白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期胰腺癌的臨床觀察

尹 敏， 仲悅嬌， 袁 淵， 沈 波

臨床與基礎(chǔ)研究

白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期胰腺癌的臨床觀察

尹 敏， 仲悅嬌， 袁 淵， 沈 波

目的 探討白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期胰腺癌患者的臨床療效及不良反應(yīng)。方法 選擇2010年8月至2014年7月就診于南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的35例晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，均以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)藥物的聯(lián)合化療方案治療，回顧性分析其治療效果和安全性。結(jié)果 35例患者均可評(píng)估療效。無(wú)完全緩解(CR)病例，13例部分緩解(PR)，16例疾病穩(wěn)定(SD)，6例疾病進(jìn)展(PD)。其中，一線治療中7例PR，5例SD；二線治療中4例PR，7例SD；二線以上治療中4例SD。一線治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為7.1個(gè)月，二線治療的mPFS為4.8個(gè)月，二線以上治療的mPFS為5.3個(gè)月。主要不良反應(yīng)為脫發(fā)、血液毒性、肝功能損傷、消化道反應(yīng)等，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。結(jié)論 白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌療效肯定，耐受性良好，值得進(jìn)一步研究。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇； 晚期胰腺癌； 化療； 聯(lián)合化療； 療效； 不良反應(yīng)

目前，胰腺癌發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第十位[1]，死亡率位于第七位[2]，且發(fā)病率仍呈逐年升高趨勢(shì)。全身化療是治療晚期胰腺癌的主要方法，但是可選擇藥物較少且療效欠佳。白蛋白結(jié)合型紫杉醇屬于細(xì)胞毒藥物，以人血白蛋白作為藥物載體，去除了有機(jī)溶劑所致的不良反應(yīng)，用藥前無(wú)需預(yù)處理，提高療效的同時(shí)也提高了安全性，因此成為臨床研究的熱點(diǎn)。江蘇省腫瘤醫(yī)院于2010年8月起將以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案應(yīng)用于晚期胰腺癌患者的臨床治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年8月至2014年7月南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治35例晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，其中男21例，女14例，年齡34～80歲。25例為病理學(xué)診斷，10例為臨床診斷。胰頭部11例，胰體部7例，胰體尾部9例，胰尾部8例。肝轉(zhuǎn)移15例，肺轉(zhuǎn)移5例，脾臟轉(zhuǎn)移5例，累及十二指腸或大網(wǎng)膜16例。13例患者CA199正常，22例CA199升高(137.9～27 463.0 U/ml)。其中一線治療為12例，二線治療13例，二線以上10例。單藥4例，聯(lián)合用藥31例。本研究通過江蘇省腫瘤防治研究所倫理委員會(huì)審核，所有入組患者均已簽署知情同意書。

1.2 化療方法 所有患者均采用以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療。主要聯(lián)合藥物為吉西他濱(1 000 mg/m2靜脈滴注30 min，第1、8天)，奧沙利鉑(130 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天)，卡培他濱(1 250 mg/m2，2次/d，連續(xù)服用14 d)，替吉奧[40～60 mg/次(其中體表面積<1.25 m2給予40 mg/次，1.25～1.5 m2給予50 mg/次，>1.5 m2給予60 mg/次),2次/d，連續(xù)服用14 d，每3周重復(fù)治療1次]。排除化療禁忌后，白蛋白結(jié)合型紫杉醇凍干粉劑量200～260 mg/m2，靜脈滴注，不做抗過敏預(yù)處理，合用抗腫瘤藥物按常規(guī)給藥方法給藥，21 d為1周期，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或嚴(yán)重不良反應(yīng)不能耐受繼續(xù)化療或拒絕繼續(xù)化療或無(wú)進(jìn)展情況下任何原因死亡。

1.3 療效評(píng)價(jià) 每個(gè)治療周期后均評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，2周期后評(píng)價(jià)療效。按實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，完全緩解(complete response，CR)為患者的目標(biāo)和非目標(biāo)病灶全部消失；部分緩解(partial response，PR)為患者的病灶部位最大徑之和縮小≥30%;病情穩(wěn)定(stable disease，SD)為患者的病灶部位最大徑之和縮小<30%，或者增大<20%;病情進(jìn)展(progressive disease，PD)為患者的病灶最大徑之和增大超過20%，或出現(xiàn)新病灶，或非目標(biāo)病灶進(jìn)展。疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD。無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為從治療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.4 安全評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照NCI-CTCAE(National Cancer Instituter Common Terminology for Adverse Events)化療藥物毒副反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS) 一線治療的mPFS為7.1個(gè)月，二線治療的mPFS為4.8個(gè)月，二線以上治療的mPFS為5.3個(gè)月。

2.2 療效評(píng)價(jià) 35例患者均可評(píng)估療效。無(wú)CR病例，13例PR，16例SD，6例PD，總DCR為82.9%。SD患者中有11例化療后CA199下降。一線治療12例中7例PR，5例SD，DCR為100%；二線治療13例中4例PR，7例SD，2例PD，DCR為84.6%；二線以上治療10例中2例PR，4例SD，4例PD，DCR為60.0%。

2.3 不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為脫發(fā)、血液毒性、消化道毒性、乏力、肝功能異常及周圍神經(jīng)毒性。見表1。

表1 晚期胰腺癌患者治療后毒性反應(yīng)發(fā)生情況(例，%)

續(xù)表1

臨床癥狀化療毒副反應(yīng)Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí) 粒細(xì)胞缺乏8(22.9)4(11.4)2(5.7)3(8.6)5(14.3) 白細(xì)胞減少10(28.6)8(22.9)4(11.4)3(8.6)7(2.0) 血小板減少6(17.1)3(8.6)0(0)2(5.7)2(5.7)消化道反應(yīng) 口腔潰瘍3(8.6)4(11.4)1(2.8)0(0)1(2.8) 惡心嘔吐15(42.9)5(14.3)0(0)0(0)0(0) 腹瀉2(5.7)5(14.3)4(11.4)0(0)4(11.4)乏力8(22.9)6(17.1)2(5.7)0(0)2(5.7)肝功能異常6(17.1)2(5.7)1(2.8)0(0)1(2.8)周圍神經(jīng)毒性5(14.3)2(5.7)1(2.8)0(0)1(2.8)

3 討論

胰腺癌惡性程度高，早期癥狀隱匿，診斷困難，進(jìn)展迅速，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，大多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期而失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，只能以內(nèi)科治療手段進(jìn)行治療?，F(xiàn)有的臨床試驗(yàn)證據(jù)還不支持順鉑、5-氟尿嘧啶及伊立替康常規(guī)用于胰腺癌的治療[3]。1997年，美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)吉西他濱單藥作為晚期胰腺癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，臨床反應(yīng)率為9.4%，mPFS 3.3個(gè)月，臨床受益率為23.8%，平均生存時(shí)間5.65個(gè)月，1年生存率18%，OS為8.8個(gè)月[4]。但吉西他濱單藥總體效果令人失望。尤建良等[5]報(bào)道52例中晚期胰腺癌GEMOX(吉西他濱+奧沙利鉑)方案的治療效果，1年生存率為55.8%，中位生存期為15.8個(gè)月。CONROY等[6]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)提示，F(xiàn)OLFIRINOX方案(5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康、奧沙利鉑)臨床反應(yīng)率為31.6%，mPFS 6.4個(gè)月，1年生存率48%，OS為11.1個(gè)月，有較好的生存優(yōu)勢(shì)，但毒副反應(yīng)明顯增加，5.4%的患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，限制了其推廣，僅限于膽紅素正常、體能狀態(tài)0或1分的患者使用。VON等[7]應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Albumin-bound Paclitaxel)與吉西他濱合用治療晚期胰腺癌臨床前研究取得了可喜的結(jié)果，ORR為48%，DCR為68%，中位OS為12.2個(gè)月，毒副作用小。隨后的白蛋白結(jié)合型紫杉醇周療法聯(lián)合吉西他濱對(duì)比吉西他濱單藥治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究(MPACT)[8]結(jié)果顯示，兩藥組和單藥組的mOS分別為8.5個(gè)月和6.7個(gè)月, mPFS分別為5.5個(gè)月和3.7個(gè)月，1年生存率分別為22%和5%，2年生存率分別為9%和4%，兩藥組較單藥組OS、PFS、ORR顯著改善；兩藥組較單藥組沒有增加危及生命的嚴(yán)重毒副反應(yīng)。2013年NCCN指南推薦白蛋白結(jié)合型紫杉醇可用于晚期胰腺癌的治療， ZHANG等[9]用白蛋白結(jié)合型紫杉醇與吉西他濱合治療中國(guó)人晚期胰腺癌研究發(fā)現(xiàn)ORR為41.67%，DCR為83.33%，中位OS為12.17個(gè)月。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種全新劑型紫杉醇類藥物，不含聚氧乙烯蓖麻油，利用白蛋白的自然生物特性，通過gp-60介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白SPARC(一種酸性富含半胱氨酸分泌蛋白)的相互作用增加腫瘤組織對(duì)紫杉醇的攝取和蓄積，具有高劑量(較傳統(tǒng)紫杉醇提高49%)、高腫瘤組織分布、高療效、低毒性優(yōu)勢(shì)，不需要合成的溶劑作為載體，不需要皮質(zhì)類固醇或抗組胺藥物等預(yù)處理，靜脈滴注時(shí)間短(30 min)，不需要特殊輸液裝置等優(yōu)勢(shì)。2004年在美國(guó)上市，2009年也通過國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)審批在中國(guó)上市。

本研究回顧性分析了以白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)藥物的聯(lián)合化療方案對(duì)晚期胰腺癌患者的治療效果和安全性。我們的結(jié)果顯示，一線治療中7例PR，5例SD，0例PD，DCR為100%；二線治療中4例PR，7例SD，2例PD，DCR為84.6%；二線以上治療中2例PR，4例SD，4例PD，DCR為60.0%。一線治療的mPFS得到了不同程度的延長(zhǎng)，即使二線以上治療的患者仍有獲益。

有研究顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療后不良反應(yīng)類似于紫杉醇，一般多為Ⅰ至Ⅱ級(jí)，Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)少見，主要為中性粒細(xì)胞減少、疲乏和周圍神經(jīng)毒性[10]，經(jīng)對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)，患者可耐受。我們發(fā)現(xiàn)，主要不良反應(yīng)為血液毒性、腹瀉、周圍神經(jīng)毒和脫發(fā)，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，并不影響后續(xù)治療。我們的研究顯示，發(fā)生Ⅲ至Ⅳ級(jí)血液毒性的患者多為二線以上治療患者，患者體能狀態(tài)欠佳，且與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。出現(xiàn)肝功能異常的患者均為吉西他濱或吉西他濱/替吉奧聯(lián)合化療患者。治療病例中無(wú)1例發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，未發(fā)生嚴(yán)重心血管事件。我們認(rèn)為，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的療效肯定，耐受性良好，值得進(jìn)一步臨床觀察。

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The clinical observation of albumin-bound paclitaxel combined chemotherapy scheme in advanced pancreatic cancer

YINMin1，ZHONGYuejiao2

(co-firstauthor)，YUANYuan2，SHENBo2.(1.DepartmentofOncologySurgery,PizhouPeople’sHospital,Pizhou221300; 2.DepartmentofMedicalOncology，JiangsuCancerHospital，Nanjing210009，China)

Corresponding author:SHENBo，E-mail：shenbo987@126.com

Objective To investigate the efficacy and adverse reactions of albumin-bound paclitaxel combined chemotherapy scheme in advanced pancreatic cancer. Methods 35 patients with advanced pancreatic cancer were treated from August 2010 to July 2014 in the Affiliated Jiangsu Cancer Hospital of NJMU. All of these patients were treated with albumin bound-paclitaxel combined chemotherapy scheme (200～260 mg/m2). After 2 cycles of chemotherapy treatment, the recent curative effects were evaluated according to RECIST criteria, the efficacy and adverse reactions were evaluated according to the NCI CTC 3.0 standard. Results The curative effect of 35 patients can be evaluated reasonably. There are no complete remission (CR), 13 cases of partial response (PR) 16 cases of stable disease (SD) 6 cases of disease progression (PD). There are 7 cases of PR, 5 cases of SD, and 7.1 months of mPFS in the first line therapy; 4 cases of PR, 7 cases of SD, and 4.8 months of mPFS in the second line therapy; 4 cases of SD, 5.3 months of mPFS in the third line therapy. The main adverse reactions are hair-loss, bone marrow suppression, hepatic injury and diarrhea. Conclusion The curative effect of albumin bound-paclitaxel is definite, it is tolerable for patients and it is worthwhile to promote in the treatment of advanced pancreatic cancer.

Albumin-bound paclitaxel; Advanced pancreatic cancer; Chemotherapy； Combined chemotherapy； Efficiency； Adverse drug reaction

江蘇省衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目(H201411)

221300 江蘇 徐州，邳州市人民醫(yī)院 腫瘤科(尹 敏)；210009 江蘇 南京，南京醫(yī)科大學(xué)附屬

腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科(仲悅嬌，袁 淵，沈 波)

尹 敏，女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：胃腸道惡性腫瘤的診治及發(fā)病機(jī)制研究，E-mail：a15380118232@163.com

仲悅嬌，女，博士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：胃腸道及血液系統(tǒng)惡性腫瘤的診治及腫瘤分子

生物學(xué)研究，E-mail：zhongyuejiao@163.com

沈 波，男，博士研究生，主任醫(yī)師，惡性腫瘤的診治及腫瘤發(fā)病機(jī)制的研究，E-mail：shenbo987@126.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.01.007

1674-4136(2016)01-0023-04

2015-09-15][本文編輯：戴雅玥]