酞酸鹽是一種無菌、無熱原水溶液。每毫升大約含有1 mg鈉碘酞酸鹽和0.9%的芐醇作為防腐劑，并用碳酸氫鈉和鹽酸進(jìn)行pH調(diào)節(jié)。125I-碘酞酸鹽的臨床藥理學(xué)特性使得其在人體腎臟的清除非常接近菊粉。該放射性藥物主要是通過腎小球濾過排出而不被腎小管分泌或再吸收，因此被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)廣泛用于GFR的測定。

2 125I-碘酞酸鹽測定方法

125I-碘酞酸鹽測定方法有持續(xù)靜脈滴注[2]、單次靜脈注射[3]以及皮下注射[4]等。其中以單次靜脈注射應(yīng)用最為普遍[5]。檢查前1 d或2 d患者需口服復(fù)方碘溶液，每天3次，以封閉甲狀腺。檢查前不必節(jié)食或限制水的攝入。患者檢查前8 h內(nèi)需要按10 ml/kg的量進(jìn)行水負(fù)荷。準(zhǔn)確測量本底放射性水平及注射藥物體積。單次靜脈內(nèi)注射藥物的劑量約為0.37～1.11 MBq[3]。將含有約925 kBq125I-碘酞酸鹽于靜脈推注，于5min、10min、15min、1h、2 h、2.5 h、3 h分別在對側(cè)手臂進(jìn)行抽血（如果患者肥胖或有糖尿病等，可延遲1 h抽血，如腎功能受損嚴(yán)重，需采集24 h）。將所有的血液樣本加入抗凝管中充分混勻、離心后得到1 ml的血漿，用γ井型測量儀準(zhǔn)確測量其放射性計數(shù)。帶入藥代動力學(xué)模型方程，得到藥物放射曲線，計算GFR：

I代表注入患者體內(nèi)總的125I-碘酞酸鹽放射性百分計數(shù)率（cpm），A代表y軸截距，t1/2a是延遲樣本半衰期，B是y軸截距，而t1/2b是早期樣本半衰期。前5～15 min的3個血液樣本歸為早期實相，后面3次血液樣本被歸為延遲實相。GFR結(jié)果需校正到標(biāo)準(zhǔn)體表面積（1.73 m2）。

3 125I-碘酞酸鹽臨床應(yīng)用

3.1 對腎功能損害的評價

GFR的估算對腎功能損害的診斷、分期、進(jìn)展及監(jiān)測具有非常重要的作用。特別是對慢性腎功能衰竭進(jìn)展患者來說，GFR的測量是非?？煽康腫6]。使用外源性示蹤劑，如菊粉或碘酞酸鹽測定GFR是最容易接受的方法。相對菊粉繁瑣和耗時的檢查方法，125I-碘酞酸鹽不需要連續(xù)的靜脈輸注，而腎臟以近乎處理菊粉的方式處理125I-碘酞酸鹽，通過測定其血漿濃度-時間放射曲線很容易得到其GFR，因此是一種比較簡單的測算方法[3]。大量研究表明，125I-碘酞酸鹽可精確測量腎功能不全患者的GFR。Perrone等[7]對4名腎功能正常和16例腎功能受損的受試者進(jìn)行了125I-碘酞酸鹽和菊粉的對比試驗研究，通過彈丸注射125I-碘酞酸鹽和連續(xù)輸注菊粉，該研究發(fā)現(xiàn)，在腎功能不全的患者中，125I-碘酞酸鹽的血漿清除率超過了菊粉的清除率，但只有幾個ml/（min·1.73m2）；而在所有的正常人中，125I-碘酞酸鹽的血漿清除率均超過菊粉清除率。Rahn等[8]同樣也發(fā)現(xiàn)，對于腎功能嚴(yán)重受損的患者，放射性檢測方法如125I-碘酞酸鹽會高估GRF。Adefuin等[9]研究卻發(fā)現(xiàn)125I-碘酞酸鹽的血漿清除率等同于菊粉清除率。樣本量的差別可能是造成結(jié)果有差異的主要原因。1995年，克利夫蘭診所的Hall等[10]進(jìn)行了一項大規(guī)模的臨床研究，該研究納入了多個臨床中心的3580例糖尿病或高血壓造成的腎臟疾病患者，采用125I-碘酞酸鹽監(jiān)測腎臟疾病的進(jìn)展，總體而言，125I-碘酞酸鹽測算GFR的方法具有良好的準(zhǔn)確度和精確度，是一種適合臨床的合理、方便、簡單、高效的分析方法。對兒童注射125I-碘酞酸鹽同樣是一種簡單而準(zhǔn)確的測量GFR方法。Bajaj等[11]對正常和腎臟疾病的兒童進(jìn)行125I-碘酞酸鹽GFR的測定發(fā)現(xiàn)，這些兒童的測試耐受性良好，僅2例兒童在檢查過程中發(fā)生輕度的頭痛。該研究表明，125I-碘酞酸鹽的清除實驗對健康兒童及輕度和晚期腎病患兒是可重復(fù)、簡單和適用的檢測方法。

3.2 肝功能受損對125I-碘酞酸鹽測定的影響

肝功能障礙往往造成腎功能損傷，特別是肝硬化后患者的GFR很難準(zhǔn)確地測定。因為此時SCr和CCr都不能準(zhǔn)確預(yù)測GFR。對于肝移植患者，同樣由于圍手術(shù)期免疫抑制劑的使用，會造成GFR下降30%～50%[12]。有文獻(xiàn)報道肝硬化后患者的SCr和CCr相對于菊粉的測定，靈敏度只有18.5%和74%。這種不精確的原因是肝硬化患者肌肉容積減少，肝臟減少了合成肌酐的前體肌酸[13]。而125I-碘酞酸鹽則顯示出測定GFR的優(yōu)越性。Hudson等[14]利用125I-碘酞酸鹽對8例Child-Pugh B級肝臟疾病患者進(jìn)行了GFR測定，并與基于肌酐測得的考克饒夫爾特（Coekeroft-Gault，C-G）方程和簡化腎臟病膳食改良研究（ModificationofDietinRenalDisease，MDRD）方程作比較，結(jié)果顯示，當(dāng)GFR低于60ml/（min·1.73m2）時，C-G方程和MDRD方程會高估實際GFR值。而基于血漿和尿液125I-碘酞酸鹽測得的GFR結(jié)果則保持了高度的一致性。Skluzacek等[15]也發(fā)現(xiàn)，無論是MDRD和CG方程都高估了Child-Pugh C級肝臟疾病患者真實的GFR值。Gonwa等[16]發(fā)現(xiàn)在肝功能不同的情況下，MDRD和CG方程所得結(jié)果相比于125I-碘酞酸鹽也各不相同。當(dāng)GFR＜40 ml/min時，MDRD和CG方程會高估患者真實GFR值，但當(dāng)GFR＞40 ml/min時則可能低估患者真實的GFR值。當(dāng)然，125I-碘酞酸鹽也可能高估GFR值，這種高估特別是在腹水、水腫、惡病質(zhì)的患者中更明顯。因為此時患者的體重?zé)o法準(zhǔn)確測量，并且由于腹水等肝臟疾病并發(fā)癥的發(fā)生，可能使125I-碘酞酸鹽存在腎外排泄的清除途徑[14]。

3.3125I-碘酞酸鹽在腎移植患者中的應(yīng)用

目前免疫抑制方案對提高腎移植物1年存活率超過90%。各種免疫方案之間對移植物存活的微小差異往往需要較大樣本及較長時間的觀察，以建立統(tǒng)計顯著性。但這些研究通常難以及時進(jìn)行，尤其在兒童身上。這就需要尋找更好的、足夠敏感的手段來檢測GFR在小樣本和更短時間周期內(nèi)的差異。雖然胱抑素C是所有血清學(xué)指標(biāo)中最可靠和最有前途的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，但仍然無法達(dá)到125I-碘酞酸鹽在腎移植患者臨床試驗中的敏感性及可靠性[17]。Seikaly等[18]對64例接受腎臟移植的患兒分別采用SCr和125I-碘酞酸鹽測算其GFR，該研究顯示，SCr測得GFR隨著腎功能水平的降低越來越被過度估計；當(dāng)腎功能正?；蜉p度降低[＞50 ml/（min·1.73 m2）]時，SCr與125I-碘酞酸鹽測得的GFR是相近的；當(dāng)腎功能中度或重度降低[＜50 ml/（min·1.73 m2）]時，SCr與125I-碘酞酸鹽相比，其所測得的GFR就被高估了。盡管125I-碘酞酸鹽檢測比較耗時，但因其具有可靠性、準(zhǔn)確性和可重復(fù)性的優(yōu)點，越來越多的被臨床試驗作為移植腎監(jiān)測的假設(shè)終點[19]。

3.4125I-碘酞酸鹽與其他方法的比較

GFR是不能直接在人體測量的，這就需要一種理想的過濾物通過腎臟過濾清除而測得。這種理想的過濾物相對分子質(zhì)量必須要低，不能結(jié)合到血漿蛋白上，能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定的血漿濃度，且不被腎臟重吸收、分泌或經(jīng)由腎臟代謝，還必須具有生理惰性，保證不會改變腎功能等[8]。很久以來，菊粉清除率被公認(rèn)為是測定腎臟GFR的金標(biāo)準(zhǔn)，但是此方法需要恒量灌注，膀胱導(dǎo)尿、重復(fù)收集尿液，檢查需花費大量時間，多數(shù)情況下僅用于其他檢查方法的標(biāo)準(zhǔn)對比而難以應(yīng)用于臨床。SCr和CCr多年來一直作為粗略評估GFR的指標(biāo)。但由于SCr受性別、年齡、肌肉容積等多種因素的影響，部分SCr水平正常的患者GFR已經(jīng)存在不同程度的下降，故只能粗略評估GFR。胱抑素C雖與性別、年齡、肌肉容積無關(guān)，且生成速度穩(wěn)定，能自由通過腎小球濾過膜，也不被腎小管分泌，但存在腎外排泄，也易受某些因素的影響而不能用于血液透析前后的療效觀察，亦不能反映出腎前性原因造成的GFR下降等。近年來很多學(xué)者致力于開發(fā)各種基于肌酐、胱抑素C的GFR評估方程：如C-G方程，MDRD方程等[20-21]。C-G方程是最為經(jīng)典的公式，此公式是從腎功能多數(shù)正常者中得出，故對老年人、兒童、過度肥胖者以及腎功能嚴(yán)重?fù)p害的患者不適用；MDRD方程是從多數(shù)腎病患者中得出，缺乏在腎功能正常者中應(yīng)用的依據(jù)；這兩個方程都是基于西方人群大樣本數(shù)據(jù)而得到的，并不適合我國人群[22]。且這些方法是如此不準(zhǔn)確，他們幾乎沒有提供任何真正有用的GFR安慰與警告建議[23]。放射性同位素清除率測定可以容易且準(zhǔn)確地在血漿和血清中進(jìn)行。當(dāng)靜脈內(nèi)推注放射性藥物后，這些化合物的血漿濃度-時間放射曲線可以容易地獲得，進(jìn)而通過藥物動力學(xué)模型來計算GFR[8]。

用99Tcm-DTPA血漿清除率測定GFR與用菊粉清除率測定GFR具有良好的相關(guān)性。其準(zhǔn)確的方法是多次取血法；較為簡便的方法有三時相取血法、雙時相取血法（雙血漿法）和單時相取血法（單血漿法），國內(nèi)幾乎全部采用的是雙血漿法（2 h和4 h采血）。其方法為一側(cè)彈丸注射放射性藥物99Tcm-DTPA，于注射后2、4h分別從對側(cè)肘靜脈取血5 ml，加入抗凝劑乙二胺四乙酸，離心后各取1 ml測其放射性計數(shù)，帶入公式求出99Tcm-DTPA的血漿清除率。所測數(shù)值均用體表面積標(biāo)準(zhǔn)化。但越來越多的研究結(jié)果表明,在不同程度腎功能受損的患者中，99Tcm-DTPA血漿清除率測定在評估患者實際GFR方面的準(zhǔn)確率是不同的。當(dāng)GFR＜30 ml/min時，其測定的GFR偏離程度達(dá)44%以上，達(dá)不到臨床決策的要求。Li等[24]認(rèn)為可能存在原因是當(dāng)患者GFR＜30 ml/min時，99Tcm-DTPA達(dá)到藥物平衡的時間延長而存在腎外清除，其很小的偏差就能到達(dá)很大的偏離程度。采用單次注射法時，由于前臂血流的變化會引起99Tcm-DTPA在動-靜脈內(nèi)的濃度不同，導(dǎo)致低估GFR。這時候需要延遲采血至24 h，以提高測定的準(zhǔn)確率。此外，增加采血樣本時間點也會減少實驗誤差。Silkalns等[25]也發(fā)現(xiàn)增加后期采樣時間可能會減少誤差，這可能是由于藥物在較短的時間內(nèi)未完全平衡所致，特別是腎功能嚴(yán)重受損的患者。而99Tcm-DTPA的物理半衰期只有6.02h，過長的時間點會導(dǎo)致放射性藥物的輻射自分解，繼而造成GFR結(jié)果的不精確。Klopper等[26]發(fā)現(xiàn)99Tcm-DTPA與125I-碘酞酸鹽相比，大概低估了約8%的GFR，其原因是99Tcm-DTPA具有相對較高的血漿蛋白結(jié)合率，不能完全從腎小球濾過；并且彈丸注射比連續(xù)靜脈推注的血漿蛋白結(jié)合率更低。而125I-碘酞酸鹽的血漿蛋白結(jié)合率則明顯更低，幾乎與菊粉相同[27－28]。

3.5125I-碘酞酸鹽與評估方程

125I-碘酞酸鹽是最常見的標(biāo)準(zhǔn)化測量GFR的放射性藥物，使得其能在多中心臨床試驗，如在飲食對照臨床試驗（MDRD）和非洲裔美國人腎臟疾病和高血壓研究小組中得到廣泛應(yīng)用[29]。125I-碘酞酸鹽清除實驗常常作為許多過濾物的參考標(biāo)準(zhǔn)，如冷碘酞酸鹽和Cys-C，其他評估方程得到的GFR也用125I-碘酞酸鹽清除實驗進(jìn)行驗證，如Hoek方程、Rule方程、MDRD方程等[30]。然而各個方程偏離實際GFR的方向和程度并不完全一致；源于不同參考標(biāo)準(zhǔn)的GFR評估方程受開發(fā)樣本大小、GFR平均值、疾病種類、種族等多種因素影響[29－31]。Levey等[29]基于125I-碘酞酸鹽為GFR金標(biāo)準(zhǔn)，報道了一個評估腎小球濾過功能的方程，即MDRD方程，該方程總結(jié)了1628例患者，以1070例患者建立MDRD方程，并用其余558例病例驗證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MDRD方程適用于篩選GFR＜60 ml/min以下的慢性腎臟病患者，故此方程在中重度腎衰竭患者中的應(yīng)用有較好的準(zhǔn)確性，但此方程缺乏在腎功能正常者中應(yīng)用的依據(jù)，不適用于評價腎功能在正常范圍內(nèi)的患者。值得注意的是，這些方程是經(jīng)驗方程，其中包含著一些經(jīng)驗參數(shù)，這些經(jīng)驗參數(shù)是通過對某一群體進(jìn)行統(tǒng)計得到的，不一定適合于所有個體，尤其對于特殊的人體，如過胖或過瘦者、兒童等，得到的結(jié)果可能會有較大的誤差。

4 125I-碘酞酸鹽輻射安全評估

兒童和生育年齡期婦女特別關(guān)注對放射性檢查的輻射暴露。商品化的125I-碘酞酸鹽放射性活度約為9.25～11.1 MBq/ml。125I主要通過電子捕獲方式發(fā)生衰變，其物理半衰期約為60.14 d。發(fā)射光子的平均能量為27.2～35.5千電子伏。125I鉛的前半值厚度（以Pb計）為0.017 mm，即利用0.017 mm的Pb將減少125I一半對外部輻射暴露。通常劑量125I-碘酞酸鹽所進(jìn)行的GFR測定實驗全身輻射量是低于一次X線胸透的[32]。

5 結(jié)論與展望

估計病情嚴(yán)重患者的GFR對臨床上治療措施的實施及預(yù)后判斷極其重要，但往往難以準(zhǔn)確測定。臨床醫(yī)師需要一種精確、容易執(zhí)行且患者依從性較高的方法來估計GFR。125I-碘酞酸鹽是一種可靠、準(zhǔn)確、可重復(fù)性強(qiáng)的測量GFR的方法，特別是對GFR有較高要求的肝臟移植、腎臟移植、腎功能損傷患者；缺點是125I-碘酞酸鹽需反復(fù)多次抽血，且檢查時間較長，對患者的配合度要求較高，受目前國內(nèi)醫(yī)療環(huán)境的影響，此方法臨床常規(guī)實施還需要多方的理解和配合。其他方法如99Tcm-DTPA雙血漿法測、肌酐、胱抑素C、C-G方程、MDRD方程等在測量GFR時有各自的優(yōu)點和影響因素。臨床上醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，充分考慮各種方法對患者診斷和治療的影響，合理選擇最適合患者的檢測方法。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 鄧艷負(fù)責(zé)文獻(xiàn)搜索和論文撰寫工作；張偉負(fù)責(zé)論文審閱。

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125I-iothalamate clinical applications

Deng Yan,Zhang Wei
Department of Emergency,Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou 646000,China（Deng Y）;Department of Nuclear Medicine,Sichuan Provincial Academy of Medical Science,Sichuan Province People′s Hospital,Chengdu 610072,China（Zhang W）

125I-iothalamate or Glofil-125 has been widely applicated in the US more than half a century.It mainly applies to the evaluation of glomerular filtration rate（GFR）,particularly a very important role in liver and kidney transplant patients on monitoring of renal function.This is a simple,accurate method.However,most of the current domestic use of endogenous creatinine clearance rate,99Tcm-DTPA renal dynamic imaging or99Tcm-DTPA double plasma method to determine the GFR.However,these methods had a limited value to assessment GFR.This article describes the system125I-iothalamate principles,methods,clinical applications,radiation safety,etc.,in order to lay the foundation for domestic clinical application.

Iodine radioisotopes;Glomerular filtration rate;Liver transplantation;Kidney transplantation;Iothalamate

張偉，Email：zhangwscd@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673－4114.2016.03.012

瀘州市科技局青年基金（2014-S-45）；西南醫(yī)科大學(xué)青年基金（2014QN-019）

2016-03-10）