伊曲康唑注射液制備研究

楊 麗，李 雅南京臣功制藥股份有限公司，南京 0038；南京南大藥業(yè)有限責(zé)任公司，南京 0093

伊曲康唑注射液制備研究

楊 麗1，李 雅2
1南京臣功制藥股份有限公司，南京 210038；2南京南大藥業(yè)有限責(zé)任公司，南京 210093

介紹了伊曲康唑注射液的制備和質(zhì)量控制，對(duì)制得的伊曲康唑注射液的含量和穩(wěn)定性等作了研究，結(jié)果證明制備方法良好，樣品質(zhì)量可控。

伊曲康唑注射液；制備；含量

伊曲康唑是三唑類衍生物，對(duì)念珠菌屬及酵母菌、霉菌、皮膚癬菌和其它致病真菌具有廣譜抗真菌活性。伊曲康唑注射液是由美國(guó)雅培制藥有限公司研制，于1999年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療系統(tǒng)性真菌感染[1-3]。伊曲康唑注射劑是由伊曲康唑與環(huán)糊精的復(fù)合物制備而來(lái)，亦有其獨(dú)特的臨床藥理學(xué)特性。伊曲康唑注射劑比口服液更易達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度[4]。迄今為止，無(wú)國(guó)產(chǎn)的伊曲康唑注射液，也未見(jiàn)其研究的報(bào)道。筆者對(duì)其制備方法及質(zhì)量控制進(jìn)行了研究。

1 儀器與試藥

高效液相色譜儀，含LC-20AT泵及SDP-20AT紫外檢測(cè)器 （日本島津公司）；HT-230A型柱溫箱（天津恒奧公司）；AUW-120D十萬(wàn)分之一電子天平（日本島津）。

伊曲康唑?qū)φ掌?（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100631-200401）。

伊曲康唑（藥用級(jí)，成都倍特藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20040306、20040307、20040308）；羥丙基β-環(huán)糊精（藥用級(jí)，Cerestar公司）；甲醇為色譜純（Caledon公司）；其他試劑為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備方法

2.1.1 處方 伊曲康唑2.5 g，羥丙基-β-環(huán)糊精100 g，丙二醇3.8 mL，鹽酸6.25 mL，注射用水加至250 mL。

2.1.2 制法 稱取處方量的羥丙基-β-環(huán)糊精，加入注射用水，攪拌使溶解；另取處方量的伊曲康唑，加入處方量的丙二醇，攪拌使成白糊狀，再加入處方量的鹽酸溶液，加熱攪拌使完全溶解；將羥丙基-β-環(huán)糊精溶液加入到伊曲康唑溶液中，邊加邊攪拌，完全加入后高速攪拌30 min；再加注射用水至全量，高速攪拌使均勻；用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至4.5，加入1.0‰注射用活性炭，溫?zé)釘嚢?5 min，用鈦棒抽濾脫炭；再以0.22 μm微孔濾膜精濾至澄明，灌裝、滅菌即得。

同法制得空白樣品。

2.2 質(zhì)量控制

2.2.1 色譜條件 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-0.065 mol·L-1醋酸銨-乙醚（70∶20∶6）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)：261 nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20 μL。理論板數(shù)按伊曲康唑峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。

2.2.2 專屬性試驗(yàn) 取已經(jīng)酸、堿破壞的樣品以及空白樣品配制成適當(dāng)?shù)娜芤海ㄒ?jiàn)圖1），各取20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。酸破壞后主峰保留時(shí)間5.1 min，堿破壞后主峰保留時(shí)間5.2 min，結(jié)果顯示降解產(chǎn)物和空白輔料對(duì)測(cè)定無(wú)干擾。

2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密稱取伊曲康唑?qū)φ掌?.0513 g，置100 mL量瓶中，加適量的二氯甲烷溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為儲(chǔ)備液；分別精密吸取適量?jī)?chǔ)備液置于量瓶中，加流動(dòng)相稀釋成5.13、10.26、20.52、51.3、102.6 μg·mL-1的溶液，搖勻，作供試液，取供試液20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。得回歸方程：Y=26807X+39416（r= 0.9999，n=5）。

2.2.4 回收率試驗(yàn) 稱取伊曲康唑4、5、6 g（按20瓶計(jì)，相當(dāng)于處方量的80%、100%、120%），精密稱定，加處方量輔料（按20瓶計(jì)），按伊曲康唑注射液方法配制溶液。再精密量取樣品適量，用流動(dòng)相制成每1 mL約含伊曲康唑40、50、60 μg的溶液，進(jìn)行測(cè)定。另取伊曲康唑?qū)φ掌吠y(cè)定，經(jīng)計(jì)算平均回收率為99.8%，RSD為0.72%（n=9）。

圖1 伊曲康唑色譜圖 （A）酸破壞；（B）堿破壞；（C）空白輔料

2.2.5 精密度試驗(yàn) 按處方比例配制伊曲康唑注射液，再精密量取適量，用流動(dòng)相制成每1 mL約含伊曲康唑50 μg的溶液，連續(xù)進(jìn)樣，經(jīng)計(jì)算主成分平均峰面積為1534205，RSD為0.86%（n=6）。

2.2.6 重復(fù)性試驗(yàn) 取按處方比例配制的伊曲康唑注射液適量，加流動(dòng)相稀釋制成每1 mL含伊曲康唑50 μg的溶液，作為供試品溶液；另取其對(duì)照品同法測(cè)定。按外標(biāo)法計(jì)算伊曲康唑含量，平均含量為101.21%，RSD為0.49%（n=6）。

2.2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn) 將制得的伊曲康唑注射液，置于4500 Lx光照、60℃高溫和4℃低溫條件下放置10天，考察指標(biāo)均無(wú)明顯變化，含量均在98.5%以上。于40℃，相對(duì)濕度75%下放置6個(gè)月考察指標(biāo)均無(wú)明顯變化，含量均在98.5%以上。

2.2.8 樣品測(cè)定 取伊曲康唑注射液，用流動(dòng)相制成每1 mL約含伊曲康唑50 μg的溶液，進(jìn)行測(cè)定。伊曲康唑標(biāo)示含量見(jiàn)表1。

表1 伊曲康唑含量測(cè)定結(jié)果（n=2）

3 討 論

伊曲康唑是繼氟康唑后的第二代三唑類合成廣譜抗真菌藥，最先由Janssen制藥公司于1988年在墨西哥上市。它的抗真菌作用與其它唑類一樣，伊曲康唑的抑菌機(jī)制是抑制真菌CYP450酶-14α去甲基酶[5]。因伊曲康唑在水中不溶，而口服吸收又不好，所以制成注射劑以解決此問(wèn)題。目前伊曲康唑注射液是采用羥丙基-β-環(huán)糊精包合，其質(zhì)量對(duì)伊曲康唑注射液的質(zhì)量影響較大，特別是羥丙基-β-環(huán)糊精中的雜質(zhì)的腎毒性。而用羥丙基-β-環(huán)糊精包合制成的伊曲康唑注射液是美國(guó)FDA到目前為止唯一批準(zhǔn)的一個(gè)注射劑型。國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥工作者嘗試過(guò)其他多種辦法，均不盡人意。如何減少羥丙基-β-環(huán)糊精的量和可否用其他的包合材料替代，這將是藥劑科研工作者的一個(gè)新課題。

[1]戴子貞，仇蘇閩.伊曲康唑的藥理作用與臨床治療方案[J].海峽藥學(xué)，1995，7（1）：61-2.

[2]虞瑞堯.抗真菌藥的近況與開(kāi)發(fā) [J].中國(guó)新藥雜志，1999，8（4）：229-32.

[3]寇 欣，王 雷.伊曲康唑的應(yīng)用進(jìn)展 [J].天津藥學(xué)，2003，15（1）：52-4.

[4]孫忠實(shí)，朱 珠.伊曲康唑注射液述評(píng)[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2003，38（8）：630-2.

[5]伊曲康唑注射液說(shuō)明書.

Researches on Itraconazole Injections

YANG Li1,LI Ya2
1Nanjing Cuccess Pharmaceutical Co.,Ltd.,Nanjing 210038;2Nangjing Nanda Pharmaceutical Co.,Ltd., Nanjing 210093

This paper introduces the preparation process of itraconazole injections and the quality con-trol.The researches on the content and stability of the itraconazole injections proved that the preparation process is under effective quality control.

Itraconazole Injection;Preparation;Content

TQ460.6；R943

A

1673-7806（2015）03-254-02

楊麗，女，主管藥師 E-mail:723757553@qq.com

2014-12-06

2015-05-16