• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    二次移植成功治療急性白血病單倍體造血干細(xì)胞移植植入失敗

    2023-05-13 10:29:30黃克智李益清謝少凡肖潔楊文娟謝雙鋒馬麗萍聶大年
    器官移植 2023年3期
    關(guān)鍵詞:單倍體供者受者

    黃克智 李益清 謝少凡 肖潔 楊文娟 謝雙鋒 馬麗萍 聶大年

    造血干細(xì)胞移植是有望治愈急性白血病、遺傳代謝性疾病等的有效手段[1-3]。隨著移植技術(shù)的進(jìn)步,單倍體造血干細(xì)胞移植正成為主要移植方式之一[4-6]。植入失敗是單倍體造血干細(xì)胞移植少見、嚴(yán)重甚至致命的并發(fā)癥[7-8]。二次移植是治療植入失敗的公認(rèn)有效策略,然而,植入失敗的原因、二次移植的供者選擇、預(yù)處理方案等仍有待進(jìn)一步研究。本研究報(bào)道了2 例急性白血病單倍體造血干細(xì)胞移植植入失敗的患者,采用二次移植成功治療植入失敗,受者獲得良好生存,報(bào)道如下。

    1 臨床資料

    例1,男,42 歲。2018年8月因“頭暈、心悸”入院,當(dāng)?shù)夭橥庵苎准?xì)胞4.02×109/L,紅細(xì)胞1.30×1012/L,血紅蛋白40 g/L,血小板21×109/L,骨髓細(xì)胞學(xué)檢查考慮骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS),地中海貧血基因檢測(cè)提示41-42 位點(diǎn)雜合突變的β 地中海貧血。予地西他濱(decitabine)+阿糖胞苷(cytarabine)+阿克拉霉素(aclacinomycin)+粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)化學(xué)藥物治療(化療),化療第10日轉(zhuǎn)至中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院,最終診斷為“急性髓系白血?。沪?地中海貧血”,予以4 次化療(圖1)。

    患者于2019年3月進(jìn)行首次單倍體造血干細(xì)胞移植,供者為次子,19 歲,人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)7/10 相合,供者和受者血型分別為O 型和A 型,供者伴β 地中海貧血。供者外周血紅細(xì)胞6.03×1012/L,血紅蛋白115 g/L,紅細(xì)胞平均體積63.3 fl,紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量19.1 pg,紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度301 g/L,呈小細(xì)胞低色素性貧血。受者的供者特異性抗體(donor specific antibody,DSA)陰性。預(yù)處理采用白消安(busulfan,Bu)+環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,Cy)+抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)方案,供者外周血干細(xì)胞(peripheral blood stem cell,PBSC)動(dòng)員采用G-CSF,受者移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)預(yù)防采用環(huán)孢素(ciclosporin,CsA)+ 嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)+短程甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)(圖1)。由于PBSC 采集不理想,在供者動(dòng)員第4~6日,共進(jìn)行了3 次PBSC 采集,共獲得有核細(xì)胞7.84×108/kg、單個(gè)核細(xì)胞7.38×108/kg,CD34+細(xì)胞2.57×106/kg。+15 d 中性粒細(xì)胞、血小板植入。

    +82 d,患者外周血白細(xì)胞0.51×109/L,中性粒細(xì)胞0.26×109/L,血紅蛋白59 g/L,血小板11×109/L,骨髓微小殘留病灶陰性,短串聯(lián)重復(fù)序列(short tandem repeats,STR)檢測(cè)結(jié)果顯示細(xì)胞59%為供者型,考慮繼發(fā)植入失敗。予以減停免疫抑制藥、刺激造血,并采用阿托伐他汀、乙酰半胱氨酸促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞生長(zhǎng)等措施,+97 d 輸注臍帶血(男,HLA 5/6 相合,血型O 型,有核細(xì)胞2.67×107/kg,CD34+細(xì)胞1.42×105/kg)、間充質(zhì)干細(xì)胞1×107個(gè),+100 d 輸注供者(次子)動(dòng)員后的PBSC,含單個(gè)核細(xì)胞2.1×108/kg,CD34+細(xì)胞0.72×106/kg。+114 d 骨髓微小殘留病灶陰性,STR 檢測(cè)結(jié)果顯示細(xì)胞0%為次子供者型,24.93%為臍帶血供者型。+117 d患者高熱,血培養(yǎng)肺炎克雷伯菌陽(yáng)性,降鈣素原48.57 ng/mL。在此期間患者外周血白細(xì)胞(0.11~0.35)×109/L,血紅蛋白53~73 g/L,血小板(5~32)×109/L,繼續(xù)予支持對(duì)癥治療。

    2019年8月行二次移植(+146 d),供者為長(zhǎng)子,23 歲,HLA 7/10 相合,供者和受者血型分別為O 型和A 型,供者血常規(guī)、骨髓形態(tài)、染色體無(wú)異常,受者DSA 陰性。預(yù)處理采用減低劑量氟達(dá)拉濱(fludarabine,F(xiàn)lu)+Bu+ATG 方案(圖1)。輸注第二供者PBSC,含有核細(xì)胞16.24×108/kg,單個(gè)核細(xì)胞10.94×108/kg,CD34+細(xì)胞4.28×106/kg。二次移植+10 d 血小板植入,+12 d 中性粒細(xì)胞植入。多次隨訪(末次隨訪時(shí)間為二次移植+1 062 d)血常規(guī)基本正常,骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)提示白血病完全緩解,微小殘留病灶陰性,STR 檢測(cè)結(jié)果提示細(xì)胞100%為長(zhǎng)子供者型,期間曾有肺部、軟組織感染,治療后好轉(zhuǎn),無(wú)GVHD 等并發(fā)癥。

    圖1 例1 患者治療全過(guò)程Figure 1 Treatment procedure of patient 1

    例2,男,15 歲。2021年5月因“腹痛12日,發(fā)熱2日”就診于中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院,外周血白細(xì)胞58.97×109/L,紅細(xì)胞2.69×1012/L,血紅蛋白84 g/L,血小板93×109/L,最終診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病,予以5 次化療(圖2)。期間伴肺部真菌感染,使用三唑類抗真菌治療。

    2021年10月行首次單倍體造血干細(xì)胞移植,供者為胞姐,23 歲,HLA 8/10 相合,地中海貧血SEA 基因雜合缺失,供者和受者血型分別為A 型和AB 型。供者外周血紅細(xì)胞5.50×1012/L,血紅蛋白122 g/L,紅細(xì)胞平均體積71.6 fl,紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量22.2 pg,紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度310 g/L,呈小細(xì)胞低色素性貧血。受者DSA 陰性。預(yù)處理方案為Bu+Flu,GVHD 預(yù)防采用環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+移植后Cy(post-transplant Cy,PTCy )(圖2)。兩日內(nèi)共輸注PBSC 含有核細(xì)胞26.36×108/kg,單個(gè)核細(xì)胞10.19×108/kg,CD34+細(xì)胞1.99×106/kg。+13 d 中性粒細(xì)胞、血小板植入。+18 d 開始患者出現(xiàn)血象三系進(jìn)行性下降,+24 d 骨髓增生減低,微小殘留病灶陰性,STR 檢測(cè)結(jié)果提示細(xì)胞84%為供者型,予刺激造血、改善造血微環(huán)境等處理后,血象無(wú)好轉(zhuǎn),三系進(jìn)一步下降,需要依賴血制品輸注。+30 d血白細(xì)胞0.16×109/L,中性粒細(xì)胞0.02×109/L,血紅蛋白69 g/L,血小板14×109/L,考慮植入失敗。

    2021年11月行二次移植(首次單倍體造血干細(xì)胞移植+39~40 d),供者為胞妹,12歲,HLA 5/10相合,供受者血型均為AB 型,供者血常規(guī)正常。預(yù)處理方案為Flu+Bu+ATG(圖2)。輸注第二供者PBSC,含有核細(xì)胞33.9×108/kg,單個(gè)核細(xì)胞17.46×108/kg,CD34+細(xì)胞5.75×106/kg。二次移植+10 d 中性粒細(xì)胞、血小板植入。多次隨訪(末次隨訪時(shí)間為二次移植+265 d)血白細(xì)胞(2.36~6.46)×109/L,血紅蛋白、血小板基本正常,骨髓微小殘留病灶陰性,STR 檢測(cè)結(jié)果提示細(xì)胞100%為第二供者型。期間曾有輕度血轉(zhuǎn)氨酶升高、輕度慢性GVHD(皮膚、肺),治療后好轉(zhuǎn)。

    圖2 例2 患者治療全過(guò)程Figure 2 Treatment procedure of patient 2

    2 討論

    當(dāng)前,單倍體造血干細(xì)胞移植治療急性白血病的例數(shù)日益增多[9-10],植入失敗等并發(fā)癥亦需重視[11-16]。本文分析2 例急性白血病單倍體造血干細(xì)胞移植植入失敗,發(fā)現(xiàn)2 例供者均伴有地中海貧血,導(dǎo)致PBSC采集困難,CD34+細(xì)胞數(shù)量偏少,是植入失敗的重要原因。重要的是,2 例植入失敗患者均及時(shí)進(jìn)行二次移植,移植物成功植入,患者獲得良好生存。

    2.1 植入失敗的原因

    按照歐洲骨髓移植協(xié)會(huì)(European Society for Blood and Marrow Transplantation,EBMT) 植入標(biāo)準(zhǔn)[17],連續(xù)3 d 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>0.5×109/L 為粒細(xì)胞植入;連續(xù)7 d 不輸注血小板,血小板≥20×109/L為血小板植入。原發(fā)性植入失敗為骨髓或外周造血干細(xì)胞移植+28 d,中性粒細(xì)胞、血小板未達(dá)植入標(biāo)準(zhǔn);繼發(fā)性植入失敗為植入成功后,再次出現(xiàn)三系或兩系血細(xì)胞下降或供受者嵌合狀態(tài)<5%,并排除疾病復(fù)發(fā)、感染、藥物等因素[18]。

    最近,Man 等[19]提出了移植物功能不良的“種子-土壤-害蟲”理論學(xué)說(shuō)。作為“種子”的CD34+細(xì)胞,很多移植中心通常要求最低限度是2.0×106/kg,而EBMT 則推薦5.0×106/kg 是更優(yōu)的劑量。據(jù)報(bào)道,CD34+細(xì)胞<3.0×106/kg,植入失敗率可達(dá)12%[20]。本研究中2 例植入失敗患者首次移植的CD34+細(xì)胞分別為2.57×106/kg 和1.99×106/kg,均偏少,是植入失敗的重要因素。究其原因,2 例供者均伴有地中海貧血,PBSC 總采集天數(shù)分別為3 d、2 d,最終總CD34+細(xì)胞數(shù)量仍偏少。伴地中海貧血的供者是否符合移植要求,目前未有定論。據(jù)報(bào)道,供者伴地中海貧血確實(shí)會(huì)影響PBSC 采集,但通過(guò)調(diào)整采集參數(shù)、增加采集次數(shù),仍然可以收獲足量PBSC,并成功植入,不影響造血重建[21-24]。

    地中海貧血對(duì)干細(xì)胞采集的影響與血細(xì)胞分離機(jī)工作原理有關(guān)。目前常用的血細(xì)胞分離機(jī)屬于連續(xù)流動(dòng)離心式設(shè)備,根據(jù)血液各成分的不同比重進(jìn)行分離,離心后血液各成分密度從小至大分別是血漿、血小板、白細(xì)胞和紅細(xì)胞,干細(xì)胞密度接近白細(xì)胞中的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞。Sanford 等[22]指出,地中海貧血供者平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度減小,紅細(xì)胞密度減小,與干細(xì)胞密度差值縮小(紅細(xì)胞密度甚至低于干細(xì)胞),因此干細(xì)胞更容易沉積在紅細(xì)胞層,導(dǎo)致原本在正常吸取干細(xì)胞層的位置吸取不到足量的干細(xì)胞。這種情況下,建議調(diào)整機(jī)器參數(shù)在更深(密度更大)的位置吸取干細(xì)胞。另外,地中海貧血供者紅細(xì)胞大小分布和密度范圍相對(duì)更廣、更不均勻,離心過(guò)程不能形成堅(jiān)固的支撐層,不能形成有效的屏障支撐干細(xì)胞,因此建議加大離心速度。我們對(duì)2 例伴地中海貧血供者的PBSC 采集參數(shù)也進(jìn)行了調(diào)整,但未能取得理想效果。地中海貧血者紅細(xì)胞血紅蛋白量減少,密度降低,使得低密度的干細(xì)胞更容易沉積至紅細(xì)胞層,降低干細(xì)胞采集率。為提高采集率,參數(shù)調(diào)整包括下移干細(xì)胞采集層位置,加大離心速度等[22]。

    除了CD34+細(xì)胞數(shù)量偏低,骨髓造血微環(huán)境受破壞、DSA 陽(yáng)性、移植前疾病未緩解、病毒感染、多次輸血、GVHD 等均是植入失敗的重要因素[14,18-19,25-27]。

    2.2 二次移植治療植入失敗

    植入失敗的治療措施包括停用毒性藥物(如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等)、調(diào)整免疫抑制藥、應(yīng)用造血刺激因子、備存的自體干細(xì)胞解救、間充質(zhì)干細(xì)胞輸注、供者淋巴細(xì)胞輸注、二次移植等[18,28],其中二次移植是公認(rèn)的有效手段。

    在采取了多種措施無(wú)效后,我們對(duì)植入失敗患者進(jìn)行了二次移植。在供者選擇上,二次移植可采用首次移植的供者,或者合適的其他供者[9]??紤]到首次移植的供者伴有地中海貧血,采集的PBSC 數(shù)量偏少,筆者中心選擇了另外的單倍體供者。預(yù)處理方案采用了非清髓性的Flu+Bu+ATG 方案,理由包括:(1)經(jīng)過(guò)首次移植預(yù)處理對(duì)骨髓造血微環(huán)境的損傷,若再次使用清髓性預(yù)處理可能會(huì)加重機(jī)體創(chuàng)傷,對(duì)后續(xù)移植物歸巢、植入、分化等產(chǎn)生負(fù)面影響;(2)結(jié)合既往文獻(xiàn)資料,二次移植多采用Flu 或ATG 為基礎(chǔ)的減低強(qiáng)度預(yù)處理[29-31],效果良好。Nagler 等[32]采用Flu+Bu+ATG 減低強(qiáng)度預(yù)處理行二次移植,治療11 例首次移植后復(fù)發(fā)或繼發(fā)其他腫瘤的惡性血液病,移植物均成功植入,生存率較高且無(wú)明顯并發(fā)癥。筆者認(rèn)為,F(xiàn)lu 和ATG 的強(qiáng)效免疫抑制作用,使受者T 淋巴細(xì)胞對(duì)供者造血干細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受,有利于干細(xì)胞植入。結(jié)果顯示,2 例患者均對(duì)二次移植的Flu+Bu+ATG 預(yù)處理耐受性良好,+10 d 血小板植入,+10~12 d 中性粒細(xì)胞植入。

    目前,二次移植治療首次移植植入失敗的報(bào)道不多,尤其是二次移植均采用單倍體供者并獲得成功則更為少見。顧斌等[33]對(duì)1 例急性髓系白血病單倍體造血干細(xì)胞移植(供者為父親)原發(fā)植入失敗采用了二次移植(供者為胞姐),未能成功植入,患者8 個(gè)月后死于肺部感染。張競(jìng)文等[34]對(duì)1 例急性淋巴細(xì)胞白血病單倍體造血干細(xì)胞移植(供者為胞妹)植入失敗后進(jìn)行了二次移植(供者為父親),二次移植前沒(méi)有預(yù)處理化療,而采用PTCy 為基礎(chǔ)的方案預(yù)防GVHD。+12 d 中性粒細(xì)胞植入,+67 d 血小板植入,移植后臨床狀況改善,但一年半后患者死于白血病復(fù)發(fā)。Giammarco 等[35]對(duì)19 例單倍體造血干細(xì)胞移植植入失敗的患者進(jìn)行了二次移植,其中13 例采用首次移植的供者,6 例更換為新供者。結(jié)果顯示,74%的患者獲得了三系重建,一年生存率66%。多因素分析提示,Bu減量可能是原發(fā)植入失敗的高危因素。另有6 例急性白血病兒童,原發(fā)植入失敗后進(jìn)行了二次移植,均采用Flu+ATG 為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案。其中1例早期死亡,5例中性粒細(xì)胞和血小板均成功植入。中位隨訪時(shí)間6.8年,4 例存活者仍處于疾病緩解狀態(tài)[31]。

    與上述研究相比,本研究的2 例二次移植均成功植入,并獲得良好生存。既往筆者中心也曾對(duì)1 例慢性粒細(xì)胞白血病移植后植入失敗進(jìn)行了二次移植,受者獲得了長(zhǎng)期生存[36]。筆者中心的經(jīng)驗(yàn)表明,在充分優(yōu)化預(yù)處理方案、供者選擇等移植流程時(shí),二次移植治療植入失敗是有效、安全的。

    但是,本研究仍存在不足:首先是2 例患者首次移植時(shí),供者均伴有地中海貧血,雖經(jīng)過(guò)充分溝通,患方仍堅(jiān)持選擇地中海貧血供者,導(dǎo)致PBSC 采集困難,即使調(diào)整了采集參數(shù),獲取的CD34+細(xì)胞數(shù)量仍偏少,一定程度上誘發(fā)了植入失??;其次是二次移植例數(shù)僅有2 例,隨訪時(shí)間仍相對(duì)較短。今后筆者將在供者選擇、干細(xì)胞采集流程進(jìn)一步優(yōu)化,并繼續(xù)對(duì)二次移植受者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,同時(shí)增加觀察例數(shù)。

    綜上所述,減低劑量預(yù)處理的二次移植能夠成功治療急性白血病首次單倍體造血干細(xì)胞移植植入失敗。

    猜你喜歡
    單倍體供者受者
    心理護(hù)理干預(yù)對(duì)首次干細(xì)胞捐獻(xiàn)者不良反應(yīng)預(yù)防作用的效果分析
    不同除草劑對(duì)玉米單倍體成熟胚的加倍效果
    玉米單倍體育性自然恢復(fù)研究進(jìn)展
    腎移植受者早期外周血CD4+ CD25+ FoxP3+ T細(xì)胞、Th17細(xì)胞表達(dá)變化
    親屬腎移植供者的遠(yuǎn)期預(yù)后與年齡選擇
    活體腎移植供者的長(zhǎng)期醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)
    微生物學(xué)
    從“受者”心理角度分析《中國(guó)好聲音》的成功之道
    新聞傳播(2015年10期)2015-07-18 11:05:40
    美國(guó)活體肝移植受者的終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)
    玉米單倍體育性的自然恢復(fù)和染色體化學(xué)加倍效果研究
    久久 成人 亚洲| 男人和女人高潮做爰伦理| 精品人妻熟女av久视频| 夜夜爽夜夜爽视频| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲av男天堂| 99九九在线精品视频 | 国产精品一区二区性色av| 日韩精品有码人妻一区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 最近2019中文字幕mv第一页| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产男女超爽视频在线观看| www.色视频.com| 精品少妇久久久久久888优播| 最近的中文字幕免费完整| 国产色爽女视频免费观看| 黄色一级大片看看| 99热国产这里只有精品6| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲av综合色区一区| 伦理电影大哥的女人| 国产永久视频网站| 一级a做视频免费观看| 免费观看的影片在线观看| 久久精品国产a三级三级三级| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲欧洲国产日韩| 久久午夜福利片| 纯流量卡能插随身wifi吗| 色5月婷婷丁香| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲国产欧美在线一区| 乱系列少妇在线播放| 中文字幕久久专区| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 日韩精品有码人妻一区| 精品久久久久久久久av| 99九九线精品视频在线观看视频| 成人漫画全彩无遮挡| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 久久综合国产亚洲精品| 一级二级三级毛片免费看| 久久午夜综合久久蜜桃| 一二三四中文在线观看免费高清| 春色校园在线视频观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 特大巨黑吊av在线直播| 观看免费一级毛片| 成人午夜精彩视频在线观看| 色94色欧美一区二区| 在线看a的网站| 中文欧美无线码| 日日撸夜夜添| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 午夜激情久久久久久久| 最近的中文字幕免费完整| 少妇的逼水好多| 男女国产视频网站| 国产精品.久久久| 最黄视频免费看| 色视频在线一区二区三区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 日韩欧美一区视频在线观看 | 少妇熟女欧美另类| 蜜桃在线观看..| 亚洲av中文av极速乱| 成人特级av手机在线观看| 国产精品一区www在线观看| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 日韩精品免费视频一区二区三区 | 另类亚洲欧美激情| 一区在线观看完整版| 视频中文字幕在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 久久久久久久久久成人| 日本与韩国留学比较| 青春草亚洲视频在线观看| 97精品久久久久久久久久精品| 久久久精品免费免费高清| 中文天堂在线官网| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 99热这里只有精品一区| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲精品色激情综合| 免费观看的影片在线观看| 免费少妇av软件| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国国产精品蜜臀av免费| 国产精品伦人一区二区| 欧美激情国产日韩精品一区| 亚洲伊人久久精品综合| 插阴视频在线观看视频| 两个人免费观看高清视频 | 美女视频免费永久观看网站| 大陆偷拍与自拍| 我的女老师完整版在线观看| 水蜜桃什么品种好| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 99热国产这里只有精品6| 美女内射精品一级片tv| 成年女人在线观看亚洲视频| 国产精品无大码| 国产高清有码在线观看视频| 国产91av在线免费观看| 国产免费福利视频在线观看| 青春草亚洲视频在线观看| 91精品国产九色| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 日韩三级伦理在线观看| 秋霞在线观看毛片| 性高湖久久久久久久久免费观看| 亚洲国产欧美在线一区| 最近的中文字幕免费完整| 高清视频免费观看一区二区| 国产一区二区在线观看av| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 美女中出高潮动态图| 男女啪啪激烈高潮av片| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲精品国产av蜜桃| 99精国产麻豆久久婷婷| 在线观看国产h片| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲欧美日韩东京热| 草草在线视频免费看| 亚洲综合精品二区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 最新中文字幕久久久久| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产在线视频一区二区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 免费黄色在线免费观看| 成年人免费黄色播放视频 | 如何舔出高潮| 两个人的视频大全免费| 黄色毛片三级朝国网站 | av一本久久久久| 国产日韩欧美视频二区| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 国产精品国产三级国产专区5o| 欧美日本中文国产一区发布| 日韩三级伦理在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲国产日韩一区二区| 久久久久视频综合| 亚洲av综合色区一区| 欧美最新免费一区二区三区| 夫妻午夜视频| 高清毛片免费看| 高清午夜精品一区二区三区| 色视频在线一区二区三区| av黄色大香蕉| 久久久午夜欧美精品| 综合色丁香网| 一个人免费看片子| av在线观看视频网站免费| 久久国产亚洲av麻豆专区| 日本91视频免费播放| 亚洲av中文av极速乱| 国产免费视频播放在线视频| 久久久欧美国产精品| av免费观看日本| 丰满少妇做爰视频| 亚洲国产精品999| 欧美日韩视频精品一区| 一本一本综合久久| 国产在线视频一区二区| 日韩中文字幕视频在线看片| 亚洲国产成人一精品久久久| 欧美精品一区二区大全| 热re99久久国产66热| 日本欧美视频一区| 美女主播在线视频| 亚洲欧美清纯卡通| 欧美人与善性xxx| 日韩制服骚丝袜av| 久久精品国产亚洲网站| 老司机影院毛片| 一级毛片电影观看| 久久久a久久爽久久v久久| 这个男人来自地球电影免费观看 | 国产乱来视频区| 成人免费观看视频高清| 免费av中文字幕在线| 国产精品久久久久久久久免| 91久久精品电影网| 亚洲成人手机| 一个人看视频在线观看www免费| 丰满人妻一区二区三区视频av| 久久精品夜色国产| 99精国产麻豆久久婷婷| 日本爱情动作片www.在线观看| 丁香六月天网| av福利片在线| 久久人人爽人人片av| 国产精品.久久久| 午夜久久久在线观看| 国产精品久久久久久精品古装| 国产有黄有色有爽视频| 久久综合国产亚洲精品| 午夜免费观看性视频| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产视频内射| 国产精品一区二区性色av| 久久99热这里只频精品6学生| 高清在线视频一区二区三区| 国产精品偷伦视频观看了| 国产免费一区二区三区四区乱码| 日韩成人伦理影院| xxx大片免费视频| 亚洲av综合色区一区| 永久网站在线| 91精品国产国语对白视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 九九在线视频观看精品| 视频中文字幕在线观看| 国产午夜精品一二区理论片| 日韩中文字幕视频在线看片| 亚洲人成网站在线播| 91久久精品电影网| 国产精品久久久久成人av| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 午夜久久久在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 久久久午夜欧美精品| av国产久精品久网站免费入址| 国产在线男女| 午夜激情久久久久久久| 极品少妇高潮喷水抽搐| 视频区图区小说| 国产黄色视频一区二区在线观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 日韩三级伦理在线观看| 新久久久久国产一级毛片| 最新的欧美精品一区二区| 午夜老司机福利剧场| 中国美白少妇内射xxxbb| 中国三级夫妇交换| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 日韩亚洲欧美综合| 老司机影院毛片| 天堂8中文在线网| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲熟女精品中文字幕| 久久人人爽人人片av| 精品熟女少妇av免费看| 亚洲高清免费不卡视频| 久久鲁丝午夜福利片| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 欧美一级a爱片免费观看看| 视频区图区小说| 久久99热6这里只有精品| 免费观看在线日韩| 99久久综合免费| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲自偷自拍三级| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲av成人精品一二三区| 天堂俺去俺来也www色官网| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 能在线免费看毛片的网站| 免费看光身美女| 精品久久国产蜜桃| 亚洲第一av免费看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 久久精品久久久久久久性| 成人毛片a级毛片在线播放| 热re99久久国产66热| 欧美激情国产日韩精品一区| 99九九线精品视频在线观看视频| 免费看不卡的av| 久久人人爽人人爽人人片va| 成人美女网站在线观看视频| 亚洲av男天堂| 亚洲国产精品国产精品| 国产精品无大码| 麻豆成人午夜福利视频| 插逼视频在线观看| 午夜免费鲁丝| 国产av一区二区精品久久| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 精品人妻熟女av久视频| 欧美xxⅹ黑人| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 中文资源天堂在线| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲精品国产av蜜桃| 交换朋友夫妻互换小说| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 伦精品一区二区三区| 日日撸夜夜添| 免费黄网站久久成人精品| 日韩人妻高清精品专区| 女性被躁到高潮视频| 免费大片黄手机在线观看| 国产精品免费大片| av在线老鸭窝| 69精品国产乱码久久久| 日韩一区二区三区影片| 边亲边吃奶的免费视频| 高清欧美精品videossex| 不卡视频在线观看欧美| 久久午夜综合久久蜜桃| 男人添女人高潮全过程视频| 日韩制服骚丝袜av| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 久久99蜜桃精品久久| 国内精品宾馆在线| 夫妻性生交免费视频一级片| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 色婷婷av一区二区三区视频| 秋霞在线观看毛片| 久久免费观看电影| av不卡在线播放| www.av在线官网国产| 9色porny在线观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| 欧美国产精品一级二级三级 | 人人澡人人妻人| 国产色婷婷99| 少妇人妻久久综合中文| 纯流量卡能插随身wifi吗| 免费人妻精品一区二区三区视频| 欧美日韩av久久| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 欧美国产精品一级二级三级 | 一级毛片 在线播放| 亚洲成人一二三区av| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 一区二区三区乱码不卡18| 一个人看视频在线观看www免费| 国产日韩欧美视频二区| 秋霞伦理黄片| 啦啦啦在线观看免费高清www| 久久精品国产亚洲av天美| 深夜a级毛片| 国产美女午夜福利| 91久久精品电影网| 久久久久国产精品人妻一区二区| 2022亚洲国产成人精品| 人妻系列 视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 免费黄色在线免费观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 免费黄色在线免费观看| 在线观看免费日韩欧美大片 | 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲av男天堂| 国产一级毛片在线| 一区二区三区精品91| 最近2019中文字幕mv第一页| 日韩人妻高清精品专区| 久久午夜福利片| 国产乱人偷精品视频| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 成人二区视频| 大香蕉久久网| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲人成网站在线播| 最新的欧美精品一区二区| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 一级毛片aaaaaa免费看小| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产成人aa在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 精品久久久久久久久av| 亚洲四区av| 在线天堂最新版资源| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 成人综合一区亚洲| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产成人精品一,二区| 日本av免费视频播放| av卡一久久| kizo精华| 草草在线视频免费看| 久久精品国产亚洲网站| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 精品少妇久久久久久888优播| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲国产av新网站| 少妇人妻精品综合一区二区| 成人亚洲欧美一区二区av| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 中文在线观看免费www的网站| 国产 一区精品| 黄色视频在线播放观看不卡| 九九在线视频观看精品| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 中文字幕久久专区| 99久久精品热视频| 国产日韩欧美视频二区| 欧美最新免费一区二区三区| 日韩强制内射视频| 如何舔出高潮| 久久久午夜欧美精品| 国精品久久久久久国模美| 国产一区二区三区综合在线观看 | 久久久国产一区二区| 亚洲av成人精品一区久久| 国产亚洲欧美精品永久| 人人妻人人看人人澡| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 伊人久久精品亚洲午夜| 精品国产国语对白av| 99视频精品全部免费 在线| 中文字幕精品免费在线观看视频 | av福利片在线观看| 日韩亚洲欧美综合| 蜜臀久久99精品久久宅男| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲国产精品国产精品| 午夜激情久久久久久久| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 一二三四中文在线观看免费高清| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 麻豆成人午夜福利视频| 久久99蜜桃精品久久| 亚洲av不卡在线观看| 精品一区二区免费观看| 国产淫语在线视频| 人人澡人人妻人| 大香蕉久久网| 2021少妇久久久久久久久久久| 伊人亚洲综合成人网| a级毛色黄片| 亚洲天堂av无毛| 国产91av在线免费观看| 黑人高潮一二区| 男女无遮挡免费网站观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 丝袜喷水一区| √禁漫天堂资源中文www| 欧美高清成人免费视频www| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 欧美日韩综合久久久久久| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产成人aa在线观看| 两个人的视频大全免费| av不卡在线播放| 永久网站在线| 国产乱来视频区| 看非洲黑人一级黄片| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产精品三级大全| 熟女av电影| 久久影院123| av视频免费观看在线观看| 精品久久国产蜜桃| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲第一av免费看| 中国三级夫妇交换| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 91精品伊人久久大香线蕉| 午夜福利,免费看| 大片电影免费在线观看免费| 又黄又爽又刺激的免费视频.| av免费在线看不卡| 秋霞伦理黄片| 亚洲色图综合在线观看| 永久网站在线| 久久精品久久久久久久性| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产色爽女视频免费观看| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲欧美日韩东京热| 一本久久精品| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲精品乱久久久久久| 中文资源天堂在线| 99九九在线精品视频 | 国产一级毛片在线| 丰满人妻一区二区三区视频av| 亚洲人成网站在线观看播放| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产一区二区在线观看av| 国产淫语在线视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲欧洲国产日韩| 99久久精品一区二区三区| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 婷婷色av中文字幕| 黑人高潮一二区| 亚洲国产精品999| 精品国产国语对白av| 久久久亚洲精品成人影院| 91精品国产九色| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 免费看不卡的av| 精品少妇内射三级| 久久热精品热| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 日韩av免费高清视频| 国产成人freesex在线| 亚洲va在线va天堂va国产| 日日啪夜夜撸| 乱人伦中国视频| 亚洲欧洲日产国产| 九草在线视频观看| 五月天丁香电影| 欧美精品一区二区免费开放| 一个人免费看片子| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 免费av不卡在线播放| 国产老妇伦熟女老妇高清| av在线观看视频网站免费| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲内射少妇av| 国产成人精品福利久久| 水蜜桃什么品种好| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲,一卡二卡三卡| 天天操日日干夜夜撸| 国产一级毛片在线| 午夜激情久久久久久久| www.av在线官网国产| 久久久久精品性色| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 午夜视频国产福利| 午夜91福利影院| 亚洲一区二区三区欧美精品| av黄色大香蕉| 18禁在线播放成人免费| 日本-黄色视频高清免费观看| 韩国高清视频一区二区三区| 亚州av有码| 伊人久久精品亚洲午夜| av女优亚洲男人天堂| 观看av在线不卡| 黄色欧美视频在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 18禁动态无遮挡网站| 午夜久久久在线观看| 国产黄片美女视频| 99热全是精品| 爱豆传媒免费全集在线观看| 免费看光身美女| 曰老女人黄片| 亚洲怡红院男人天堂| 在线播放无遮挡| 美女cb高潮喷水在线观看| 成人黄色视频免费在线看| 久久狼人影院| 国产黄片视频在线免费观看| 免费观看av网站的网址| 欧美成人精品欧美一级黄| 啦啦啦在线观看免费高清www| www.av在线官网国产| 国产成人aa在线观看| 亚洲国产精品专区欧美| 亚洲,欧美,日韩| 精品一区二区三区视频在线| 国产真实伦视频高清在线观看| 中文字幕久久专区| 六月丁香七月| 国产精品偷伦视频观看了| 精品久久久噜噜| 国产免费视频播放在线视频| freevideosex欧美| 一级爰片在线观看| 91久久精品国产一区二区成人| 欧美精品一区二区大全| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 久久午夜综合久久蜜桃| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲美女搞黄在线观看| av一本久久久久| 国产精品久久久久久久电影| 免费看日本二区| 国产精品欧美亚洲77777| 国产精品一区二区在线观看99| 99热6这里只有精品| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 岛国毛片在线播放| 51国产日韩欧美| 亚洲精品乱久久久久久| 黄色一级大片看看| 韩国av在线不卡| 丰满人妻一区二区三区视频av| 亚洲国产日韩一区二区| 国产中年淑女户外野战色| 日韩三级伦理在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 天堂俺去俺来也www色官网| 大片电影免费在线观看免费| 国产男女超爽视频在线观看| 成人二区视频| 欧美另类一区| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产高清国产精品国产三级| 寂寞人妻少妇视频99o| av线在线观看网站| 午夜免费鲁丝| 男人舔奶头视频| av在线老鸭窝| 国产精品久久久久久av不卡|