新型2-取代氨基-3-氟-4-吡啶氟硼酸鉀鹽的合成

滕明剛, 趙春深, 段 煉, 柴慧芳*

(1. 貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院， 貴州 貴陽(yáng) 550002； 2. 貴州大學(xué) 藥學(xué)院， 貴州 貴陽(yáng) 550025)

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新型2-取代氨基-3-氟-4-吡啶氟硼酸鉀鹽的合成

滕明剛1, 趙春深2, 段 煉1, 柴慧芳1*

(1. 貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院， 貴州 貴陽(yáng) 550002； 2. 貴州大學(xué) 藥學(xué)院， 貴州 貴陽(yáng) 550025)

以2,3-二氟-5-氯吡啶為原料，依次經(jīng)取代和還原反應(yīng)制得2-取代氨基-3-氟吡啶化合物(2a～2g)； 2a～2g與正丁基鋰及硼酸三異丙酯經(jīng)有機(jī)鋰化法制得相應(yīng)的硼酸化合物(3a～3g)； 3a～3g分別與氟化氫鉀經(jīng)取代反應(yīng)合成了7個(gè)新型的2-取代氨基-3-氟-4-吡啶氟硼酸鉀鹽，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR, ESI-MS和元素分析表征。

2,3-二氟-5-氯吡啶； 2-取代氨基-3-氟-4-吡啶氟硼酸鉀鹽； 合成

吡啶硼酸及其衍生物是一類重要的有機(jī)化合物中間體，也是近年來有機(jī)合成研究的熱點(diǎn)，主要應(yīng)用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成含雜環(huán)結(jié)構(gòu)的聯(lián)芳烴化合物,這類化合物是許多功能材料[1]、催化劑配體[2]以及精細(xì)化學(xué)品的重要組成單元[3]，尤其是在醫(yī)藥中間體中應(yīng)用最廣。臨床上使用的許多具有含氟吡啶的結(jié)構(gòu)單元的藥物，是藥物中的重磅炸彈。據(jù)報(bào)道[4]氟原子的引入不僅可增強(qiáng)藥物的生物通透性，還可阻斷藥物易代謝位點(diǎn)從而改變藥物代謝的途徑和代謝速度，并通過分子間氫鍵的作用,延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，提高藥物的生物利用度。

吡啶硼酸屬于雜環(huán)類硼酸，與苯硼酸相比，其合成報(bào)道較少，而4-位吡啶硼酸合成的報(bào)道更是鮮見，主要是由于4-位的吡啶硼酸在合成過程中官能團(tuán)耐酸堿性差，極性大，從水相中難以分離，對(duì)潮氣及溫度敏感，商品化試劑購(gòu)買時(shí)存在易分解等缺點(diǎn)。這在很大程度上限制了4-位吡啶硼酸的應(yīng)用，因此有必要研究并開發(fā)穩(wěn)定的4-位吡啶硼酸或其衍生物。

Scheme 1

在文獻(xiàn)[3]總結(jié)及多次實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本文設(shè)計(jì)了一種新的合成4-位吡啶硼酸的方法。以2,3-二氟-5-氯吡啶為原料，與不同仲胺經(jīng)取代反應(yīng)后，用鈀碳還原制得2-取代氨基-3-氟吡啶化合物(2a～2g)；再經(jīng)有機(jī)鋰化法制得相應(yīng)的硼酸化合物(3a～3g)； 3a～3g分別與氟化氫鉀經(jīng)取代反應(yīng)合成了7個(gè)新型的2-取代氨基-3-氟-4-吡啶氟硼酸鉀鹽(4a～4g, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR, ESI-MS和元素分析表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2A型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Varian Inova-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Tensor 27型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；LCQ Advan-tage型液質(zhì)聯(lián)用儀(ESI源)；Essentia LC-15C高效液相色譜儀。

THF用分子篩預(yù)干燥，金屬鈉干燥后蒸餾；其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1) 1a～1g的的合成(以1a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入乙腈200 mL， 2,3-二氟-5-氯吡啶30.0 g(0.20 mol),嗎啉21.0 g(0.24 mol)和無水K2CO383.1 g(0.60 mol),攪拌下于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。傾入300 mL水中(析出白色固體)，過濾，濾餅干燥得白色固體1a 39.6 g。

用類似方法合成白色固體1b～1e(反應(yīng)溫度為60 ℃)和淡棕色油狀物1f和1g[反應(yīng)溫度為50 ℃，反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。冷卻，倒入水中，用二氯甲烷(3×150 mL)萃取,合并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥，濃縮得粗品；加入丙酮20 mL溶解，攪拌下加入鹽酸乙醇調(diào)至pH 3(有白色固體析出),冷卻，過濾，濾餅干燥得白色固體，用水溶解，加入稀氨水調(diào)至pH 9，用二氯甲烷(3×150 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，濃縮得1f和1g]。

1a: 收率91%，純度99.4%(HPLC，下同), m.p.97～99 ℃；1H NMRδ： 3.46～3.51(m, 4H), 3.71～3.84(m, 4H), 7.26(dd,J=12.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.97(dd,J=2.4 Hz, 1.2 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 217.2{[M+H]+}。

1b: 收率82%，純度99.4%， m.p.89～91 ℃；1H NMRδ： 2.12～2.82(m, 4H), 3.98～4.21(m, 4H), 7.49(dd,J=12.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.08(dd,J=2.0 Hz, 0.8 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 201.0{[M+H]+}。

1c: 收率80%， m.p.101～103 ℃；1H NMRδ： 0.99～1.02(m, 3H), 1.37～1.44(m, 2H), 1.56～1.61(m, 1H), 1.75～1.82(m, 2H), 2.76～2.83(m, 2H), 3.76～3.81(m, 2H), 7.20(dd,J=12.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.91(dd,J=2.4 Hz, 1.2 Hz, 1H) ； ESI-MSm/z: 229.5{[M+H]+}。

1d: 收率90%， m.p.105～107 ℃；1H NMRδ： 1.49(s, 9H), 3.43～3.48(m, 4H), 3.54(m, 4H), 7.39～7.54(m, 4H), 8.01(dd,J=2.8 Hz, 1.2 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 316.1{[M+H]+}。

1e: 收率87%， m.p.92～94 ℃；1H NMRδ： 2.12(s, 3H), 2.30～2.36(m, 4H), 3.64～3.71(m, 4H), 7.31(dd,J=12.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.81(dd,J=2.4 Hz, 1.2 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 230.1{[M+H]+}。

1f: 收率72%；1H NMRδ： 3.48～3.68(m, 6H), 7.54(dd,J=12.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.13～8.14(dd,J=2.0 Hz, 1.2 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 175.0{[M+H]+}。

1g: 收率75%；1H NMRδ： 1.16～1.20(m, 6H), 3.45～3.51(m, 4H), 7.15(dd,J=11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.88(dd,J=2.0 Hz, 0.8 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 203.1{[M+H]+}。

(2) 2a～2g的合成(以2a為例)

在茄型瓶中加入甲醇350 mL，攪拌下依次加入1a 20.0 g(92.3 mmol),氨水5.0 g和5%Pd/C 2.0 g，抽真空，通入氫氣置換3次，于室溫反應(yīng)8 h(TLC檢測(cè))。用硅藻土過濾，濾液蒸干，加水300 mL，用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，濃縮得白色固體，用甲醇(50 mL)重結(jié)晶得白色菱形晶體2a 15.4 g。

用類似方法合成白色針狀晶體2b～2e和淡棕色油狀液體2f和2g。

2a： 收率92%，純度 99.0%, m.p.91～93 ℃；1H NMRδ： 3.44～3.46(m, 4H), 3.81～3.84(m, 4H), 6.75～6.79(m, 1H), 7.21～7.27(m, 1H), 8.00～8.02(m, 1H)； ESI-MSm/z: 183.2{[M+H]+}。

2b： 收率89%；1H NMRδ： 2.10～2.13(m, 4H), 3.98～4.02(m, 4H), 6.71～6.75(m, 1H), 7.50～7.55(m, 1H), 8.03 (dd,J=6.0 Hz, 0.8 Hz, 1H)； ESI-MSm/z: 167.3{[M+H]+}。

2c： 收率90%；1H NMRδ： 0.98～1.02 (m, 3H), 1.36～1.44(m, 2H), 1.55～1.56(m, 1H), 1.71～1.75(m, 2H), 2.76～2.83(m, 2H), 3.75～3.81(m, 2H), 6.77～6.80(m, 1H), 7.20～7.23 (m, 1H), 7.91～7.95 (m, 1H)； ESI-MSm/z: 195.6{[M+H]+}。

2d： 收率93%；1H NMRδ： 1.48(s, 9H), 3.42～3.45(m, 4H), 3.55～3.57(m, 4H), 6.76～6.80(m, 1H), 7.21～7.27(m, 1H), 7.99～8.01(m, 1H)； ESI-MSm/z: 180.9{[M-Boc]+}。

2e： 收率91%；1H NMRδ： 2.15(s, 3H), 2.30～2.35(m, 4H), 3.64～3.70(m, 4H), 6.74～6.79(m, 1H), 7.17～7.24(m, 1H), 7.91～8.0(m, 1H)； ESI-MSm/z: 197.2{[M+H]+}。

2f： 收率82%；1H NMRδ： 3.13(s, 6H), 6.57～6.63(m, 1H), 7.14～7.19(m, 1H), 7.74～7.78(m, 1H)； ESI-MSm/z: 141.0{[M+H]+}。

2g： 收率85%;1H NMRδ： 1.01～1.09(m, 6H), 3.65～3.71(m, 4H), 6.55～6.61(m, 1H), 7.15～7.19(m,1H), 7.75～7.80(m, 1H)； ESI-MSm/z: 169.1{[M+H]+}。

(3) 3a～3g 的合成(以3a為例)

將2a 9.7 g(53.1 mmol)溶于新蒸THF(250 mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冷卻至-78 ℃，緩慢滴加2.5 mol·L-1正丁基鋰的正己烷(34 mL溶液),滴畢，于-78 ℃反應(yīng),TLC 檢測(cè)原料消耗完全后加入硼酸三異丙酯24.6 mL(106.2 mmol),于-78 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測(cè))。于-20 ℃滴加甲醇20 mL淬滅反應(yīng)，攪拌10 min,經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯)純化得白色粉末3a，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。

用類似的方法合成白色粉末3b～3e和淡黃色透明澄清油狀物3f和3g。

(4) 4a～4g的合成(以4a為例)

在茄型瓶中加入水80 mL和甲醇80 mL，攪拌下依次加入3a 9.3 g(119.1 mmol)和氟化氫鉀15.1 g(52.8 mmol),于室溫反應(yīng)過夜(TLC監(jiān)測(cè))。減壓蒸干溶劑得白色固體，用甲醇溶解,濾去不溶物，濾液減壓濃縮，殘余物用丙酮(4×200 mL)浸泡，過濾，合并濾液，濃縮至約15 mL，過濾，濾餅干燥得白色粉末4a 9.7 g。

用類似方法合成白色粉末4b～4g。

4a： 收率82%， m.p.115～117 ℃；1H NMR (D2O，下同)δ： 3.19～3.21(m, 4H), 3.76～3.79(m, 4H), 7.02～7.04(t,J=4.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.71(d,J=4.8 Hz, 1H)；13C NMRδ： 49.4, 67.6, 116.9(d,JC-F=6.1 Hz), 128.5(d,JC-F=18.3 Hz), 136.3(d,JC-F=240.9 Hz), 145.2, 148.0(d,JC-F=17.9 Hz); ESI-MSm/z： 249.1{[M-K]-}; Anal calcd for C9H10BN2OF4K: C 37.52, H 3.51, N 9.86； found C 37.59, H 3.40, N 9.75。

4b： 收率80%， m.p.109～111 ℃；1H NMRδ： 2.00～2.05(m, 4H), 3.88～3.92(m, 4H), 7.01(dd,J=5.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.68(d,J=4.8 Hz, 1H)；13C NMRδ： 27.4, 55.6, 115.8(d,JC-F=7.3 Hz), 129.0(d,JC-F=18.5 Hz), 136.1(d,JC-F=241.1 Hz), 145.4，147.0(d,JC-F=18.1 Hz); ESI-MSm/z： 233.2{[M-K]-}; Anal calcd for C9H10BN2F4K: C 39.80, H 3.71, N 10.33； found C 39.98, H 3.68, N 10.45。

4c： 收率84%， m.p.125～127 ℃；1H NMRδ： 0.80～0.82(m, 3H), 1.18～1.25(m, 2H), 1.39～1.42(m, 1H), 1.62～1.64(m, 2H), 2.53～2.59(m, 2H), 3.36～3.39(m, 2H), 7.09(t,J=4.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.89(d,J=4.4 Hz, 1H)；13C NMR δ： 19.6, 31.8, 35.4, 50.6, 113.9(d,JC-F=6.4 Hz), 126.1(d,JC-F=18.8 Hz), 135.9(d,JC-F=242.0 Hz), 145.1， 147.3(d,JC-F=17.2 Hz); ESI-MSm/z： 261.3{[M-K]-}; Anal calcd for C11H14B N2F4K: C 44.22, H 4.77, N 9.36； found C 44.50, H 4.46, N 9.25。

4d： 收率79%， m.p.116～118 ℃；1H NMRδ： 1.42(s, 9H), 3.04～3.08(m, 4H), 3.44～3.45(m, 4H), 7.02～7.04 (m, 1H), 7.92(d,J=4.8 Hz, 1H)；13C NMRδ： 30.2, 47.3, 53.1, 80.6, 115.9(d,JC-F=6.9 Hz), 127.9(d,JC-F=19.0 Hz), 136.9(d,JC-F=241.6 Hz), 145.7, 148.3(d,JC-F=18.8 Hz), 155.0; ESI-MSm/z： 348.2{[M-K]-}; Anal calcd for C14H19B N3O2F4K: C 43.41, H 4.96, N 10.89； found C 43.55, H 4.87, N 10.78。

4e： 收率79%， m.p.121～123 ℃；1H NMRδ： 1.42(s, 9H), 3.00～3.05(m, 4H), 3.46～3.55(m, 4H), 7.04～7.07 (m, 1H), 7.92(d,J=4.8 Hz, 1H)；13C NMRδ： 47.2, 49.8, 59.0, 115.7(d,JC-F=6.9 Hz), 126.1(d,JC-F=18.6 Hz), 136.0(d,JC-F=241.9 Hz), 145.8， 148.1(d,JC-F=17.6 Hz); ESI-MSm/z：262.3{[ M-K]-}; Anal calcd for C10H13BN3F4K: C 39.91, H 4.43, N 13.97； found C 39.88, H 4.40, N 13.77。

4f： 收率79%， m.p.96～98 ℃；1H NMRδ： 1.42(s, 9H), 3.11～3.17(m, 4H), 3.40～3.49(m, 4H), 7.01～7.08(m, 1H), 7.92(d,J=4.8 Hz, 1H)；13C NMRδ： 40.6, 115.1(d,JC-F=6.9 Hz), 124.9(d,JC-F=17.8 Hz), 137.0(d,JC-F=244.9 Hz), 144.7， 147.3(d,JC-F=17.8 Hz); ESI-MSm/z：207.0{[M-K]-}; Anal calcd for C7H8BN2F4K: C 34.19, H 3.31, N 11.46； found C 34.26, H 3.27, N 11.55。

4g： 收率79%， m.p.97～99 ℃；1H NMRδ： 1.42(s, 9H), 3.03～3.10(m, 4H), 3.50～3.57(m, 4H), 7.09～7.12(m, 1H), 7.92(d,J=4.8 Hz, 1H)；13C NMRδ： 13.3, 48.6, 113.9(d,JC-F=7.1 Hz), 127.1(d,JC-F=19.0 Hz), 137.2(d,JC-F=241.0 Hz), 144.9, 148.6(d,JC-F=18.4 Hz); ESI-MSm/z： 235.3{[M-K]-}; Anal calcd for C9H12BN2F4K: C 39.51, H 4.43, N 10.29； found C 39.59, H 4.50, N 10.31。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

3的合成為放熱反應(yīng)，需要控制該反應(yīng)在低溫條件下進(jìn)行，可采用原位法操作，應(yīng)緩慢加入正丁基鋰。

目前有關(guān)3的合成未見文獻(xiàn)報(bào)道。4-位吡啶硼酸類化合物合成方法主要有3種：方法一是Balaramd等[5]報(bào)道的丁基鋰法或LTMEDA法[6]：以4-溴吡啶或4-碘吡啶為原料，與丁基鋰反應(yīng)制得吡啶鋰鹽，再與硼酸三異丙酯反應(yīng)，經(jīng)水解制得4-位吡啶硼酸類化合物。該方法較為通用，但原料昂貴且不易制備，后處理時(shí)產(chǎn)物難以從水相中分離。方法二是Avitia等[7]報(bào)道的鈀催化方法：先合成硼酸酯化合物，再用高碘酸鈉水解成相應(yīng)的硼酸化合物。該方法操作較方法一簡(jiǎn)單，避免了低溫操作，但在使用鈀催化劑時(shí)，會(huì)產(chǎn)生自身偶聯(lián)等副產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn)物的分離較為繁瑣，收率低，且成本高。方法三是Antonios-Mccrea等[8-9]報(bào)道的LDA合成法，該方法常用于碳?xì)浠衔锏娜ベ|(zhì)子化，尤其是使鹵素鄰位的氫去質(zhì)子化而發(fā)生鋰化反應(yīng)。該方法有別于傳統(tǒng)合成法，且具有良好的選擇性。但后處理需用強(qiáng)酸水溶液處理，會(huì)導(dǎo)致硼酸分解，而且需要用大量的水來稀釋反應(yīng)液，否則會(huì)出現(xiàn)凝膠狀液體，產(chǎn)品較難分離。

研究發(fā)現(xiàn)， 3在減壓蒸餾過程中會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)，經(jīng)多次重結(jié)晶仍無法將其純化，起初通過查閱文獻(xiàn)推測(cè)雜質(zhì)可能為硼酸酐化合物(硼酸的三聚物),文獻(xiàn)報(bào)道硼酸結(jié)構(gòu)在高溫易脫水形成環(huán)狀酸酐化合物[10]。但無論是在酸性、堿性還是室溫或0 ℃條件下，均會(huì)出現(xiàn)該雜質(zhì)，1H NMR和MS確證該雜質(zhì)為原料2，說明該硼酸類化合物3不穩(wěn)定，很容易分解。

由于上述吡啶硼酸化合物分子中的兩個(gè)氮上共用電子對(duì)以及硼酸基中兩個(gè)羥基均能與水分子形成氫鍵，使之呈現(xiàn)高水溶性，給后處理帶來困難；同時(shí)考慮到其極容易分解，因此本研究在后處理過程中嘗試采用甲醇代替水，低溫淬滅反應(yīng)后迅速柱層析的方法得到較高的收率(68%以上),再將其分別與頻哪醇[11]、新戊二醇[12]、二乙醇胺、N-甲基亞胺二乙酸[13]和氟化氫鉀[14]反應(yīng)制備成相應(yīng)的硼酸酯化合物和氟硼酸鉀鹽化合物。

研究發(fā)現(xiàn)該類硼酸酯化合物易分解，而硼酸化合物與氟化氫鉀反應(yīng)得到的氟硼酸鉀鹽化合物很穩(wěn)定。文獻(xiàn)[15]報(bào)道在制備氟硼酸鉀鹽時(shí)，可用1 mol·L-1氟化氫鉀水溶液淬滅反應(yīng)即可直接制備成氟硼酸鉀鹽，雖縮短了合成路線，但該法收率低，一些雜質(zhì)與氟硼酸鉀鹽處于同一極性段，用常規(guī)方法難以純化。

3 結(jié)論

以2,3-二氟-5-氯吡啶為起始原料，經(jīng)氨化及氫解等5步反應(yīng)合成了7個(gè)穩(wěn)定的新型吡啶硼酸衍生物，總收率30%左右。該合成路線具有后處理簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)高效等優(yōu)點(diǎn)，為該類化合物的合成提供了一定的指導(dǎo)意義。

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Synthesis of Novel Potassium(3-fluoro-2-amino substituted pyridin-4-yltrifluoroborates)

TENG Ming-gang1, ZHAO Chun-shen2, DUAN Lian1, CHAI Hui-fang1*

(1. Department of Pharmacy, Guiyang College of Traditional Chinese Medicine, Guiyang 550002, China;2. School of Pharmacy, Guizhou University, Guiyang 550025, China)

2-Substituted-amino-3-fluoropyridine compounds(2a～2g) were synthesized by substitution and reduction from 2,3-difluoro-5-chloropyridine. A series of pyridine boric acid compounds(3a～3g)were obtained by reaction of 2 withn-butyllithium and triisopropyl borate. Finally， seven novel potassium(3-fluoro-2-amino substituted pyridin-4-yltrifluoroborates) were synthesized by substitution of 3a～3g with potassium hydrogen fluoride， respectively． The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR, ESI-MS and elemental analysis.

5-chloro-2,3-difluoropyridine; potassium(3-fluoro-2-amino substitutedpyridin-4-yltrifluoroborate); synthesis

2014-03-10； 修訂日期： 2016-01-15

貴州省高層次人才科研條件特助經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(TZJF-2010年-055號(hào))； 貴州省教育廳自然科學(xué)研究項(xiàng)目(黔教合KY字[2012]044號(hào))； 貴州省社發(fā)攻關(guān)項(xiàng)目(黔科合SY字[2014]3054號(hào))

滕明剛(1987-),男，苗族，湖南麻陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事藥物化學(xué)研究。 E-mail: Mick1294@126.com

柴慧芳，教授， Tel. 0851-5601553， E-mail: saieho@126.com

O626; O627.31

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15146