D—最優(yōu)混料設(shè)計(jì)結(jié)合多種力學(xué)指標(biāo)優(yōu)化柴梔凝膠貼膏的基質(zhì)處方及其體外釋放透皮研究

章燁雯 于競新 王景雁 茹慶國 劉艷 王逸飛 林紅梅 吳清

[摘要]該研究旨在優(yōu)化柴梔凝膠貼膏的基質(zhì)配方以及評(píng)價(jià)其體外釋放與透皮行為。采用D最優(yōu)混料設(shè)計(jì)，通過探子初黏力試驗(yàn)，180度剝離強(qiáng)度試驗(yàn)和膠強(qiáng)度試驗(yàn)測定凝膠貼膏的黏性指標(biāo)，包括初黏力，黏接力和內(nèi)聚力，確定最優(yōu)基質(zhì)處方。采用改良 Franz 擴(kuò)散池法，以有效成分梔子苷為指標(biāo)，研究凝膠貼膏的體外釋放和經(jīng)皮滲透性能。柴梔凝膠貼膏的基質(zhì)配方為NP700，甘羥鋁，酒石酸，甘油，PVP K90，蒸餾水（9∶07∶08∶30∶5∶305）。凝膠貼膏中梔子苷24 h體外釋放（7702±373）%，經(jīng)皮滲透速率為725 μg·cm-2·h-1，24 h 累積滲透量為（15622±490） μg·cm-2。最優(yōu)基質(zhì)處方下制備的柴梔凝膠貼膏具有良好的黏性，梔子苷體外釋放符合一級(jí)方程，體外透皮接近零級(jí)方程。

[關(guān)鍵詞]D最優(yōu)混料設(shè)計(jì)；黏性指標(biāo)；凝膠貼膏；體外釋放；透皮評(píng)價(jià)

凝膠貼膏[1]作為一種新型的經(jīng)皮給藥劑型，因載藥量大，含水量高，刺激性、過敏性小，使用方便等優(yōu)勢[23]，近年來成為外用制劑研發(fā)的熱點(diǎn)。一般來說，其基質(zhì)配方中通常包含6～10種輔料，包括骨架材料、交聯(lián)劑、交流調(diào)節(jié)劑、保濕劑、增黏劑、填充劑等[4]，因此優(yōu)選出合理的基質(zhì)配比是制備優(yōu)良凝膠貼膏的關(guān)鍵。

目前，大多數(shù)研究采用正交設(shè)計(jì)[56]或均勻設(shè)計(jì)[78]進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，尋找最佳基質(zhì)配比。這些優(yōu)化方法只是對(duì)一個(gè)個(gè)孤立的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)進(jìn)行分析，存在精密度不夠，預(yù)測性差等缺點(diǎn)[9]。D最優(yōu)混料設(shè)計(jì)[1012]是一種將D最優(yōu)設(shè)計(jì)應(yīng)用于混料實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法，近年來在藥劑輔料配比中也有所應(yīng)用[1315]。它是解決指標(biāo)與成分比例之間關(guān)系的一種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，要求各組分之和為一個(gè)固定值，具有試驗(yàn)次數(shù)少、信息量充分、預(yù)測參數(shù)精密度高、多目標(biāo)同步優(yōu)化的特點(diǎn)。

黏性是凝膠貼膏的基本屬性之一，更是保證制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。依照目前國內(nèi)比較普遍的認(rèn)識(shí)[1618]，其可由4個(gè)方面的力概括，即初黏力、黏接力、內(nèi)聚力和黏基力，當(dāng)未發(fā)生基質(zhì)與布基的脫離時(shí)，黏基力就無需測定。因此，本實(shí)驗(yàn)通過探子初黏力試驗(yàn)、180度剝離強(qiáng)度試驗(yàn)和膠強(qiáng)度試驗(yàn)測定凝膠貼膏的各黏性指標(biāo)，采用D最優(yōu)混料設(shè)計(jì)優(yōu)化柴梔凝膠貼膏的基質(zhì)配比，并評(píng)價(jià)其體外釋放與透皮行為。

1材料

JY1002電子天平（上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司），BSA 224S電子天平（賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司），5DM03R萬能混合攪拌機(jī)（株式會(huì)社三英制作所），涂布機(jī)（自制），LHS150HCⅡ恒溫恒濕箱（上海一恒科技儀器有限公司），F(xiàn)GP05推拉力計(jì)、FGS50VBH（日本Shimpo公司），TK20B型藥物透皮擴(kuò)散試驗(yàn)儀（上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司），電熱恒溫水浴鍋HW SY11KD20（北京市長風(fēng)儀器儀表公司），CP7800型科德士寵物用電推剪 （深圳科德士電器有限公司），LC10AD型高效液相色譜儀、SPD1020A檢測器（日本島津國際貿(mào)易有限公司）。

NP700[亞什蘭（中國）投資有限公司]，甘羥鋁（北京鳳禮精求商貿(mào)有限公司），L（+）酒石酸（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），1，2丙二醇、甘油（北京化工廠），聚乙烯吡咯烷酮K90（PVP K90，天津市福晨化學(xué)試劑廠），氮酮（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），甲醇（北京化工廠，分析純），梔子苷（上海源葉生物科技有限公司，批號(hào)J01J2T1），001 mol·L-1磷酸鹽緩沖液（北京中枋金橋生物科技有限公司），乙腈[賽默飛世爾科技（中國）有限公司，色譜純]，截留相對(duì)分子質(zhì)量35 kD圓形透析膜片（生工生物工程上海股份有限公司）。

ICR小鼠，雄性，（20±2） g，由斯貝福（北京）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科技有限公司提供，動(dòng)物許可證號(hào)SCXK（京） 20110004。

2方法與結(jié)果

21凝膠貼膏的制備

通過前期試驗(yàn)，確定凝膠貼膏的制備工藝。取一定量的 NP700、甘羥鋁均勻分散于適量的甘油中，作為A相；將一定量的酒石酸溶解于蒸餾水中，再加入PVP K90，放置過夜，使PVP K90充分溶脹，作為B相；將B相和一定量的柴梔浸膏加入A相中充分?jǐn)嚢?，涂布后裝入鋁箔袋中，放置成型，即得。

22凝膠貼膏的評(píng)價(jià)指標(biāo)

221初黏力初黏力指膏面與被黏物以微小壓力發(fā)生短暫接觸時(shí)，膏體對(duì)被黏物的黏附作用[16]。根據(jù)探子初黏力實(shí)驗(yàn)[19]，本研究將凝膠貼膏背襯層固定于潔凈的酚醛樹脂板上，測力儀探針以300 mm·min-1的速度下降，與凝膠貼膏表面接觸3 s后離開，記錄探針離開凝膠貼膏表面時(shí)的最大力，連續(xù)測定3次，取平均值，結(jié)果見圖1。

222黏接力黏接力是指用適當(dāng)?shù)膲毫蜁r(shí)間進(jìn)行黏貼后，膏面和被黏表面之間所表現(xiàn)出來的抵抗界面分離的能力[16]。本研究通過180度剝離強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)量化凝膠貼膏的黏接力[16]。根據(jù)醫(yī)用膠帶剝離強(qiáng)度YY/T01482006的測定標(biāo)準(zhǔn)[20]，將凝膠貼膏貼于潔凈的酚醛樹脂板上，用2 kg的壓輥以600 mm·min-1的速度滾壓4個(gè)往返，放置10 min后，測力儀拉鉤以300 mm·min-1的速度將其從酚醛樹脂板上拉離并做180°的折返，記錄測力儀顯示的讀數(shù)，選取標(biāo)準(zhǔn)偏差在5%以內(nèi)的一段數(shù)據(jù)的平均值作為黏接力的值，連續(xù)測定3次，取平均值，結(jié)果見圖2。

223內(nèi)聚力內(nèi)聚力是指基質(zhì)本身的強(qiáng)度[16]。本試驗(yàn)通過膠強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)量化凝膠貼膏的內(nèi)聚力[16]。參考文獻(xiàn)[21]測試方法：將制備好的凝膠貼膏基質(zhì)裝于具蓋塑料盒中，測力儀探頭移動(dòng)的距離（30+15） mm（15 mm為測力儀探頭深入膏體的距離），測力計(jì)探頭升降速度300 mm·min-1，極點(diǎn)1停止時(shí)間3 s，極點(diǎn)2停止時(shí)間3 s。記錄測力儀探頭到達(dá)膏體內(nèi)部15 mm時(shí)的讀數(shù)，連續(xù)測定3次，取平均值，結(jié)果見圖3。

224綜合感官評(píng)分[2224]①涂展性：拋錨性好，易于涂布，涂布時(shí)膏體不斷條，滿分10分。②外觀性狀：膏體顏色均勻，柔軟適中，無顆粒，氣泡少，滿分10分。③滲布程度：凝膠貼膏涂布一定時(shí)間后，肉眼觀察不滲布，滿分10分。④膜殘留：揭開壓花膜，無膏體殘留，滿分10分。⑤皮膚追隨性：將膏體貼于手腕上，用力甩3下不脫落，滿分10分。

23單因素試驗(yàn)

按21項(xiàng)下方法制備凝膠貼膏，以綜合感官評(píng)分為指標(biāo)，優(yōu)選每種輔料的最佳用量范圍。單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表1。綜合感官評(píng)分越高，表明凝膠貼膏的性能越好。最終確定各輔料的用量范圍分別是NP700 90～100 g，甘羥鋁 06～08 g，酒石酸 08～10 g，PVP K90 30～50 g，甘油250～300 g。另外，當(dāng)中藥浸膏用量超過8 g時(shí)，膏體出現(xiàn)嚴(yán)重滲布現(xiàn)象，故確定浸膏用量為8 g，對(duì)應(yīng)的柴胡芳香水為16 g。

24凝膠貼膏的處方優(yōu)化

241D最優(yōu)混料設(shè)計(jì)在單因素試驗(yàn)中，確定了中藥浸膏用量8 g，對(duì)應(yīng)的柴胡芳香水為16 g，同時(shí)優(yōu)選出了每種輔料的最佳用量范圍，輔料總量固定為76 g，結(jié)果見表2。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用軟件Designexpert 806進(jìn)行D最優(yōu)混料設(shè)計(jì)，以凝膠貼膏的初黏力、黏接力及內(nèi)聚力為指標(biāo)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見表3。

242模型擬合分別以凝膠貼膏的初黏力、黏接力和內(nèi)聚力為因變量，以物料A，B，C，D，E，F(xiàn)為自變量，應(yīng)用軟件Designexpert 806進(jìn)行模型擬合，結(jié)果見表4。3個(gè)因變量各自擬合的模型P<0000 1，均具有極顯著性。調(diào)整R2分別為0998 1，0998 4，0996 0，表明方程擬合度高。失擬相P均大于01，表明模型的預(yù)測值與實(shí)際值間不擬合的概率低。變異系數(shù)均小于5%，表明試驗(yàn)結(jié)果誤差小。

初黏力=-0014 3A-0044 8B-0039 7C+0031 4D+0005 4E +0001 4F；黏接力=1304 7A+41587 3B-2984 1C+0349 1D-0095 5E-0006 5F-0696 8AB-0114 2AC-0032 9AD-0013 7AE-0020 6AF-0382 9BC-0572 7BD-0536BE-0534 1BF+0016CD+0067 9CE+0060 7CF +0002 1DE-0004 5DF+0001 5EF；內(nèi)聚力=-42228 1A+2 743004B-4 293509 5C+1019 74D-2432 5E-1613 9F-35899 1AB +58812 5AC +0516 1AD+0754 8AE+0729 1AF+18056 5BC-36770BD-36696 9BE-36734 6BF+57801 2CD+57936 1CE+57796 5CF-0141 4DE-0172 4DF+0036 51EF。

243最優(yōu)處方及驗(yàn)證試驗(yàn)以最大初黏力、黏接力及最小內(nèi)聚力為目標(biāo)[24]，應(yīng)用軟件Designexpert 806優(yōu)選處方，進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果見表5。柴梔凝膠貼膏的最優(yōu)基質(zhì)處方為NP700，甘羥鋁，酒石酸，甘油，PVP K90，蒸餾水（9∶07∶08∶30∶5∶305）。

25梔子苷HPLC含量測定建立

251色譜條件色譜柱Inertsil ODS3 C18（46

mm×250 mm，5 μm），流動(dòng)相乙腈水（9∶91），流速10 mL · min-1，檢測波長238 nm，柱溫30 ℃，進(jìn)樣量20 μL，理論板數(shù)按梔子苷峰計(jì)算應(yīng)不低于9 000。

252對(duì)照品溶液的制備取梔子苷對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1 mL含梔子苷50 μg的溶液，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

253供試品溶液的制備取05 g凝膠貼膏，精密稱定，精密加入甲醇30 mL，稱重，回流提取45 min，冷卻到室溫，再稱重，甲醇補(bǔ)足失重，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

254空白樣品溶液的制備按253項(xiàng)下制備梔子陰性凝膠貼膏溶液，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

255專屬性考察按251項(xiàng)下色譜條件，梔子苷與其他組分色譜峰均達(dá)到基線分離，空白樣品溶液無干擾，結(jié)果見圖4。

256線性關(guān)系考察取梔子苷對(duì)照品10 mg，精密稱定，置于50 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，得對(duì)照品貯備液。分別精密量取一定量貯備液，用甲醇稀釋成一系列質(zhì)量濃度的溶液，按251項(xiàng)下色譜條件測定。

以梔子苷質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，得回歸方程y=29 99064x-15 48481（R2=1000 0），表明梔子苷在021～20880 mg·L-1與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

257精密度考察取質(zhì)量濃度為5220 mg·L-1的梔子苷對(duì)照品溶液，按251項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次，測定峰面積，計(jì)算RSD。梔子苷的平均峰面積RSD 074%，表明儀器精密度良好。

258穩(wěn)定性考察取供試品溶液，按251項(xiàng)下色譜條件分別在 0，2，4，6，8，10，12，24 h進(jìn)樣，測定峰面積，計(jì)算RSD。梔子苷的平均峰面積RSD 11%，表明樣品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

259重復(fù)性考察按253項(xiàng)制備供試品溶液，按251項(xiàng)下色譜條件測定峰面積，計(jì)算RSD。梔子苷平均峰面積RSD 17%，表明方法重復(fù)性良好。

2510加樣回收率試驗(yàn)取025 g凝膠貼膏，精密稱定，平行稱取6份，精密加入一定量梔子苷對(duì)照品溶液，按253項(xiàng)下方法制備，測定質(zhì)量濃度，計(jì)算回收率。梔子苷平均加樣回收率為1032%，RSD 13%，表明方法加樣回收率合格。

2511樣品測定結(jié)果取05 g凝膠貼膏，精密稱定，平行稱取3份，按254項(xiàng)下方法制備，按251項(xiàng)下色譜條件測定峰面積，計(jì)算RSD。凝膠貼膏中梔子苷平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為393 mg·g-1，RSD 21%。

26體外釋放試驗(yàn)

采用Franz擴(kuò)散池法，上室為擴(kuò)散室，下室為接受室，有效擴(kuò)散面積177 cm2。將凝膠膏貼于35 KD圓形透析膜片上，再將透析膜片固定在兩室之間。接收室注滿磷酸鹽緩沖液，排出氣泡，使液面完全與透析膜片接觸。磁攪拌轉(zhuǎn)速設(shè)定為300 r·min-1，控制溫度（32±01）℃，計(jì)時(shí)。于設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)2，4，6，8，10，12，24 h移取接收液1 mL，同時(shí)補(bǔ)加同樣體積的新鮮接收液，過濾，測定梔子苷的含量，計(jì)算累積釋放率Q%[25]。

Q=VCn+∑n-1i=1Ci×1/W×100%

式中Q為第n個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累積釋放率（%），V為接收室中接收液的體積（mL），Cn為第n個(gè)取樣點(diǎn)測得的藥物質(zhì)量濃度（mg·L-1），1代表取樣體積1 mL，W為凝膠膏中所含藥物質(zhì)量（mg）。

以Q對(duì)釋放時(shí)間t作圖，繪制累積釋放曲線，見圖5。凝膠貼膏中梔子苷24 平均累積釋放率為（7702±373）%。對(duì)上述釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行模型擬合[26]，結(jié)果見表6。

模型擬合方程R2

零級(jí)Q=0026 2t+0191 20935 6

一級(jí)ln（1-Q）=-0058 1t-0096 50997 6

HiguchiQ=0174 6t1 /2-0065 60994 0

RitgerPeppaslnQ=0627 7lnt-2179 20986 4

柴梔凝膠貼膏中梔子苷體外釋放符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，說明藥物的釋放過程與其濃度有關(guān)。由RitgerPeppas方程可知，擬合系數(shù)n為0627 7，說明凝膠貼膏中梔子苷的釋放機(jī)制為藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕雙重機(jī)制的共同作用。

27體外透皮試驗(yàn)

271離體皮膚的制備將ICR小鼠以脫頸椎的方式處死，剝離其腹部皮膚，用沾有磷酸鹽緩沖液的脫脂棉球，擦去小鼠皮下的脂肪組織和結(jié)締組織，再用磷酸鹽緩沖液沖洗干凈。

272體外透皮試驗(yàn)采用Franz擴(kuò)散池法，上室為擴(kuò)散室，下室為接受室，有效擴(kuò)散面積177 cm2。將凝膠膏貼于鼠皮上，再將鼠皮固定在兩室之間。接收室注滿磷酸鹽緩沖液，排出氣泡，使液面完全與皮膚內(nèi)層接觸。磁攪拌轉(zhuǎn)速設(shè)定300 r·min-1，控制溫度（32±01）℃，計(jì)時(shí)。于設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)2，4，6，8，10，12，24 h移取接收液1 mL，同時(shí)補(bǔ)加同體積的新鮮接收液，過濾，測定梔子苷的含量，計(jì)算單位面積累積透過量Qn[27]。

Qn=（VCn+∑n-1i=1Ci×1）/S

式中Qn為第n個(gè)時(shí)間點(diǎn)的單位面積累積透過量（μg·cm-2），V為接收室中接收液的體積（mL），Cn為第n個(gè)取樣點(diǎn)測得的藥物質(zhì)量濃度（mg·L-1），1代表取樣體積1 mL，S為擴(kuò)散面積（177 cm2）。

以Qn對(duì)t作圖，繪制累積滲透量曲線，結(jié)果見圖6。以Qn對(duì)t作線性回歸，即滲透動(dòng)力學(xué)方程，結(jié)果Qn=7249t-18873（R2=0993 5）。由方程可知，柴梔凝膠貼膏中梔子苷穩(wěn)態(tài)透皮速率Jss為725 μg·cm-2·h-1，24 h單位面積累積透過量Q24為（15622±490） μg·cm-2。根據(jù)251項(xiàng)下所得膏中梔子苷的含量，計(jì)算24 h梔子苷的累積透過率為1553%。對(duì)上述透皮數(shù)據(jù)進(jìn)行模型擬合[26]，結(jié)果見表7。

模型擬合方程R2

零級(jí)Q=0007 2t-0018 80993 5

一級(jí)ln（1-Q）=-0007 8t+0022 10992 0

HiguchiQ=0045 3t1 /2-0081 60941 3

RitgerPeppaslnQ=1712 6lnt-7061 80977 0

柴梔凝膠貼膏中梔子苷體外透皮符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，說明藥物的經(jīng)皮滲透與其濃度無關(guān)。由RitgerPeppas方程可知，擬合系數(shù)n為1712 6，大于089，說明凝膠貼膏中梔子苷的滲透機(jī)制為骨架溶蝕作用。

3討論

31優(yōu)化方法的選擇

D最優(yōu)混料設(shè)計(jì)法通過合理地選擇少量的試驗(yàn)點(diǎn)，來獲得盡可能全面的處方配比，從而了解特征指標(biāo)與處方配比之間內(nèi)在的因果規(guī)律，適用于多因素多水平試驗(yàn)（尤其當(dāng)因素?cái)?shù)大于5），較正交試驗(yàn)法更簡化，比均勻設(shè)計(jì)法更全面。同時(shí)，當(dāng)設(shè)計(jì)區(qū)域受到限制，其他的一些實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（如BoxBehnken設(shè)計(jì)）無法應(yīng)用，而該設(shè)計(jì)能達(dá)到一定實(shí)驗(yàn)數(shù)目并能應(yīng)用于較廣的實(shí)驗(yàn)范圍[28]。另外，從混料設(shè)計(jì)的原理來看，其基本要求各組分之和為一固定值，而凝膠貼膏基質(zhì)配方中各輔料用量的總和正好為一固定值。因此，本研究將D最優(yōu)混料設(shè)計(jì)法應(yīng)用到凝膠貼膏基質(zhì)配比研究中，使得試驗(yàn)次數(shù)少、預(yù)測參數(shù)精密度高、多力學(xué)指標(biāo)同步優(yōu)化。

32黏性評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇

《中國藥典》2015年版 [29]收載了貼膏劑黏附力測定法，包括初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度。其中凝膠貼膏照《通則0952》第一法初黏力測定法進(jìn)行黏性評(píng)價(jià)，即將一不銹鋼球從置于傾斜板上的供試品黏性面滾過，記錄供試品黏性面能夠黏住的最大球號(hào)鋼球。由于初黏力僅反映膏面與被黏物短暫接觸時(shí)的黏附情況，與實(shí)際應(yīng)用的情況相差甚遠(yuǎn)，特別是不能判斷凝膠貼膏脫膏、跑膏現(xiàn)象的發(fā)生。因此，本研究采用探子初黏力試驗(yàn)[19]、180度剝離強(qiáng)度試驗(yàn)[16]和膠強(qiáng)度試驗(yàn)[21]評(píng)價(jià)凝膠貼膏的初黏力、黏接力和內(nèi)聚力，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)其黏接性能的綜合評(píng)價(jià)，有望為凝膠貼膏的黏性評(píng)價(jià)提供研究思路與方法。

33體外釋放與透皮研究

藥物從親水性凝膠基質(zhì)中的釋放受多種因素的影響[30]，如藥物的溶解度、相對(duì)分子質(zhì)量及粒徑等。藥物的溶解度越大，相對(duì)分子質(zhì)量越小，粒徑越大，從基質(zhì)中釋放的速度越快。梔子苷的油水分配系數(shù)為-208，在水中溶解度大，相對(duì)分子質(zhì)量為38837，屬于小分子物質(zhì)，因此24 h累積釋放率達(dá)到7702%。釋放模型擬合結(jié)果表明，梔子苷從凝膠膏中的釋放為擴(kuò)散和基質(zhì)溶蝕的雙重機(jī)制，但擴(kuò)散起主要作用。

凝膠貼膏中梔子苷的經(jīng)皮滲透機(jī)制為骨架的溶蝕作用。24 h梔子苷的累積透過率為1553%，比較梔子苷的體外釋放與經(jīng)皮滲透行為可知，凝膠貼膏中梔子苷的體外釋放速率大于其體外透皮速率，由此判斷該制劑屬于皮膚控釋型。

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