MA/Cr、β2- MG、Hcy、Cys- C檢測(cè)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤腎功能損傷診斷價(jià)值的探討

鐘宏文，歐陽(yáng)能英，謝麗慧，楊壽林，吳路發(fā)

(贛縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西贛縣341100)

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MA/Cr、β2- MG、Hcy、Cys- C檢測(cè)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤腎功能損傷診斷價(jià)值的探討

鐘宏文，歐陽(yáng)能英，謝麗慧，楊壽林，吳路發(fā)

(贛縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西贛縣341100)

摘要:目的探討尿微量白蛋白/肌酐（MA/Cr）、血清β2微球蛋白（β2－MG)、同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C（Cys－C）檢測(cè)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤（MM）腎功能損傷的臨床診斷價(jià)值。方法分別檢測(cè)36例多發(fā)性骨髓瘤腎功能損傷患者和40例健康體檢者，分別測(cè)定二組尿MA/Cr、血β2－MG、Hcy、Cys－C的水平，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者組尿MA/Cr、血β2－MG、Hcy、Cys－C水平明顯高于健康體檢組（P<0.05)。結(jié)論尿MA/Cr、血β2－MG、Hcy、Cys－C的水平與多發(fā)性骨髓瘤（MM）腎功能損傷患者的早期腎功能損傷程度密切相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)尿MA/Cr、血β2－MG、Hcy、Cys－C的水平對(duì)多發(fā)性骨髓瘤（MM）早期腎功能損傷的診斷、治療及監(jiān)測(cè)有重要意義。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤（MM）腎功能損傷；尿微量白蛋白/肌酐（MA/Cr）；β2微球蛋白（β2－MG)；同型半胱氨酸(Hcy)；胱抑素C（Cys－C）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓內(nèi)單一漿細(xì)胞株異常增生的一種惡性腫瘤，約占惡性腫瘤的1%，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。我國(guó)的年發(fā)病率約為1/10萬(wàn)人口，發(fā)病年齡范圍50～60歲，本病的發(fā)病率還在不斷上升。MM的病因、發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚[1]。腎功能損傷是MM最常見(jiàn)的的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，10%～40%MM確診時(shí)已出現(xiàn)腎功能損傷，25%～50%的MM患者會(huì)在病程中出現(xiàn)程度不同的腎功能異常。大約80%患者尿本－周蛋白（Bence－Jones protein，BJP即lc）陽(yáng)性，嚴(yán)重影響MM患者的預(yù)后[2]。有研究表明伴腎功能損傷的MM患者第一年內(nèi)死亡率明顯高無(wú)腎損傷的多發(fā)性骨髓瘤患者。許多MM所導(dǎo)致的腎功能損傷早期比較隱匿，又無(wú)明顯特征，容易漏診、誤診[3]。傳統(tǒng)的臨床評(píng)估指標(biāo)尿素氮、肌酐和肌酐清除率等也都僅限于對(duì)腎小球損傷的評(píng)估，而對(duì)腎小管損傷缺乏敏感性和特異性，而造成明顯滯后，因此迫切需要一些更敏感的指標(biāo)對(duì)MM腎損害進(jìn)行早期評(píng)估。本研究通過(guò)對(duì)36例多發(fā)性骨髓瘤腎功能損傷患者和40例健康體檢者尿MA/ Cr、血β2－MG、Hcy、Cys－C檢測(cè)，以探討它們?cè)诙喟l(fā)性骨髓瘤腎功能損傷早期診斷中臨床價(jià)值。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇本院2013年1月至2015年

10月腎、血液內(nèi)科初診的多發(fā)性骨髓瘤患者住院病人，共36例，其中男22例，女14例，年齡35～78歲，平均55.5歲。所有患者行骨髓穿刺，均符合張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]，均無(wú)心腦血管疾患、無(wú)肝腎及感染性疾患，無(wú)非多發(fā)性骨髓瘤引起的腎臟疾患。選擇同時(shí)期年齡、性別相匹配的本院健康體檢者40例為對(duì)照組。

1.2方法所有研究對(duì)象在入院空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取靜脈血5ml注入真空干燥管，在離心機(jī)中經(jīng)離心處理之后待用，血清無(wú)脂血、溶血和黃疸現(xiàn)象。尿液收集：留取中段晨尿8～10ml。用美國(guó)產(chǎn)奧林巴斯AU680全自動(dòng)生化分析儀，采用北京中生公司生產(chǎn)的β2微球蛋白（膠乳免疫比濁法），同型半胱氨酸（免疫比濁法），胱抑素C（循環(huán)酶法）測(cè)定試劑，進(jìn)行β2微球蛋白（β2－MG)、同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C（Cys－C）水平測(cè)定，質(zhì)控品為英國(guó)Randox(朗道)公司的生產(chǎn)質(zhì)控血清。用高值、低值質(zhì)控品進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控，結(jié)果均在控。尿微量白蛋白/肌酐（MA/ Cr）用國(guó)產(chǎn)優(yōu)利特URIT－1200、URIT－1500尿沉渣分析儀測(cè)定。并采用優(yōu)利特公司配套試劑和質(zhì)控品，在確認(rèn)質(zhì)控結(jié)果后對(duì)尿液標(biāo)本進(jìn)行測(cè)定。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析，測(cè)定數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

兩組尿微量白蛋白/肌酐（MA/Cr）、血清β2微球蛋白（β2－MG)、同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C （Cys－C）檢測(cè)水平比較多發(fā)性骨髓瘤腎功能損傷患者的各項(xiàng)指標(biāo)變化與健康體檢組相比差異顯著均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1　兩組研究對(duì)尿MA/Cr、血清β2- MG、Hcy、Cys- C水平檢測(cè)結(jié)果比較

3　討論

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。MM腎損害由多因素所致：感染、脫水、高鈣血癥、高尿酸血癥、骨髓瘤腎病、輕鏈腎病、增生性腎炎、腎淀粉樣變及瘤細(xì)胞直接侵犯腎臟實(shí)質(zhì)等。關(guān)于MM腎損傷的確切機(jī)制尚不十分清楚，目前認(rèn)為是由于輕鏈蛋白，尿中出現(xiàn)Bence－Jone蛋白(輕鏈蛋白)，在腎小管內(nèi)凝聚，可堵塞腎小管。另外，輕鏈蛋白被近曲小管重吸收后，在溶酶體內(nèi)降解產(chǎn)生毒性，引起腎小管損害。腎功能損傷為MM的重要的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是其重要的預(yù)后因素。臨床表現(xiàn)有蛋白尿、管型尿、甚至急性腎功能衰竭，常在起病時(shí)即發(fā)生甚至成為唯一的首發(fā)表現(xiàn)，為僅次于感染的致死原因[5]。多發(fā)性骨髓瘤所致的腎損傷在疾病的早期無(wú)明顯特征，易漏診。常規(guī)腎功能評(píng)估包括血肌酐和尿素氮在體內(nèi)受多種因素影響，早期腎損傷較輕，腎臟可以補(bǔ)償此輕微功能損傷，此時(shí)體內(nèi)仍可保持血肌酐和尿素氮的正常水平，因此這兩項(xiàng)指標(biāo)不能單獨(dú)作為早期診斷腎功能損傷的有效指標(biāo)[6]。故如能找到一較血肌酐和尿素氮更能反映早期腎損傷指標(biāo)應(yīng)用于臨床，對(duì)提高多發(fā)性骨髓瘤所致早期腎損傷的診斷治療是臨床工作中難點(diǎn)和當(dāng)務(wù)之急。

尿微量白蛋白（MA）屬中等分子蛋白，正常情況下不能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，腎小球受損通透性增加，導(dǎo)致中等分子量的尿MA濾出。同時(shí)腎小球基底膜富含負(fù)電荷的硫酸肝素減少，也使白蛋白通透性增加，白蛋白漏出。此外，尿MA是診斷慢性腎臟病的重要指標(biāo)，而且是心血管疾病發(fā)生、腎臟病預(yù)后及死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但單純檢測(cè)尿MA等單項(xiàng)指標(biāo)反映患者腎臟功能有一定局限性，且受影響因素較多，容易出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性。由于肌酐經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后不被腎小管重吸收，在正常情況下或腎臟疾病初期是肌酐的排出量基本保持恒定，同時(shí)尿微量蛋白與尿肌酐的排出量的影響因素相同[7]，尤其是在個(gè)體中首次晨尿MA/Cr有著很好的穩(wěn)定性及與段尿白蛋白排泄率(UAE)的一致性，而且留取方便，可代替24h或者過(guò)夜段尿白蛋白排泄率。因此，檢測(cè)尿MA/Cr和比值更能準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)早期腎功能損傷。

β2微球蛋白（β2－MG）是細(xì)胞膜上完整組織相容性抗原(HLA)的一個(gè)亞基，分子量為11800，屬于低分子量蛋白，因電泳時(shí)位于β2區(qū)帶而得名。β2－MG主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，但機(jī)體所有有核細(xì)胞都能不同程度地產(chǎn)生β2－MG，尤其是以代謝活躍的腫瘤細(xì)胞為主，且與腫瘤負(fù)荷相關(guān)[8]。由于代謝和HLA的降解，β2－MG分離以后以游離形式存在于細(xì)胞外液，血清中β2－MG可以從腎小球毛細(xì)血管壁自由濾過(guò)，其中99.9%以上被腎小管重吸收并降解，僅有1%濾過(guò)量自尿中排出[9]，故正常血、尿中β2－MG排泄甚微。MM患者由于瘤細(xì)胞增生、細(xì)胞周轉(zhuǎn)加速及腎功能損傷而致血、尿β2－MG升高[10]。目前認(rèn)為β2－MG升高是反映腎小球重吸收功能受損的非常靈敏的特異的指標(biāo)，β2－MG水平可作為判定MM病情及預(yù)后的指標(biāo)，并對(duì)預(yù)測(cè)接受常規(guī)化療或干細(xì)胞移植的MM患者的總體生存率及無(wú)事件生存率都有重要意義，是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素[11]。

同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代謝過(guò)程中產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，損傷內(nèi)皮細(xì)胞是其重要機(jī)制，Hcy能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞并引起機(jī)構(gòu)類似于血管平滑肌的系膜細(xì)胞增生，促進(jìn)腎小球電荷屏障、機(jī)械屏障受損以及囊內(nèi)壓升高，使白蛋白漏出增加，血Hcy濃度升高可作為腎功能損傷的標(biāo)志物[12]。腎臟在Hcy的代謝中起重要作用，人體每日產(chǎn)生Hcy 15～20μmol/L，僅有1.5μmol/L或更少的Hcy釋放入血，經(jīng)腎臟可清除血漿中2/3的Hcy，腎臟損害時(shí)，Hcy排泄、代謝障礙，導(dǎo)致高Hcy血癥[13]。

胱抑素C(Cys－C)又名胱氨酸蛋白酶抑制劑蛋白，體內(nèi)所有有核細(xì)胞均可以產(chǎn)生，其分泌與排泄不受性別、年齡、身高、體重、肌肉量、炎癥、感染、腫瘤、飲食、藥物等因素的影響，Cys-C是相對(duì)分子量為13.3KD的堿性非糖基化蛋白質(zhì)[14]，其等電點(diǎn)高，血中Cys-C可被腎小球過(guò)濾膜自由濾過(guò)，腎小管不分泌、排泄Cys-C，但在近曲小管被完全重吸收并分解代謝，因此血中Cys-C濃度完全取決于腎小球的濾過(guò)率，所以血Cys-C是是一種反映早期腎小球?yàn)V過(guò)率理想，可靠的內(nèi)源性標(biāo)志物[15]，是評(píng)價(jià)腎小球功能輕度損害的較靈敏的指標(biāo)[16]。這點(diǎn)得到到許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者的證實(shí)，臨床上對(duì)血清Cys-C在早期腎功能損害的檢測(cè)應(yīng)用研究也已有報(bào)道[17]。血Cys-C是敏感而有效的早期評(píng)估指標(biāo)，比傳統(tǒng)指標(biāo)更早、更特異的提示MM患者腎損害程度。

綜上所述，聯(lián)合檢測(cè)尿MA/Cr、β2-MG、Hcy、Cys-C有助于及時(shí)、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)MM患者早期腎功能損傷，監(jiān)測(cè)尿MA/Cr、血β2-MG、Hcy、Cys-C在臨床上普及應(yīng)用，對(duì)MM早期腎功能損傷的診斷、治療及預(yù)后具有重要價(jià)值。

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(收稿日期2015-11-26；修回日期2016-01-31)

DOI：10.3969/j.issn.1674－1129.2016.02.026

中圖分類號(hào)：R446.11+2，R331.2，R551.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1674－1129(2016)02－0205－03