手性方酰胺催化巴比妥酸和硝基烯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)

(1. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué),北京 100039; 2. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所 手性技術(shù)與不對(duì)稱合成

四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610041; 3. 中藍(lán)晨光化工研究設(shè)計(jì)院有限公司,四川 成都 610041)

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手性方酰胺催化巴比妥酸和硝基烯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)

貴永遠(yuǎn)1,2， 劉康瓊3， 王 霄1,2， 田 芳2， 彭 林2*， 王立新2*

(1. 中國(guó)科學(xué)院大學(xué),北京 100039; 2. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所 手性技術(shù)與不對(duì)稱合成

四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川 成都 610041; 3. 中藍(lán)晨光化工研究設(shè)計(jì)院有限公司,四川 成都 610041)

用手性環(huán)己二胺衍生的方酰胺催化1,3-二甲基巴比妥酸和硝基烯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)，合成了一系列新型巴比妥衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征。并考察了底物結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)收率和立體選擇性的影響。結(jié)果表明：該反應(yīng)可獲得較高的收率(80%～100%)和中等至良好的對(duì)映選擇性(ee43%～90%)。

有機(jī)催化; 手性方酰胺; 1,3-二甲基巴比妥酸; 硝基烯; 不對(duì)稱Michael加成反應(yīng); 合成

Michael加成反應(yīng)是一類十分重要的形成C—C的反應(yīng)，在有機(jī)合成中占有重要的地位[1],其中硝基烯與醛、酮及1,3-二羰基化合物的Michael加成反應(yīng)是合成硝基烷烴的一種重要方法。自2003年Takemoto小組[2]報(bào)道了利用雙功能硫脲催化的硝基烯與丙二酸酯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)以來，研究人員們?cè)O(shè)計(jì)了一系列可同時(shí)活化親電和親核試劑的雙功能催化劑應(yīng)用于不對(duì)稱Michael加成，取得了令人矚目的研究成果[3]。自2008年Rawal小組[4]設(shè)計(jì)合成了首例雙功能方酰胺催化劑以來，各種手性骨架的雙功能方酰胺催化劑已被設(shè)計(jì)合成，并在一系列不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化性能[5]。

Scheme 1

巴比妥酸是一類具有重要生理活性的含氮雜環(huán)化合物[6]，巴比妥酸亞甲基上的氫原子被烷基取代后形成的5-取代巴比妥酸是合成安眠鎮(zhèn)靜類藥物和雜環(huán)化合物的重要中間體，并且在藥物抗氧化劑以及非線性光學(xué)材料中有著廣泛的應(yīng)用[7]。然而，通過文獻(xiàn)調(diào)研，我們發(fā)現(xiàn)巴比妥酸作為一種特殊的1,3-二羰基化合物，很少應(yīng)用于有機(jī)催化的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)中。

鑒于此，本文以手性環(huán)己二胺衍生的方酰胺(4)為手性催化劑，催化1,3-二甲基巴比妥酸(1)與硝基烯(2a～2k)的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)，合成了一系列新型巴比妥衍生物(3a～3k, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征。并考察了底物結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)收率和立體選擇性的影響。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Brucker-300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Shimadzu LC-12ATVP型高效液相色譜儀(Agilent ChemStation化學(xué)工作站，色譜柱：CHIRALPAK AS-H和CHIRALPAK AD-H，流動(dòng)相：Hexane/i-PrOH=80/20(0.2% TFA),流速：1.0 mL·min-1,檢測(cè)波長(zhǎng):254 nm)。

2a～2k[6]和4[3]按文獻(xiàn)方法自制；1(98%)， ACROS試劑；其余所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3k的合成通法

將4 0.5 mg(0.001 mmol)溶于三氯甲烷1.0 mL中，攪拌下加入1 31.2 mg(0.2 mmol)，于-30 ℃反應(yīng)15 min；加入2a～2k 0.3 mmol，反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))。冰浴冷卻下加入飽和食鹽水10 mL，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[梯度洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1～5 ∶1]純化得3a～3k。

2 結(jié)果與討論

2.1 底物拓展

0.5 mol% 4為手性催化劑，同時(shí)以4 ?分子篩作添加劑，于DCM中催化取代硝基苯乙烯的Michael加成反應(yīng)，結(jié)果見Scheme 1?？梢钥闯?，在同一條件下，4催化不同硝基烯的Michael加成反應(yīng)，均能高效獲得加成產(chǎn)物，反應(yīng)時(shí)間均在2 h內(nèi)。但是產(chǎn)物的ee值有明顯差別，當(dāng)苯環(huán)上有給電子取代基時(shí)，反應(yīng)的立體選擇性最好，ee在90%左右(3b， 3c)；當(dāng)苯環(huán)上取代基為氯、溴等鹵原子時(shí)，對(duì)映選擇性比較差(3d～3h)；當(dāng)芳雜環(huán)如噻吩、呋喃為取代基時(shí)，反應(yīng)的對(duì)映選擇性中等(3i， 3j)；當(dāng)取代基為烷基時(shí)，反應(yīng)收率中等，ee值也略有下降(3k)。

通過手性環(huán)己二胺衍生的方酰胺催化巴比妥酸和硝基烯的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)，合成了一系列新型巴比妥衍生物，收率80%～99%，ee43%～90%。該合成路線為光學(xué)活性巴比妥藥物的合成提供了一種簡(jiǎn)單高效的方法。

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Organocatalytic Asymmetric Michael Addition of Barbituric Acid toβ-Nitroalkenes

GUI Yong-yuan1,2, LIU Kang-qiong3, WANG Xiao1,2,TIAN Fang2, PENG Lin2*, WANG Li-xin2*

(1. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100039, China; 2. Key Laboratory of Asymmetric Synthesis & Chirotechnology of Sichuan Province, Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences,Chengdu 610041, China; 3. Sichuan Chenguang Engineering Design Institute, Chengdu 610041, China)

Organocatalytic asymmetric Michael addition of 1,3-dimethylbarbituric acid toβ-nitroalkenes was studied using chiral squaric-amide as the catalyst. The influence of substrate structure on the enantioselectivity of the reaction was investigated. The addition products were obtained in high yields (80%～100%) and moderate to good enantioselectivity (ee43%～90%). The structures were characterized by1H NMR and13C NMR.

organocatalysis; chiral squaric-amide; 1,3-dimethylbarbituric acid;β-nitroalkene; Michael addition reaction; synthesis

2015-04-29； 修訂日期： 2016-01-15

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21272230)

貴永遠(yuǎn)(1987-)，男，漢族，河南新鄉(xiāng)人，博士研究生，主要從事有機(jī)小分子催化的不對(duì)稱合成研究。 E-mail: guiyongyuan@gmail.com

王立新，研究員，博士生導(dǎo)師， Tel. 028-85251489， E-mail: wlxioc@cioc.ac.cn； 彭林，博士，副研究員，碩士生導(dǎo)師， Tel. 028-85214969, E-mail: penglin@cioc.ac.cn

O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15183