伊曲康唑納米混懸凝膠劑的制備

楊 寰，王海彥，宗蘭蘭，袁 琦，蒲曉

1. 開封市第一中醫(yī)院 藥劑科，河南 開封 475001； 2. 河南大學(xué) 藥物研究所，河南 開封 475004； 3. 河南大學(xué) 納米材料工程研究中心，河南 開封 475004

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伊曲康唑納米混懸凝膠劑的制備

1. 開封市第一中醫(yī)院 藥劑科，河南 開封 475001； 2. 河南大學(xué) 藥物研究所，河南 開封 475004； 3. 河南大學(xué) 納米材料工程研究中心，河南 開封 475004

摘要：〔目的〕 制備伊曲康唑納米混懸凝膠劑?！卜椒ā?以凝膠劑的外觀形態(tài)為考查指標，篩選空白凝膠的處方；運用高壓勻質(zhì)法，以粒徑、多分散指數(shù)(PDI)及zeta電位值為指標，考察并篩選出伊曲康唑納米混懸劑的制備工藝及穩(wěn)定劑的種類和比例?！步Y(jié)果〕 空白凝膠的處方為卡波姆0.50 g，硒化卡拉膠0.15 g，尼泊金乙酯0.05 g，甘油12.5 g，三乙醇胺0.35 g，加蒸餾水至100 g；制備伊曲康唑納米混懸劑的穩(wěn)定劑為泊洛沙姆、卡波姆、膽酸鈉，比例為10∶9∶1；納米混懸劑最佳制備工藝為500 bar/循環(huán)9次；1 000 bar/循環(huán)20次?！步Y(jié)論〕 采用我們的方法可以制得黏度適宜、穩(wěn)定性好的乳白色伊曲康唑納米混懸凝膠劑。

關(guān)鍵詞：伊曲康唑；高壓勻質(zhì)法；納米混懸液；凝膠劑

凝膠劑的藥學(xué)應(yīng)用尤其是水溶性凝膠劑作為給藥的新劑型，在臨床運用中有極大的發(fā)展前景。它具有溶脹性、脫水收縮性、觸變性、黏合性，可利用凝膠劑的這些特性控制藥物的釋放和對皮膚黏膜的黏附；對溫度等外界條件敏感，有些藥物可制備成溫敏型凝膠劑；其具有易涂展、使用舒適、無油膩易于洗除，能吸收組織滲出液，并且不妨礙正常生理作用，具有一定的保濕作用而促進藥物的吸收[1]。此外，患者在使用凝膠劑藥物時可以根據(jù)自身需要，隨身攜帶、使用方便。經(jīng)探究[2]，伊曲康唑?qū)ε酝怅庩幍滥钪榫鸬难装Y有較好的治療作用。要將伊曲康唑制備成凝膠劑用作腔道藥品[3]，必須考慮其難溶于水的性質(zhì)。我們研究出了一項比較適當?shù)闹苽涔に?，即首先制備成伊曲康唑納米混懸液，然后將其加入水溶性凝膠中混勻。這樣，既能通過高壓勻質(zhì)法或超聲法控制藥物的粒徑大小及PDI，使藥物處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)，也能解決伊曲康唑的難溶性問題，具有很大的應(yīng)用價值。

1實驗儀器與試劑

1.1實驗儀器

HDL潔凈臺(北京東聯(lián)哈爾儀器公司)，SK-1型快速混勻器(常州國華電器有限公司)，F(xiàn)A1004N型電子天平(上海精密儀器有限公司)，JCS-300 g型電子天平(中國·凱豐集團)，BD-400型冰柜(河南冷柜廠)，超聲波細胞粉碎機(寧波新芝生物科技股份有限公司)，ZNCL-BS型智能恒溫磁力攪拌器(鞏義市科瑞儀器有限公司)，PHS-3C型精密酸度計(上海大普儀器有限公司)，精密試紙(中國江蘇揚中縣化劑廠)，GB11240-89型電熱恒溫水浴鍋(地方國營張家港市醫(yī)療器械廠)，Nano-Zs 90型MALVERN激光粒度及Zeta電位分析儀(英國Malvern公司)，29/A-43100型高壓勻質(zhì)機(PARMA，ITALY)。

1.2實驗試劑

二甲基亞砜(淄博榮悅進出口有限公司)，石蠟油(南京千越化工有限公司)，蒸餾水(實驗室自制)，甘油(開封化學(xué)試劑總廠)，膽酸鈉(壽光市金宇化工有限責任公司)，三乙醇胺(阿拉丁)。

1.3藥品

伊曲康唑(臨沂市蘭山區(qū)綠森化工有限公司)，硒化卡拉膠(臨沂市蘭山區(qū)綠森化工有限公司)，卡波姆940(上海昌為生物科技有限公司)，泊洛沙姆(國藥集團化學(xué)試劑有限公司)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(國藥集團化學(xué)試劑有限公司)，PEG1000(國藥集團化學(xué)試劑有限公司)，尼泊金乙酯(阿拉丁)，羧甲基纖維素鈉(國藥集團化學(xué)試劑有限公司)。

2實驗方法

2.1空白凝膠液的處方篩選

卡波姆為白色疏松粉末，呈酸性。由于分子中存在大量的羧酸基團具有親水性，可在水中充分溶脹，黏度較低?？ú放c三乙醇胺發(fā)生中和反應(yīng)生成樹脂鹽，后者可以溶解在水中且黏度很快增大，故用三乙醇胺調(diào)節(jié)凝膠劑的pH，以適用在人體不同用藥部位的生理特征，使藥物充分發(fā)揮療效。根據(jù)不同型號卡波姆的理化性質(zhì)和用藥部位的要求，我們選擇卡波姆940作為凝膠劑處方中的基質(zhì)。防腐劑苯甲酸及其鈉鹽為苯的衍生物，對人體有一定損害作用，并且會降低凝膠劑的黏度，甚至?xí)a(chǎn)生沉淀，所以選用殺菌性強、毒性極低、對人體皮膚無刺激的尼泊金乙酯。卡拉膠作為多糖類物質(zhì)，能破壞病毒的復(fù)制過程，大大降低含有囊膜的病毒的感染能力，發(fā)揮抵抗HPV病毒而增強人體的抵抗力與免疫能力的作用。因此，實驗處方中應(yīng)考慮加入一定量的卡拉膠。為了確保凝膠劑的潤滑度和柔軟性，減少對皮膚黏膜或腔道的接觸刺激性，在處方中需加入一定量的甘油，見表1。通過觀察比較各處方制備成的凝膠劑外觀形態(tài)來篩選較優(yōu)處方[4]。

2.2納米混懸劑的制備工藝篩選

取2 mL DMSO于小燒杯中，在水浴60 ℃條件下溶解32 mg伊曲康唑作為有機相；另取一個燒杯，用40 mL蒸餾水溶解0.08 g泊洛沙姆作為水相。在冰水浴中2 100 r/ min的攪拌條件下將有機相快速注射至水相中，攪拌10 min，使有機相均勻分散于水相，得到預(yù)混懸液。預(yù)混懸液可通過高壓勻質(zhì)作用良好地控制其粒徑不大于500 nm，得到所需的伊曲康唑納米混懸液。測量納米混懸液的粒徑、PDI、Zeta電位值，從而篩選出納米混懸液的制備工藝條件。

對表1中的處方設(shè)計，按表2所列的壓力及循環(huán)次數(shù)進行調(diào)節(jié)，并考察其穩(wěn)定性[5]。

表1　凝膠劑處方設(shè)計

表2　納米混懸劑的工藝篩選

2.3納米混懸劑穩(wěn)定劑的篩選

伊曲康唑易溶于有機溶劑，但在水相中會發(fā)生晶核聚集而使藥物體系不穩(wěn)定，不利于藥物的長期保存、運輸與使用。所以，需要在制備過程中加入一定量的不同種類及配比的穩(wěn)定劑[6]，運用上述篩選出的最佳工藝制備納米混懸劑并測定各樣品的粒徑、PDI及Zeta電位來確定最佳穩(wěn)定劑。

根據(jù)實驗方法，每個樣品應(yīng)平行做3份，結(jié)果取三者平均值。按表3中的穩(wěn)定劑種類及用量進行篩選。

表3　納米混懸液穩(wěn)定劑組合

2.4伊曲康唑納米混懸凝膠劑的制備

在攪拌的條件下，把制備所得的粒徑適宜、體系穩(wěn)定的伊曲康唑納米混懸液加入到性狀最優(yōu)的空白凝膠溶液中混勻。為了適應(yīng)陰道正常的生理環(huán)境，同時確保凝膠劑能正常發(fā)揮藥效，再用三乙醇胺將凝膠劑的pH調(diào)節(jié)至5.5。

3結(jié)果與討論

3.1空白凝膠的篩選

通過對表4各處方所得凝膠劑的性狀比較可知，卡波姆加入量較少的時候，凝膠劑的流動性相當好，但流動性過大會使其涂展效果較差，不利于凝膠劑附著于用藥部位而流失，從而大大降低用藥效果。增加卡波姆在處方中的用量，可以有效提高凝膠劑的黏稠度。因此，卡波姆作為凝膠基質(zhì)，其用量對于凝膠劑的性質(zhì)有很大的影響，一般在處方中的用量為0.2%～2.0%。另外，隨著甘油用量的增加，凝膠劑的潤滑度也隨之提高。由此可知，甘油對凝膠劑的保濕性起決定性作用，適當添加甘油可以有效避免用藥部位的干燥，避免患者在使用凝膠劑時出現(xiàn)不適感。同時，各處方制備的凝膠劑都比較均勻穩(wěn)定。綜上所述，處方六為凝膠劑的最佳處方。

表4　空白凝膠性狀

3.2納米混懸劑的制備工藝篩選

為了研究工藝參數(shù)對制劑的影響，我們初步考察了不同壓力和不同循環(huán)次數(shù)組成的6個工藝，所制得的納米混懸劑的粒徑、zeta電位見表5。

表5　不同工藝制得的納米混懸液的粒徑及電位

在表5中，工藝1和4、2和5、3和6是在不同壓力下進行了相同的循環(huán)次數(shù)，結(jié)果表明工藝4、5、6三組分別比其對應(yīng)的工藝1、2、3所測得粒徑小，電位的絕對值較大，說明相同循環(huán)次數(shù)下，壓力大的所制得的制劑性質(zhì)較好；工藝1和 3、4和6是在相同的壓力下循環(huán)了不同的次數(shù)，結(jié)果工藝3和6的粒徑比對應(yīng)的工藝1和4較小，說明在相同的壓力下，循環(huán)次數(shù)多的所制得的制劑性質(zhì)相對較好。由此表明，納米混懸劑的粒徑不僅與高壓勻質(zhì)機中循環(huán)的壓力有關(guān)，還與樣品循環(huán)的次數(shù)有關(guān)。綜上分析得，工藝6～500 bar/循環(huán)9次，1 000 bar/循環(huán)20次，為制備納米混懸劑的最佳工藝條件。

3.3納米混懸液穩(wěn)定劑的篩選

樣品所加的穩(wěn)定劑不僅要使納米混懸液粒徑維持在較小狀態(tài)，也要使其電位的絕對值較大才符合篩選目的。根據(jù)對不同穩(wěn)定劑所制得的納米混懸液進行表征，可以發(fā)現(xiàn)，卡拉膠、PEG作穩(wěn)定劑時粒徑過大，超過制劑標準，穩(wěn)定劑組合F不可取。由于卡波姆為空白凝膠基質(zhì)，所以考慮把它作為穩(wěn)定劑用于納米混懸液的制備，以便更好地將藥物在凝膠劑中均勻分散，由此設(shè)計出穩(wěn)定劑組合C和D，穩(wěn)定劑組合D相比組合C多加了離子型穩(wěn)定劑膽酸鈉。通過表6的測試結(jié)果可看出：穩(wěn)定劑組合C所得制劑的粒徑較其他組合的小，但電位絕對值較組合D和G小；相比較之下，穩(wěn)定劑組合D所制得的制劑粒徑和其他組合所得的制劑相差無幾，Zeta電位絕對值比其他組合的都大，PDI為0.192，說明制劑也較穩(wěn)定，綜合來看，穩(wěn)定劑組合D最適合，且經(jīng)過多次實驗驗證，穩(wěn)定劑組合D所制備的納米混懸液重復(fù)性和穩(wěn)定性均較好。因此，我們將泊洛沙姆、卡波姆、膽酸鈉以10∶9∶1為配比作為伊曲康唑納米混懸液的最佳穩(wěn)定劑。

表6　不同穩(wěn)定劑所得制劑的粒徑及電位

按照所篩選的納米混懸液的最佳工藝及穩(wěn)定劑，測得樣品的粒徑(295±10.12)nm及Zeta電位-33.4 mV，PDI均小于0.2。如圖1、圖2所示。

圖1　最佳工藝所得制劑的粒徑圖

圖2　最佳工藝所得制劑的電位圖

通過對空白凝膠及伊曲康唑納米混懸劑的制備工藝和穩(wěn)定劑的篩選，可確定制備伊曲康唑納米混懸凝膠劑的最佳處方為：伊曲康唑(主藥)0.5 g，卡波姆(基質(zhì))0.5 g ，硒化卡拉膠(基質(zhì))0.15 g，三乙醇胺(pH調(diào)節(jié)劑)0.35 g，尼泊金乙酯(防腐劑)0.05 g，甘油(保濕劑)12.5 g，蒸餾水(溶劑)加至100 mL。

4結(jié)論

所制得的伊曲康唑納米混懸凝膠劑為乳白色的半固體制劑，細膩光滑，無片狀、顆粒狀物質(zhì)，保濕性好，能均勻涂抹，為進一步研究伊曲康唑納米混懸凝膠劑奠定了一定的基礎(chǔ)。

參考文獻：

[1] 趙欽欣，孫玉卿，溫寶芳，等． 凝膠劑的研究進展[J]． 山東化工，2015,44(7):53-63.

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[3] Karthikeyan K, Durgadevi R, Saravanan K, et al. Formulation of bioadhesive carbomer gel incorporating drug-loaded gelatin microspheres for periodontal therapy[J]. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 2012,11(3):335-343.

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[責任編輯李武營]

The preparation of itraconazole nanoparticle suspension gel

1. Department of pharmacy, the first traditional Chinese Medicine Hospital of Kaifeng, Henan Kaifeng 475001, China; 2. Institute of Materia Medica, Henan University, Henan Kaifeng 475004, China; 3. Engineering Research Center of Nanomaterials, Henan University, Henan Kaifeng 475004, China

Abstract:〔Objective〕To prepare traconazole nanoparticle suspension gel. 〔Methods〕To screen the formulation of blank gel, the appearance of gel was used as index. Itraconazole nanosuspension was prepared by high pressure homogenization and then manufactured into drug-loading gel by mixed with blank gel. Taking the particle size, PDI and Zeta potential as index, preparation procedures of itraconazole nanosuspension and type and proportion of stabilizer were exa mined. 〔Results〕The amount of blank gel prescription was 0.50 g, 0.15 g, 0.05 g, 12.5 g, 0.35 g for control, and carbomer, selenide carrageenan, nipagin, glycerol, triethanola mine, respectively. And added distilled water to 100g; the best ratio of itraconazole nanosuspension stabilizer was poloxamer to carbomer to sodium cholate at 10∶9∶1. The best preparation process was 500 bar/9 cycles; 1 000 bar/20 cycles. 〔Conclusion〕The suiTable.viscosity and sTable.milky itraconazole nanosuspension gel could obtain by this method.

Key words:Itraconazole; High Pressure Homogenization Method; Nanosuspensions; Gel

中圖分類號：R943

文獻標志碼：A

作者簡介：楊寰(1980-)，男，河南開封人，主治醫(yī)師，從事臨床藥物研究工作。 通信作者：蒲曉輝(1980-)，男，河南商丘人，博士，副教授，從事藥劑學(xué)的教學(xué)及科研工作。

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目(U1304826)；河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點項目(13A350092，14A350003，14B350012)；河南省科技發(fā)展計劃項目(152102310077)

收稿日期：2015-10-12

文章編號：1672-7606(2016)01-0022-04