雷公藤多苷聯(lián)合不同劑量利妥昔單抗對難治性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥療效觀察

楊繼翔　劉學(xué)永

048026　山西省晉城市人民醫(yī)院血液內(nèi)科(楊繼翔)；廊坊市中醫(yī)醫(yī)院血液科(劉學(xué)永)

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·臨床報道·

雷公藤多苷聯(lián)合不同劑量利妥昔單抗對難治性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥療效觀察

楊繼翔劉學(xué)永

048026山西省晉城市人民醫(yī)院血液內(nèi)科(楊繼翔)；廊坊市中醫(yī)醫(yī)院血液科(劉學(xué)永)

【摘要】目的對比雷公藤多苷聯(lián)合不同劑量利妥昔單抗治療難治性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥的療效和不良反應(yīng)。方法選擇難治性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者88例，分為利妥昔單抗小劑量組、利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組、雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組、雷公藤多苷+利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組各22例，小劑量組采用利妥昔單抗(100 mg/m2)靜注，標(biāo)準(zhǔn)劑量組采用利妥昔單抗(375 mg/m2)靜注，均為每周1次，連用4周，聯(lián)合治療組分別在小劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量基礎(chǔ)上口服雷公藤多苷，劑量為1 mg/(kg·d)，3次/天，4療程結(jié)束后觀察出血癥狀和測定血小板計數(shù)、免疫球蛋白含量、血壓、肝腎功、凝血功能等不良反應(yīng)。結(jié)果雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組患者總有效率、完全反應(yīng)率以及出血癥狀的改善顯著高于不同劑量利妥昔單抗單用治療組(P<0.05)，而與雷公藤多苷+利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組無顯著差異性(P>0.05)。利妥昔單抗小劑量組、利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組、雷公藤多苷+利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組治療后血清免疫球蛋白IgM、IgG、IgA含量均無明顯變化(P>0.05)，而雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組治療后血清IgM含量明顯有升高(P<0.05)，且顯著高于其他治療組的患者血清IgM水平(P<0.05)；四組患者治療后血小板相關(guān)抗體(platelet-assoeiated immunoflobulin，PAIG)陽性血小板百分比均明顯降低(P<0.05)，但利妥昔單抗小劑量組、雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組治療后其百分比顯著低于其他治療組的患者(P<0.05)。此外，利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者不良反應(yīng)發(fā)生率最高(P<0.05)，雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組不良反應(yīng)最小。結(jié)論雷公藤多苷聯(lián)合小劑量利妥昔單抗治療難治性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥療效顯著，不良反應(yīng)小。

【關(guān)鍵詞】雷公藤多苷；利妥昔單抗；難治性成人原發(fā)免疫性血小板減少癥；免疫球蛋白

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是因體液和細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能機(jī)制發(fā)生了紊亂致使血小板減少的一種臨床常見出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)的1/3，以皮膚、黏膜出血的癥狀為主。目前所采用的主要治療包括糖皮質(zhì)激素或靜脈丙種球蛋白，療效均不甚理想，因而利妥昔單抗(商品名：美羅華)逐漸成為臨床上脾切除之前的主要治療藥物。目前臨床上多采用標(biāo)準(zhǔn)劑量375 mg/m2靜脈滴注治療，每周1次，共4次，已證實(shí)有確切療效。近年來，有報道采用小劑量利妥昔單抗治療反應(yīng)率與標(biāo)準(zhǔn)劑量相近，不良反應(yīng)明顯減少[1]。雷公藤多苷是從中藥雷公藤中提取出來的一種具備免疫調(diào)節(jié)作用的單體，通過對B細(xì)胞產(chǎn)生直接和對T細(xì)胞產(chǎn)生間接的抑制作用來平衡體內(nèi)失調(diào)的免疫系統(tǒng)[2-3]，因而常被用來進(jìn)行ITP免疫介導(dǎo)異常的干預(yù)治療。目前雷公藤多苷聯(lián)合利妥昔單抗治療的療效觀察尚無報道，現(xiàn)選取本科近年收治的88例難治性成人ITP患者，觀察應(yīng)用不同劑量利妥昔單抗聯(lián)合雷公藤多苷治療效果，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1對象與方法

1.1對象

選取2013年2月至2015年2月在本院血液科病房住院的難治性成人ITP患者88例，其診斷均符合原發(fā)性免疫性血小板減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。將所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為四組：小劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗組，以及分別與雷公藤多苷聯(lián)合治療組各22例，每組患者平均年齡分別為(45.3±6.82)歲、(46.74±7.88)歲、(45.66±5.25)歲、(46.21±6.33)歲，性別構(gòu)成比(男/女)分別10/12、11/11、9/13、8/14，每組患者病程分別為(12.2±1.83)年、(11.94±2.11)年、(12.32±1.65)年、(13.04±1.76)年，經(jīng)檢驗(yàn)四組患者在年齡、性別及病程總體分布上均無顯著性差異(P>0.05)。所有患者均為常規(guī)(糖皮質(zhì)激素、靜脈丙種球蛋白、免疫抑制劑)治療無效，血小板(platelet，PLT)<20×109/L，均有明顯的出血癥狀如皮膚、黏膜出血或月經(jīng)過多，但血壓、肝腎功能正常。

1.2治療方法

利妥昔單抗(羅氏公司生產(chǎn)，商品名：美羅華，批號：J20120020)小劑量100 mg/m2、標(biāo)準(zhǔn)劑量375 mg/m2，均為1次/周，共4次，靜脈滴注。輸注前均給予異丙嗪25 mg抗過敏治療；聯(lián)合治療組在利妥昔單抗的基礎(chǔ)上加用雷公藤多苷1 mg/(kg·d)，每天3次，口服，治療過程中監(jiān)測患者血小板數(shù)量，若其數(shù)量超過100×109/L，則減低藥量，若無明顯變化則保持原劑量。

1.3療效評價標(biāo)準(zhǔn)

按照外周血小板計數(shù)分為[5]：完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板計數(shù)≥100×109/L，且沒有出血癥狀和體征；有效(R)：治療后血小板≥30×109/L，并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加2倍，且沒有出血；無效(NR)：治療后血小板計數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血。總有效率=(CR+R)/總例數(shù)×100%

1.4觀察指標(biāo)

觀察3個月期間，定期監(jiān)測血常規(guī)，觀察治療反應(yīng)時間、皮膚黏膜出血點(diǎn)情況，測定血小板計數(shù)，免疫球蛋白定量，血小板相關(guān)抗體(platelet-associated immunoglobulin，PAIG)陽性血小板百分比，監(jiān)測血壓、肝腎功、電解質(zhì)、凝血功能和消化道反應(yīng)等毒副反應(yīng)情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

2結(jié)果

2.1四組患者治療后效果評價

所有患者均完成3個月治療，利妥昔單抗小劑量組、標(biāo)準(zhǔn)劑量組的患者總有效率均明顯低于加用雷公藤多苷治療的患者(P<0.05)，其中利妥昔單抗小劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組治療反應(yīng)中位時間分別為57.5天(26～89天)和62.62天(23～90天)，均高于聯(lián)合雷公藤多苷治療的患者(P<0.05)。見表1。

2.2患者出血癥狀改善情況

所有患者經(jīng)藥物治療后皮膚、黏膜出血癥狀出均有明顯改善(P<0.05)，未再出現(xiàn)新鮮出血點(diǎn)情況，但聯(lián)合雷公藤多苷組療效卻又明顯優(yōu)于未用雷公藤多苷治療患者(P<0.05)，而雷公藤多苷聯(lián)合利妥昔單抗小劑量組的療效與聯(lián)合利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組的療效無顯著差異性(P>0.05)。見表2。

2.3血小板計數(shù)

所有患者經(jīng)治療后血小板計數(shù)明顯提高(P<0.0001)，但是雷公藤多苷聯(lián)合利妥昔單抗小劑量、標(biāo)準(zhǔn)劑量組的患者其血小板數(shù)目明顯高于單用不同劑量利妥昔單抗治療的患者(P<0.05)，此外，采用雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組與雷公藤多苷+利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1　四組患者經(jīng)治療后療效比較

注： 與雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組比較，aP<0.05。

表2　兩組患者經(jīng)治療后皮膚黏膜出血癥狀改善對比

表3　兩組患者經(jīng)治療后血小板計數(shù)變化比較

表4　治療前后患者血清IgM、IgG、IgA以及PAIG陽性血小板百分比變化比較

表5　治療后患者出現(xiàn)不良反應(yīng)事件比較

注： 與利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，aP<0.05。

2.4兩組患者血清免疫球蛋白以及PAIG陽性血小板百分比變化情況

利妥昔單抗小劑量組、利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組、雷公藤多苷+利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組治療后血清免疫球蛋白IgM、IgG、IgA含量均無明顯變化(P>0.05)，而雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組治療后血清IgM含量明顯有升高(P<0.05)，且顯著高于其他治療組(P<0.05)；四組患者治療后PAIG陽性血小板百分比均明顯降低(P<0.05)，但利妥昔單抗小劑量組、雷公藤多苷+利妥昔單抗小劑量組治療后其百分比顯著低于其他治療組的患者(P<0.05)。見表4。

2.5不良反應(yīng)事件比較

由表5可知，利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者不良反應(yīng)發(fā)生率最高(P<0.05)，主要為感染、肝功異常和血壓升高。

3討論

雷公藤性涼味苦，歸肝腎經(jīng)，具有大毒性，能祛風(fēng)除濕、活血化瘀、解毒消腫、止痛、殺蟲。臨床上用于治療癌瘤病以及自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，但因本藥具有大毒性，為了使用方便，現(xiàn)多用其活性成分。從雷公藤提取出的活性物質(zhì)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多達(dá)幾百種，主要包括萜類、生物堿類和糖類物質(zhì)，而前兩者主要與免疫和炎癥調(diào)控功能有關(guān)[6]。其中的雷公藤多苷即為一種抑制炎癥反應(yīng)和進(jìn)行免疫調(diào)控的活性成分，尤其是對體液免疫系統(tǒng)的B細(xì)胞有直接或通過對輔助性T功能上的抑制而間接發(fā)揮調(diào)控活性[7]，研究發(fā)現(xiàn)這種活性物質(zhì)能通過多種T細(xì)胞抑制機(jī)制恢復(fù)體內(nèi)免疫系統(tǒng)平衡，明顯降低ITP大鼠的死亡率[8]，這就為臨床上采用該種活性成分用于免疫性疾病的治療提供了一定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)[9]，而ITP正是由于體內(nèi)免疫系統(tǒng)過度激活而造成了免疫平衡的失調(diào)，因而雷公藤多苷成為了臨床上治療ITP的一種有效藥物。

利妥昔單抗為一種人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體，因可以使帶有Fc段受體的B細(xì)胞發(fā)生溶解，因而對于ITP的治療往往效果顯著，本研究結(jié)果也證實(shí)利妥昔單抗在改善患者出血癥狀和提升血小板數(shù)量方面顯示出了非常好的療效，而且還能改善免疫球蛋白和血小板相關(guān)抗體的含量。但曾經(jīng)用于治療ITP的利妥昔單抗多采用標(biāo)準(zhǔn)劑量，取得了很好的療效，總有效率達(dá)到了70%[10]，而本研究中的單獨(dú)采用標(biāo)準(zhǔn)劑量總有效率偏低，可能與患者身體反應(yīng)以及樣本例數(shù)有關(guān)，但是聯(lián)合雷公藤治療后，總有效率可明顯提升。但是標(biāo)準(zhǔn)劑量的利妥昔單抗因劑量較大，往往所產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用比較高，患者負(fù)擔(dān)較大，而且研究發(fā)現(xiàn)小劑量的利妥昔單抗的療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)[11]，本研究結(jié)果也證實(shí)了這一結(jié)論，而且小劑量利妥昔單抗所帶來的不良反應(yīng)明顯要低于標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的患者，與Cervinek L的結(jié)果相一致[12]：這些結(jié)果表明對于ITP患者采用小劑量利妥昔單抗治療具有穩(wěn)定可靠的療效，不良反應(yīng)低。但是本研究與其他研究不同之處在于采用了利妥昔單抗聯(lián)合中藥單體治療ITP的療效觀察，結(jié)果顯示采用雷公藤多苷治療ITP能協(xié)同增加利妥昔單抗的療效，不良反應(yīng)也有顯著降低，而且對于小劑量的利妥昔單抗，這種效應(yīng)更加顯著，體現(xiàn)在陽性血小板數(shù)量改善方面，因此，對于在臨床上采用其他治療ITP無效時，可以考慮將小劑量利妥昔單抗與雷公藤多苷聯(lián)合使用。

從中醫(yī)學(xué)的病機(jī)理論角度來看，ITP屬于中醫(yī)學(xué)的“血證”范疇，可為氣虛或火盛引起，輕者表現(xiàn)為肌膚部位的點(diǎn)狀或片狀瘀點(diǎn)或瘀斑，重者可出現(xiàn)口鼻前后二陰等器官的出血，病位在血分，卻與肝腎脾三臟密切相關(guān)。肝主疏泄，主藏血，脾主統(tǒng)血，腎為先天，所藏先天之氣具有調(diào)控其他臟器正常生理功能的作用，三者共同對血液的正常運(yùn)行起到了協(xié)同和促進(jìn)作用，所以肝脾腎任一臟或多臟若出現(xiàn)病變，則會導(dǎo)致血液運(yùn)行異常，出現(xiàn)血證。當(dāng)然對于血證的治療也不離氣、火、血三方面，因氣為血之帥，因氣的病變引發(fā)的出血，若為實(shí)證當(dāng)清氣降氣，虛證則補(bǔ)氣，火邪具有灼傷脈絡(luò)的特性，火熱可損失脈絡(luò)，為出血性疾病的常見病機(jī)，對于實(shí)火引起的治療當(dāng)以清熱瀉火，虛火當(dāng)以滋陰降火；另外，因血證疾患本病在血分，若要徹底達(dá)到止血的目的，除了進(jìn)行正確辨證治療外，還需要進(jìn)行止血治療，包括涼血止血、收斂止血和祛瘀止血等[13]。通過本研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷聯(lián)合西藥治療的患者有效率明顯高于單純西藥治療患者，結(jié)合本病的病因病機(jī)以及雷公藤的性味歸經(jīng)，推測雷公藤多苷可能通過治氣、治血、治火，調(diào)節(jié)肝腎等人體整體功能來發(fā)揮治療ITP作用，使火熱之邪得祛，妄行的血液得以恢復(fù)，損傷的脈管才得以愈合，肝的疏泄和藏血功能才得以正常行使，雷公藤入腎，其多苷活性可能參與了對該病機(jī)的調(diào)控。

參考文獻(xiàn)

[1]郭素麗，陳娜飛，魏秋平，等. 小劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量利妥昔單抗治療老年慢性難治性免疫性血小板減少癥的臨床研究[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29(13)：2197-2198.

[2]虞海燕，秦萬章，吳厚生，等.雷公藤治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫機(jī)制的研究[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，1999，16(2)：10-13.

[3]楊輝，嚴(yán)魯萍.不同劑量雷公藤多苷對ITP小鼠T細(xì)胞亞群的影響[J]. 湖南中醫(yī)雜志，2006，22(3)：92-93.

[4]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M]. 3版.北京：科學(xué)出版社，2007：172-176.

[5]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組. 成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2012年版)[J]. 中華血液學(xué)雜志，2012，33(11)：975-977.

[6]劉為萍，劉素香，唐慧珠，等. 雷公藤研究新進(jìn)展[J]. 中草藥，2010，41(7)：1215-1218.

[7]虞海燕，秦萬章，吳厚生，等.雷公藤治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫機(jī)制的研究[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，1999，16(2)：10-13.

[8]楊輝，嚴(yán)魯萍.不同劑量雷公藤多苷對ITP小鼠T細(xì)胞亞群的影響[J]. 湖南中醫(yī)雜志，2006，22(3)：92-93.

[9]周靜，趙寧，賈紅偉，等. 雷公藤多甙對大鼠膠原免疫性關(guān)節(jié)炎及佐劑性關(guān)節(jié)炎黏膜免疫功能影響的對比研究[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，25(8)：723-726.

[10]Zaja F，Marin L，Chiozzotto M，et al. Dapsone salvage therapy for adult patients with immune thrombocytopenia relapsed or refractory to steroid and rituximab[J]. Am J Hematol，2012，87(3)：321-323.

[11]Zaja F，Vianelli N，Volpetti S，et al. Low-dose rituximab in adult patients with primary immune thrombocytopenia[J]. Eur J Haematol，2010，85(4)：329-334.

[12]Cervinek L，Cerná O，Caniga M，et al. Efficacy of rituximab in primary immune thrombocytopenia：an analysis of adult pretreated patients from everyday hematological practice [J]. Int J Hematol，2012，96(5)：594-599.

[13]張津男，楊文華. 《血證論》之治血四法淺析[J]. 河北中醫(yī)，2015，37(2)：267-269.

(本文編輯： 董歷華)

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(收稿日期：2016-01-06)

【中圖分類號】R242

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.04.030

作者簡介：楊繼翔(1976- )，女，本科，主治醫(yī)師。研究方向：血液內(nèi)科。E-mail：yangjixiang8008@163.com