腦轉(zhuǎn)移瘤全腦放療避開海馬的可行性研究

王聰　張國榮

010050　呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院(王聰為內(nèi)蒙古醫(yī)科大學2014級碩士研究生)

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·論著·

腦轉(zhuǎn)移瘤全腦放療避開海馬的可行性研究

王聰張國榮

010050呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院(王聰為內(nèi)蒙古醫(yī)科大學2014級碩士研究生)

【摘要】目的通過統(tǒng)計腦轉(zhuǎn)移瘤的位置與海馬的關(guān)系，探討全腦放療避開海馬的可行性，從而指導臨床工作。方法回顧性分析110例病理學證實的腦轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料，依據(jù)RTOG 0933指南分別在治療前后的MRI軸位圖像上勾畫出海馬的解剖位置、海馬外擴5 mm、10 mm的位置及轉(zhuǎn)移瘤的位置。結(jié)果110例患者共424個轉(zhuǎn)移瘤，距離海馬5 mm以內(nèi)的轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目為14個，占3.3%；且海馬的真正解剖邊界內(nèi)沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移瘤。分別于治療后3個月、6個月隨訪患者，發(fā)現(xiàn)海馬解剖邊界內(nèi)沒有出現(xiàn)新的病灶。結(jié)論海馬外擴5 mm以內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率為3.3%，我們認為腦轉(zhuǎn)移瘤患者采用避開海馬的放射治療是可行的，而且患者使用這種治療方式是可以獲益的。

【關(guān)鍵詞】腦轉(zhuǎn)移瘤；放射治療；神經(jīng)認知功能；避開海馬

隨著惡性腫瘤患者生存期的延長，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率也在不斷上升。目前，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療更加強調(diào)提高生活質(zhì)量和保護神經(jīng)認知功能。射線除殺滅腫瘤細胞外，也可能對周圍正常細胞產(chǎn)生不良作用[1]。海馬雙側(cè)或單側(cè)放射損傷會影響學習和記憶的形成[2]，出現(xiàn)認知功能異常，進而影響生活質(zhì)量。全腦放療時避開海馬對腦轉(zhuǎn)移瘤患者可能會延遲發(fā)作或減少發(fā)作頻率，和降低神經(jīng)認知功能(NCF)下降的風險，而不影響顱內(nèi)疾病控制。本研究量化海馬回避區(qū)內(nèi)的轉(zhuǎn)移瘤的百分比，探討全腦放療避開海馬的可行性。

1資料與方法

1.1一般資料選取內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院2015年1月至2016年1月收治的110例患者進行回顧性分析，其中男64例，女46例;年齡39～84歲，中位年齡61歲；KPS平均分為(73.4±1.5)分。原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理學證實，其中肺癌70例(63.6%)，乳腺癌16例(14.5%)，宮頸癌5例(4.5%)，腎癌4例(3.6%)，黑色素瘤3例(2.7%)，其他12例(10.9%)，腦轉(zhuǎn)移病灶均經(jīng)增強MRI證實，其中單發(fā)30例(27.3%)，多發(fā)80例(其中2個病灶19例，3個病灶17例，≥4個病灶44例，分別占17.3%，15.5%，39.9%)。

1.2方法復閱110例患者的核磁圖像數(shù)據(jù)，圖像設置傳至Pinnacle治療計劃系統(tǒng)(Philips放射腫瘤學系統(tǒng))分別于治療前后用同樣的方法勾畫海馬和轉(zhuǎn)移瘤。在增強核磁的T1加權(quán)像的軸位圖像上勾畫海馬和轉(zhuǎn)移瘤。

1.2.1勾畫海馬:前界包括整個海馬頭由顳角來分界，海馬劃定從杏仁核被鉤的凹槽的顳角劃定，由海馬神經(jīng)纖維形成的細線，或一條線的內(nèi)側(cè)顳角直環(huán)池的最前部分形成。側(cè)界由顳角的腦脊液來界定。同樣，內(nèi)側(cè)邊界延伸到腦脊液的鉤和環(huán)池。其次，海馬尾由穹窿腳分界。海馬被勾畫后，由此產(chǎn)生的感興趣的區(qū)域擴大是用來創(chuàng)建三維的邊界在海馬周圍的距離為5 mm、10 mm。

1.2.2勾畫轉(zhuǎn)移瘤：轉(zhuǎn)移瘤是由具有增強組織的轉(zhuǎn)移疾病的典型特征包括中心壞死和腫塊形成。記錄轉(zhuǎn)移瘤在腦實質(zhì)內(nèi)的位置和與海馬的距離。

1.3統(tǒng)計學分析應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，采用二元邏輯回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1依據(jù)轉(zhuǎn)移瘤與海馬的距離，通過原發(fā)灶的類型進行分類110例患者共424個轉(zhuǎn)移瘤，其中有9個患者在距離海馬5 mm以內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤，發(fā)生的概率為8.2%，95%的可信區(qū)間為3.1%～13.3%，且無1例發(fā)生在海馬的真正解剖邊界內(nèi)。并分別于治療后3個月、6個月隨訪患者，發(fā)現(xiàn)海馬解剖邊界內(nèi)沒有出現(xiàn)新的病灶。見表1。

表1　轉(zhuǎn)移瘤與海馬的距離(依據(jù)原發(fā)灶)　例(%)

2.2依據(jù)轉(zhuǎn)移瘤與海馬的距離，通過轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目進行分類424個轉(zhuǎn)移瘤中有14個轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生在距離海馬5 mm以內(nèi)，占3.3%，且無1個發(fā)生在海馬的真正解剖邊界內(nèi)。并分別于治療后3個月、6個月隨訪患者，發(fā)現(xiàn)海馬解剖邊界內(nèi)沒有出現(xiàn)新的病灶。見表2。

表2　轉(zhuǎn)移瘤與海馬的距離(依據(jù)轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目)　個(%)

2.3轉(zhuǎn)移瘤位置分布共424個轉(zhuǎn)移瘤，且分布于不同的位置，其中額葉105個病灶(24.8%)，顳葉70個(16.5%)，頂葉54個(12.7%)，枕葉81個(19.1%)，小腦66個(15.6%)，基底節(jié)區(qū)17個(4.0%)等。見表3。

表3　轉(zhuǎn)移瘤位置分布　%

2.4二元邏輯回歸分析年齡、性別、原發(fā)灶類型和轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目對距離海馬5 mm以內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3討論

腦轉(zhuǎn)移瘤在所有腦腫瘤中所占比例很高，且近年來發(fā)病率有逐年上升趨勢[3]。腦轉(zhuǎn)移標志著疾病已發(fā)展到晚期，其治療效果差，病情發(fā)展快，未經(jīng)治療的患者平均生存期為1～3個月[4]。但是隨著影像診斷和現(xiàn)代放療技術(shù)的不斷進步，尤其是隨著MRI技術(shù)的改善和廣泛應用，腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷可達到80%～90%[5]，使腦轉(zhuǎn)移瘤患者得到早期診治，延長其生存期。因此，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療目的不僅是改善患者的臨床癥狀、提高腫瘤的局部控制率、延長生存時間而且要保護患者的認知功能進而提高生活質(zhì)量、改善預后。

全腦放療一直是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法，目前仍是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤(>3個)和對放射線敏感的原發(fā)灶腫瘤(肺癌、乳腺癌等)的標準治療方式。放療導致血管內(nèi)皮細胞受損、腦水腫的發(fā)生、腦白質(zhì)脫髓鞘改變等，從而引起認知功能障礙[6]。放療可能會導致劑量依賴性、延遲性的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，較高的單次劑量可能帶來嚴重的晚期神經(jīng)認知功能毒性[7]，出現(xiàn)認知功能障礙，進而影響生活質(zhì)量。

近年來，作為放射相關(guān)損傷重要部位的神經(jīng)干細胞逐漸被重視[8]，這種多能干細胞群主要分布在海馬，具有遷移和增殖能力，并可能作為腦組織損傷后的儲備細胞參與腦損傷修復。放療導致的海馬神經(jīng)干細胞的損傷表現(xiàn)為反應遲鈍、學習能力及記憶力下降等認知障礙。海馬是成對的大腦結(jié)構(gòu)，位于顳葉的內(nèi)側(cè)、側(cè)腦室顳角外側(cè)，由齒狀回和海馬區(qū)組成，屬于邊緣系統(tǒng)。其在腦功能中的主要作用是合作學習、信息的整合和檢索，對于新記憶的形成也是必不可少的[9]。全腦放療因無法避開海馬，可致其損傷。因此需要選擇個體化治療方案，盡量避開海馬神經(jīng)干細胞，防止神經(jīng)認知功能的下降，進而改善患者的生存質(zhì)量。有研究顯示認知評分與腦轉(zhuǎn)移患者生存期的改善呈正相關(guān)[10]。

因此近年來許多研究表明，避開海馬的全腦放療可以使用不同的放射治療系統(tǒng)如直線加速器(LINAC)為基礎(chǔ)的調(diào)強放射治療，螺旋斷層放療或容積調(diào)強弧形治療(VMAT)[11]。此外，腫瘤放射治療協(xié)作組(radiation therapy oncology group， RTOG)0933研究項目[12]嘗試在對腦轉(zhuǎn)移瘤患者采用調(diào)強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)技術(shù)保護海馬結(jié)構(gòu)，使海馬結(jié)構(gòu)2 Gy/次的平均標準化組織劑量(mean normalized tissue dose，NTDmean)從37.5 Gy降低到7.8 Gy；這項研究目前進入分析海馬結(jié)構(gòu)放射劑量的限制對認知功能影響的研究階段。

基于我們的研究110例患者中，共424個轉(zhuǎn)移瘤。我們觀察到424個轉(zhuǎn)移瘤中有14個(3.3%)發(fā)生在距離海馬5 mm以內(nèi)，大部分(96.7%)都發(fā)生在距離海馬>5 mm的地方，且無1例發(fā)生在海馬的真正解剖邊界內(nèi)。僅有8.2%的患者(95%的可信區(qū)間為3.1%～13.3%)的腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生在距離海馬5 mm以內(nèi)。國外Gondi等[13]研究表明3.0%的轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生在距離海馬5 mm以內(nèi)，另外Ghia等[14]的研究表明3.3%的轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生在距離海馬5 mm以內(nèi)，我們與他們的結(jié)果相似。此外，我們也分析了轉(zhuǎn)移瘤在腦實質(zhì)內(nèi)的位置，發(fā)現(xiàn)大部分都分布在額葉、枕葉、顳葉、頂葉及小腦。其他文獻報道約80% 的腦轉(zhuǎn)移病灶位于腦葉，其次可轉(zhuǎn)移至小腦、腦干[15]，結(jié)果相似。并且于治療后3個月、6個月隨訪患者，發(fā)現(xiàn)海馬解剖邊界內(nèi)沒有出現(xiàn)新的病灶。假定95%的可信區(qū)間的上限13.3%的患者使用避開海馬的全腦放療后，海馬周圍5 mm處發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移瘤，很顯然86.7%的患者采用避開海馬的全腦放療是獲益的。然而海馬回避區(qū)域顱內(nèi)出現(xiàn)新的病灶，我們也可以通過放射外科進行救助，大量的文獻表明，腦轉(zhuǎn)移瘤使用放射外科治療后有很高的腫瘤局部控制率[16,17]，尤其是對于復發(fā)的或全腦放療后新的轉(zhuǎn)移灶，放射外科可以重復使用。并且立體定向放射外科治療(伽瑪?shù)?定位精準，使腫瘤靶區(qū)得到高劑量的適形照射,而對周圍的正常組織損傷較小,可以很好的保護患者的認知功能，因此立體定向放射外科這種微創(chuàng)技術(shù)現(xiàn)在已經(jīng)成為最廣泛的腦轉(zhuǎn)移瘤的局部治療方式，我們可以使用立體定向放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤，從而更好的保護患者的認知功能[18]。

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(收稿日期：2016-03-01)

【中圖分類號】R 730.55

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)09-1312-03

通訊作者：張國榮,010050呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院放療科；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.09.009

項目來源：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院重大科研項目(編號：NYFY ZD 2014018)

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