兩相體系中羥化酶催化1,2,3,4-四氫喹啉不對(duì)稱羥基化反應(yīng)

李 珂, 楊 敏, 崔寶東, 陳永正

(遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，貴州 遵義 563000)

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

兩相體系中羥化酶催化1,2,3,4-四氫喹啉不對(duì)稱羥基化反應(yīng)

李 珂, 楊 敏, 崔寶東, 陳永正*

(遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，貴州 遵義 563000)

以菌株P(guān)seudomonasplecoglossicidasZMU-T02整細(xì)胞為生物催化劑，1,2,3,4-四氫喹啉經(jīng)不對(duì)稱羥基化反應(yīng)合成了(R)-4-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, HR-MS和HPLC確證。在細(xì)胞濃度為30 g cdw·L-1， pH為9.0，整細(xì)胞懸浮液/有機(jī)溶劑比例為1 ∶1的兩相體系中，底物濃度為10 mmol·L-1時(shí)，收率37%，ee值98%。

1,2,3,4-四氫喹啉; 不對(duì)稱羥基化； (R)-4-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉； 生物催化； 合成; 兩相反應(yīng)

手性醇作為一類重要的中間體，廣泛用于藥物、精細(xì)化學(xué)品及農(nóng)業(yè)制品的合成中[1]。生物催化作為不對(duì)稱合成領(lǐng)域的重要方向之一，由于通常具有高度的化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性，運(yùn)用生物催化不對(duì)稱合成法可獲得光學(xué)活性純度高、收率高的產(chǎn)物，逐漸應(yīng)用到藥物的合成與應(yīng)用中[2]。而通過生物催化不對(duì)稱羥基化反應(yīng)，是實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性合成和制備手性醇的重要方法之一。

1,2,3,4-四氫喹啉類化合物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，是構(gòu)成許多生物活性分子和天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)單元，并可以應(yīng)用于一些新型功能材料的合成中[3-6]。同時(shí)，對(duì)于含有四氫喹啉結(jié)構(gòu)單元的化合物通常具有多種生理活性，可以預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化、高脂血癥以及心律失常等疾病。此外，其還可用于膽甾醇蛋白抑制[7]、抗寄生蟲[8-9]、選擇性雌激素調(diào)節(jié)[10]、PPARα/γ激動(dòng)[11]及糖皮質(zhì)激素受體拮抗等[12]。而手性四氫喹啉醇作為四氫喹啉類化合物中的一種，其可以引入關(guān)鍵的手性中心，是一類非常重要的分子骨架，存在于多數(shù)藥物活性分子中，廣泛運(yùn)用于藥物化學(xué)領(lǐng)域。例如手性1,2,3,4-四氫喹啉-4-醇作為關(guān)鍵中間體用于磷酸二酯酶抑制劑、μ阿片受體激動(dòng)劑、δ阿片受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑及大麻受體2激動(dòng)劑等的合成[13](Scheme 1)。因此，有必要尋找一種高效合成手性四氫喹啉醇的方法。

Scheme 1

然而，目前對(duì)于四氫喹啉這一類含氮雜環(huán)的衍生物的不對(duì)稱合成基本上都采用金屬催化或者有機(jī)小分子催化來實(shí)現(xiàn)[14-15]，但是尋求生物催化的綠色合成方法仍然是人們關(guān)心的問題，因此，尋找具有高活性和高選擇性的生物催化的方法合成四氫喹啉的衍生物的生物催化劑成為關(guān)鍵[16]。

本課題組[17]前期采用整細(xì)胞催化的方法實(shí)現(xiàn)了1,2,3,4-四氫喹啉芐位亞甲基的不對(duì)稱羥基化反應(yīng)。因此，本文以菌株P(guān)seudomonasplecoglossicidasZMU-T02整細(xì)胞為生物催化劑，1,2,3,4-四氫喹啉經(jīng)不對(duì)稱羥基化反應(yīng)合成了(R)-4-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉(Scheme 2)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, HR-MS和HPLC確證。

閱讀對(duì)學(xué)習(xí)語(yǔ)言有很好的促進(jìn)作用，縱觀語(yǔ)言學(xué)得比較好的人，基本都是喜歡閱讀的人。好的閱讀習(xí)慣能讓閱讀者查找到文本中的“蛛絲馬跡”，理解其中的細(xì)節(jié)，從而提升對(duì)文章的理解能力，這對(duì)高職學(xué)生的英語(yǔ)能力提升是顯而易見的。閱讀根據(jù)讀者的喜好等可以分為默讀、略讀、精讀等，不管采用何種閱讀方式，只要用心積累總會(huì)呈現(xiàn)“聚沙成塔”的結(jié)局。

Scheme 2

*細(xì)胞濃度50 g cdw/L， pH 9.0，其余反應(yīng)條件同1.3;ammol·L-1。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Agilent 400 MHz(G8303A)型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；LC-20AD型正相高效液相色譜儀[手性色譜柱為CHIRALCEL OD-H (4.6 mm Φ×250 mmL, 5 μm)；流動(dòng)相:正己烷/異丙醇(V/V=90/10)；流速：1.0 mL·min-1； tR (major)=28.7 min, tS= 35.0 min,柱溫: 25 ℃，檢測(cè)波長(zhǎng):245 nm,收率采用外標(biāo)法計(jì)算，并采用萃取率進(jìn)行校正,外標(biāo)曲線：y=2E+0.6x-125 437；R2=0.998 9，萃取率40%,絕對(duì)構(gòu)型參照文獻(xiàn)[17]確定]； BHC-1300IIA/B3型生物潔凈安全柜；Multiskan Spectrun(WD2012A)型全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀；TS-2102C型恒溫制冷搖床；X-30R型冷凍離心機(jī)。

膨脹土在干濕循環(huán)的作用下會(huì)發(fā)生不可逆的脹縮變形，一旦這種變形受到限制，就會(huì)產(chǎn)生膨脹力，這是研究膨脹土問題的一個(gè)關(guān)鍵因素。當(dāng)然，對(duì)于膨脹土邊坡而言，除了膨脹力以外，還有其他因素也在同時(shí)影響著膨脹土邊坡的穩(wěn)定性。大量實(shí)際工程發(fā)現(xiàn)，土坡在失穩(wěn)之前，邊坡上往往會(huì)出現(xiàn)一定的裂隙，隨著裂隙的發(fā)展，邊坡的穩(wěn)定性會(huì)隨之降低[11]。因此，在了解了膨脹土邊坡破壞過程中的變形特征的基礎(chǔ)上，分析膨脹土邊坡在裂隙、膨脹力和降雨歷時(shí)影響下的安全系數(shù)的變化趨勢(shì)，從而了解這些因素對(duì)膨脹土邊坡穩(wěn)定性的影響。

1,2,3,4-四氫喹啉-4-醇消旋體及其手性產(chǎn)品為自制標(biāo)準(zhǔn)品[17,19]；1,2,3,4-四氫喹啉，辛烷，癸烷，十二烷，十四烷和十六烷，分析純；異丙醇和正己烷，HPLC級(jí)純。

取一級(jí)種子液1～2 mL接種到含50 mL M9液體培養(yǎng)基(M9液體培養(yǎng)基：Na2HPO4·12H2O 17.09 g·L-1， KH2PO43 g·L-1， NaCl 0.5 g·L-1， NH4Cl 1 g·L-1)的錐形瓶中，加入已滅菌1 mol·L-1MgSO4溶液100 μL和MT溶液50 μL，以50 μL甲苯作為誘導(dǎo)碳源，在錐形瓶中放入一支滅菌后的離心管，加500 μL甲苯于離心管作為氣體誘導(dǎo)碳源，置于30 ℃搖床(300 rpm)培養(yǎng)18 h得菌液。取樣測(cè)OD值。

將PseudomonasplecoglossicidasZMU-T02接種于滅菌后的LB液體培養(yǎng)基(LB液體培養(yǎng)基：蛋白胨10 g·L-1，酵母浸粉5 g·L-1， NaCl 10 g·L-1， pH 7.0)，置30 ℃搖床(300 rpm)培養(yǎng)7 h得一級(jí)種子液。

1.2 細(xì)菌的培養(yǎng)

將菌液移入50 mL離心管，在8 000 rpm， 4 ℃條件下離心5 min；傾去上清液，根據(jù)OD值與細(xì)胞濃度關(guān)系加入相應(yīng)的Na2HPO4-KH2PO4緩沖溶液[加入PBS量=(OD值×V×N×0.756)/Cx；V為菌液體積，N為稀釋倍數(shù)，Cx為轉(zhuǎn)化體系所需菌體濃度]，混勻制得懸浮整細(xì)胞。

1.3 不對(duì)稱羥基化反應(yīng)

2 結(jié)果與討論

(1) 有機(jī)溶劑

1.資源優(yōu)勢(shì)。吉林省有著豐富的自然資源。從氣候來看，吉林省冬季平均氣溫可達(dá)零下15度，冰雪資源可利用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)四個(gè)月，適合開展冰雪活動(dòng)。[4]長(zhǎng)白山地區(qū)雪期長(zhǎng)達(dá)八個(gè)月，雪質(zhì)優(yōu)良，山體落差大，有豐富的溫泉資源和森林資源，是天然的滑雪場(chǎng)和生態(tài)休閑度假區(qū)。吉林市周邊多山并且山坡平緩，無疑是天然的滑雪場(chǎng)，獨(dú)有的自然條件所形成的霧凇被稱為中國(guó)四大自然奇觀之一。

音樂的節(jié)律能通過情緒影響和改變生理功能如心率、肌緊張、血壓、呼吸來表達(dá)行為［23］。輕樂器演奏柔和、緩慢，平靜的音樂，能夠降低血壓，心率，呼吸頻率和血氧飽和度［24］。實(shí)際上，音樂使副交感神經(jīng)優(yōu)勢(shì)于交感神經(jīng)，形成特征性α腦電波，發(fā)生放松反應(yīng)，生理上表現(xiàn)為肌肉放松，有節(jié)律的深呼吸，心率下降［25］。相應(yīng)地，快節(jié)奏的音樂則增加心率，每分鐘通氣量［26］，血壓和交感神經(jīng)活動(dòng)。

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

為了尋找最佳反應(yīng)條件，分別考察了有機(jī)溶劑、細(xì)胞濃度、底物濃度和水相/有機(jī)相溶劑比例對(duì)反應(yīng)效果的影響。

選擇合適的有機(jī)溶劑是兩相體系中能夠很好的進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵之一。對(duì)底物和產(chǎn)物合適的分配以及對(duì)生物催化劑的生物相容性是選擇有機(jī)溶劑的兩個(gè)重要標(biāo)準(zhǔn)[20]。在進(jìn)行有機(jī)溶劑選擇的過程中，往往需要考察有機(jī)溶劑的生物相容性，而有機(jī)溶劑的生物相容性與logP值密切相關(guān)，在logP值為5～10時(shí)呈現(xiàn)出較好的生物相容性[18]，因此以1,2,3,4-四氫喹啉為底物，以菌株P(guān)seudomonasplecoglossicidasZMU-T02整細(xì)胞作為生物催化劑，有機(jī)相分別考察了辛烷、癸烷、十二烷、十四烷和十六烷5種溶劑，以有機(jī)相與水相為1 ∶1的比例進(jìn)行生物催化反應(yīng)，結(jié)果見表1。由表1可見，在細(xì)胞濃度為20 g cdw·L-1、底物濃度為10 mmol·L-1和pH為9.0的條件下，均顯示出較好的對(duì)映選擇性(ee>97%)，其中使用十六烷作為有機(jī)相時(shí)，收率最高(37%)。

表1 有機(jī)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響*

*細(xì)胞濃度20 g cdw·L-1，底物濃度10 mmol·L-1， pH 9.0，其余反應(yīng)條件同1.3。

司馬相如的賦作富有浪漫精神，與現(xiàn)實(shí)不符的情形也很普遍，所以司馬遷認(rèn)為相如作品“侈靡過其實(shí)”[1]。后人進(jìn)一步認(rèn)為他的賦作體物鋪陳時(shí)虛構(gòu)了一些該地區(qū)沒有的事物，可謂無中生有。筆者在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，《上林賦》更存在虛夸地理畛域的傾向。

(2) 細(xì)胞濃度

如何避免與防范：護(hù)士應(yīng)認(rèn)真學(xué)習(xí)相關(guān)法律規(guī)定；認(rèn)真執(zhí)行《病歷書寫基本規(guī)范》，不可采取任何掩蓋原字跡的方式進(jìn)行修改，養(yǎng)成嚴(yán)謹(jǐn)、守則的執(zhí)業(yè)行為。

*底物濃度30 mmol·L-1， pH 9.0，其余反應(yīng)條件同1.3;ag cdw·L-1。

表2 細(xì)胞濃度對(duì)催化反應(yīng)影響*

以十六烷作為有機(jī)相，在底物濃度為30 mmol·L-1， pH為9.0反應(yīng)條件下考察細(xì)胞濃度對(duì)生物催化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，當(dāng)細(xì)胞濃度為50 g cdw·L-1, 100 g cdw·L-1和150 g cdw·L-1，收率較高，而ee值則隨著細(xì)胞濃度的增加而逐漸降低，在濃度為20 g cdw·L-1和50 g cdw·L-1時(shí)分別達(dá)到99%和98%。綜合考慮收率及ee值，確定最適的細(xì)胞濃度為50 g cdw·L-1。

(3) 底物濃度

為了盡可能在底物濃度高的情況下獲得較好的收率和對(duì)映選擇性，本文采用水/有機(jī)相兩相體系以降低底物的抑制作用，考察了底物濃度對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，在細(xì)胞濃度為50 g cdw·L-1， pH為9.0反應(yīng)條件下，ee值均大于94%，當(dāng)?shù)孜餄舛葹? mmol·L-1時(shí)收率最高(44%)；隨著底物濃度的提高收率逐漸降低，說明較高的底物濃度仍然存在明顯的抑制現(xiàn)象。

表3 底物濃度對(duì)催化反應(yīng)影響*

Table 3 The effect of substrate concentration on the reaction

底物濃度a510305070100收率/%443716974ee/%(構(gòu)型)94(R)95(R)96(R)96(R)96(R)96(R)

該方法通過培養(yǎng)假單胞菌進(jìn)行生物催化反應(yīng)，在催化過程中采用水/有機(jī)溶劑兩相體系來解決底物抑制問題[18]，以有機(jī)溶劑作為第二相考察非極性輔溶劑是否可以提高反應(yīng)的底物濃度和產(chǎn)物濃度，進(jìn)而促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)手性的1,2,3,4-四氫喹啉-4-醇的不對(duì)稱合成，并優(yōu)化其生物催化反應(yīng)條件，得到較高產(chǎn)率及高對(duì)映選擇性的手性四氫喹啉醇類化合物。

(4) 溶劑配比

城市商業(yè)銀行應(yīng)積極培育客戶品牌忠誠(chéng)度，建立有效的品牌管理體系，明確品牌的市場(chǎng)定位，提高品牌經(jīng)營(yíng)意識(shí)；增加銀行品牌的文化和科技含量，同時(shí)制定科學(xué)的競(jìng)爭(zhēng)戰(zhàn)略和策略，有針對(duì)性地在客戶群中提升銀行的感染力。銀行還應(yīng)努力塑造良好的公眾形象，可以通過多種媒介進(jìn)行宣傳報(bào)道，大力推介銀行文化和品牌。積極推行品牌市場(chǎng)營(yíng)銷戰(zhàn)略，是城市商業(yè)銀行保持其競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的迫切需要，也是其有效應(yīng)對(duì)金融競(jìng)爭(zhēng)國(guó)際化趨勢(shì)的需要。

考慮到水相/有機(jī)相溶劑配比對(duì)生物催化反應(yīng)的過程可能存在一定程度的影響?；谇捌诘臈l件優(yōu)化，我們發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物收率隨著細(xì)胞濃度的增加而增加但ee值有所降低，然而隨著底物濃度的增加，收率有所降低而ee值則呈現(xiàn)出增加的趨勢(shì)。猜想在前期優(yōu)化得到的最優(yōu)條件下，是否可以通過降低細(xì)胞濃度的同時(shí)增加底物濃度而得到高收率及高ee值的不對(duì)稱羥基化產(chǎn)物，進(jìn)而調(diào)整細(xì)胞濃度和底物濃度分別為30 g cdw·L-1和10 mmol·L-1，在pH為9.0的緩沖液中進(jìn)行生物催化反應(yīng)，結(jié)果見表4。

表4 溶劑配比對(duì)催化反應(yīng)影響*

*細(xì)胞濃度30 g cdw·L-1，底物濃度10 mmol·L-1， pH 9.0，其余反應(yīng)條件同1.3;a細(xì)胞濃度50 g cdw·L-1。

近又重讀王重九先生《從王國(guó)維、郭沫若共認(rèn)的“先漢紀(jì)錄”考定司馬遷父子的生年》一文，談到《博物志》“茂陵顯武里大夫司馬遷”一句“司馬”后究為“遷”還是“談”作了如下解說：

由表4可見，當(dāng)水相/有機(jī)相比例同為1 ∶1時(shí)，該條件下獲得37%的收率及98%ee。當(dāng)維持其他條件不變，細(xì)胞濃度提高為50 g cdw·L-1時(shí)，收率為37%和95%ee。因此將細(xì)胞濃度和底物濃度分別定為30 g cdw·L-1和10 mmol·L-1進(jìn)行優(yōu)化，通過HPLC分析結(jié)果可以觀察到雖然在水相/有機(jī)相比例為5 ∶1的條件下，收率能達(dá)到實(shí)驗(yàn)過程中最大值65%，但是其ee值只能達(dá)到92%，而當(dāng)水相/有機(jī)相比例為1 ∶1時(shí)，雖然收率只能達(dá)到37%，但是其ee值可以達(dá)到98%，因此水相/有機(jī)相比例為1 ∶1時(shí)為最佳兩相體系。

首次報(bào)道了在水/有機(jī)溶劑兩相體系中以1,2,3,4-四氫喹啉為底物，通過生物催化法合成了(R)-4-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉。酶催化反應(yīng)條件對(duì)其生物轉(zhuǎn)化收率和對(duì)映選擇性的影響研究結(jié)果表明：在細(xì)胞濃度為30 g cdw·L-1，底物濃度為10 mmol·L-1， pH為9.0反應(yīng)條件下，當(dāng)水相/有機(jī)相比例為5 ∶1時(shí)，獲得65%的收率和92%ee；而當(dāng)水相/有機(jī)相比例為1 ∶1時(shí)獲得37%的收率的98%ee的(R)-4-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉。

氣體鉆井過程中，壓縮機(jī)向井中注入壓縮氣體，利用環(huán)空高壓氣體的能量，把巖屑從井底上返攜帶至井口，再經(jīng)過排砂管線排入地面回收池。為實(shí)現(xiàn)對(duì)巖屑質(zhì)量流量的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，筆者設(shè)計(jì)了氣體鉆井返出巖屑質(zhì)量流量檢測(cè)系統(tǒng)如圖1所示。微波探頭安裝在排砂管降塵裝置之前的合適位置，環(huán)空返回的攜巖氣體通過微波探頭發(fā)射的高頻微波場(chǎng)，在遇上巖屑之后產(chǎn)生回波。探頭接收到微波回波信號(hào)，通過分析檢測(cè)回波信號(hào)的頻率和功率變化，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)返出氣體攜帶的巖屑質(zhì)量流量的連續(xù)在線檢測(cè)。

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[19] 陳永正,鄭代軍,劉小卒,等. 四氫喹啉-4-醇類衍生物的合成[J].合成化學(xué),2014,22(5):687-690.

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《合成化學(xué)》加入超星公司學(xué)術(shù)期刊“域出版”

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《合成化學(xué)》編輯部

Asymmetric Hydroxylation of 1,2,3,4- Tetrahydroquinoline by Hydroxylase-catalyzed Hydroxylation in Two-phase Reaction System

LI Ke， YANG Min， CUI Bao-dong, CHEN Yong-zheng*

(School of Pharmacy, Zunyi Medical University, Zunyi 563000, China)

(R)-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline was synthesized by hydroxylation of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline using the whole-cell ofPseudomonasplecoglossicidasZMU-T02 as biocatalyst. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR, HR-MS and HPLC. Under the optimized reaction conditions[cell density 30 g cdw·L-1, pH 9.0, 50%(V/V) hexadecane as co-solvent], when substrate concentration was 10 mmol·L-1, the yield andeewere 37% and 98%, respectively.

1,2,3,4-tetrahydroquinoline; asymmetric hydroxylation; (R)-4-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroquinoline; biocatalysis; synthesis; two-phase reaction

2016-01-06

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21162047)； 貴州省科技廳項(xiàng)目(QKHGZ-2011-7017)

李珂 (1992-)，女，穿青族，貴州安順人，碩士研究生，主要從事生物催化研究。

陳永正，教授， Tel. 0851-28642336， E-mail： yzchen@zmc.edu.cn

O626.3; O643.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.16010