中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院消化科門診超說(shuō)明書用藥處方點(diǎn)評(píng)

林樂維，謝春英，謝靜文(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州　510655)

?

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院消化科門診超說(shuō)明書用藥處方點(diǎn)評(píng)

林樂維*，謝春英，謝靜文(中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州510655)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.03.045

摘要目的：了解中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)消化科門診處方超說(shuō)明書用藥情況，為制訂超說(shuō)明書用藥管理措施提供參考。方法：使用臨床用藥決策支持軟件(版本號(hào)：V1.2.03)，從我院2014年9—11月消化科9 390張門診處方中隨機(jī)抽取1 000張，參照藥品說(shuō)明書的內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不符合說(shuō)明書內(nèi)容的即為超說(shuō)明書用藥。結(jié)果：共發(fā)現(xiàn)超說(shuō)明書用藥處方127張，占所抽取處方的12.70%。按類型分類主要表現(xiàn)在超用法、用量(51.91%)和超適應(yīng)證(42.75%)方面。超說(shuō)明書用藥的藥品類型主要是質(zhì)子泵抑制劑(32.38%)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥(23.62%)、免疫抑制和細(xì)胞毒性藥(16.54%)。結(jié)論：雖然大部分超說(shuō)明書用藥符合循證醫(yī)學(xué)理論，有文獻(xiàn)報(bào)道和證據(jù)支持，但還是存在一定的安全隱患。醫(yī)院應(yīng)建立相應(yīng)的超說(shuō)明書用藥規(guī)章制度，保障患者和醫(yī)師的合法權(quán)益，減少用藥風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞消化科； 超說(shuō)明書用藥； 處方分析

Review on Off-label Drug Use in Outpatient Department of Gastroenterology of the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University

LIN Lewei, XIE Chunying, XIE Jingwen(Dept.of Pharmacy, the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangdong Guangzhou 510655, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the status of off-label drug use in outpatient department of gastroenterology of the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University(hereinafter referred to as “our hospital”), and to provide reference for the formulation of administrative regulation of off-label drug use. METHODS: Clinical decision support software (Version number 1.2.03) was adopted. 1 000 prescriptions were randomly selected from 9 390 prescriptions of gastroenterological outpatient department issued from Sept. 2014 to Nov. 2014 in our hospital, statistical analysis was conducted by referring to the drug instructions, and off-label drug use prescriptions were those which did not meet the criteria of drug instructions. RESULTS: 127 prescriptions were off-label drug use, accounting for 12.70% of the selected prescriptions. Assorted by types, the aspects were mainly over usage and dosage(51.91%) and over indications (42.75%). Assorted by medicine classification, off-label drug use mainly were proton pump inhibitors(32.38%), central nervous system drugs (23.62%), immunosuppressive and cytotoxic drugs(16.54%). CONCLUSIONS: Although most of the off-label drug use accorded with evidence-based medicine theory, and has support of literature report and evidence, there are still some potential safety risks. The hospital should establish off-label drug use regulations, ensure the legitimate rights of patients and doctors, so as to reduce the risk of medication.

KEYWORDSGastroenterology department; Off-label drug use; Prescription analysis

超說(shuō)明書用藥是指臨床實(shí)際使用藥品的適應(yīng)證、適應(yīng)人群、給藥方法或劑量不在我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說(shuō)明書之內(nèi)的用法[1]。由于藥品說(shuō)明書修訂的復(fù)雜性和生產(chǎn)廠家出于減少風(fēng)險(xiǎn)的目的，往往不能滿足臨床的實(shí)際用藥需求，因此超說(shuō)明書用藥不論在國(guó)外還是國(guó)內(nèi)都已成為臨床上相當(dāng)普遍的現(xiàn)象。一方面，超說(shuō)明書用藥拓寬了臨床藥物的治療范圍；另一方面，超說(shuō)明書用藥又存在用藥安全隱患，可能增加患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，而且由于目前我國(guó)尚未對(duì)超說(shuō)明書用藥進(jìn)行立法，超說(shuō)明書用藥缺乏法律依據(jù)，容易造成醫(yī)療糾紛。在中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)，消化科為重點(diǎn)科室之一，消化科患者占門診患者的比例較大，病種較多而且病情復(fù)雜，因此超說(shuō)明書用藥的情況較為普遍。本調(diào)查通過對(duì)我院消化科門診2014年9—11月的處方進(jìn)行回顧性抽樣分析，統(tǒng)計(jì)超說(shuō)明書用藥情況，為促進(jìn)臨床合理用藥和保障患者用藥安全提供參考。

1資料與方法

1.1資料來(lái)源

調(diào)取我院的醫(yī)院信息系統(tǒng)中2014年9—11月消化科的門診處方，合計(jì)9 390張。使用臨床用藥決策支持軟件(版本號(hào)：V1.2.03)隨機(jī)抽取1 000 張，統(tǒng)計(jì)藥物的使用情況(用藥品種、規(guī)格、劑量、給藥途徑等)。

1.2方法

以隨機(jī)抽取的1 000張?zhí)幏街虚_具的藥品為對(duì)象，依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的所有藥品的最新版說(shuō)明書，對(duì)其適應(yīng)證、用法、用量、給藥途徑、年齡和禁忌證等進(jìn)行分析。對(duì)每張?zhí)幏街忻糠N藥品逐個(gè)判斷其是否與說(shuō)明書相符，若不相符則判定存在超說(shuō)明書用藥，記錄超說(shuō)明書用藥類型，同時(shí)記錄超說(shuō)明書用藥涉及的藥品種類。

2結(jié)果

隨機(jī)抽取的1 000張消化科門診處方中，共有127張?zhí)幏匠霈F(xiàn)超說(shuō)明書用藥，占12.70%。

2.1超說(shuō)明書用藥類型

超說(shuō)明書用藥類型統(tǒng)計(jì)見表1(注：127張超說(shuō)明書用藥的處方中既涉及到超用法、用量，又涉及到改變給藥途經(jīng)，因此處方數(shù)>127)。由表1可見，我院所抽取的處方中超說(shuō)明書用藥主要表現(xiàn)在超用法、用量(51.91%)和超適應(yīng)證(42.75%)方面。

表1　超說(shuō)明書用藥類型及其構(gòu)成比

2.2超說(shuō)明書用藥涉及的藥品種類

超說(shuō)明書用藥涉及的藥品種類見表2。由表2可見，我院消化科門診處方超說(shuō)明書用藥種類主要是質(zhì)子泵抑制劑(32.28%)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥(23.62%)、免疫抑制和細(xì)胞毒性藥(16.54%)。

3討論

3.1超用法、用量用藥

蘭索拉唑腸溶膠囊說(shuō)明書推薦劑量為1日1次、1次口服30 mg，我院醫(yī)師的處方為1日2次、1次口服30 mg。對(duì)帶有質(zhì)子泵抑制劑強(qiáng)代謝型基因CYP2C19人群的研究結(jié)果表明，使用標(biāo)準(zhǔn)的蘭索拉唑給藥劑量(1日1次、1次口服30 mg)，需要將劑量加倍，1日2次、1次口服30 mg的劑量[2]。雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(商品名雨田青)說(shuō)明書推薦劑量為1日1次、1次口服10～20 mg，我院醫(yī)師的處方為1日2次、1次口服10 mg。雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(商品名濟(jì)諾)說(shuō)明書推薦劑量為1日1次、1次口服20 mg，我院醫(yī)師的處方為1日2次、1次口服20 mg。對(duì)帶有質(zhì)子泵抑制劑強(qiáng)代謝型基因CYP2C19人群的研究則表明，需要增加給藥次數(shù)和給藥總劑量，即1日2次、1次口服20 mg才可達(dá)到治療目的[3]。泮托拉唑鈉腸溶片說(shuō)明書推薦劑量為1日1次、1次口服40 mg，我院醫(yī)師的處方為1日2次、1次口服40 mg。研究結(jié)果表明，治療非糜爛性反流病和采用三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌，使用泮托拉唑1日2次、1次口服40 mg的治療方案療效更顯著[4]。因此，我院醫(yī)師采用高劑量的質(zhì)子泵抑制劑治療幽門螺桿菌感染，在標(biāo)準(zhǔn)的給藥劑量上增加給藥次數(shù)有合理的治療依據(jù)。

表2　超說(shuō)明書用藥涉及的藥品種類及其構(gòu)成比

鹽酸特拉唑嗪片(商品名高特靈)說(shuō)明書推薦的劑量為1日1次、1日最多20 mg，如果給藥24 h后降壓效應(yīng)變小，可考慮1日2次給藥的方案。我院醫(yī)師的處方為1日3次、1次口服10 mg。通過對(duì)鹽酸特拉唑嗪的藥動(dòng)學(xué)研究，得知其半衰期在11～13 h之間[5]。因此，鹽酸特拉唑嗪屬于在體內(nèi)代謝較慢的藥物，無(wú)須1日給藥3次，而且給藥總劑量過大會(huì)增加低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，建議應(yīng)按照說(shuō)明書使用。

地奧司明片(商品名愛脈朗)說(shuō)明書推薦的常用劑量為1日2片，當(dāng)該藥用于治療急性痔發(fā)作時(shí)，前4日1日6片，以后3日1日4片，將1日劑量平均分為2次于午餐和晚餐時(shí)服用。我院醫(yī)師處方為1日3次、1次2片、口服。經(jīng)采用同位素法測(cè)定碳14標(biāo)記的地奧司明[6]和使用高效液相色譜法測(cè)定地奧司明代謝物香草木素[6]兩種方法均表明，地奧司明在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為香草木素，香草木素的代謝半衰期在20 h以上。因此，我院醫(yī)師在急性痔發(fā)作時(shí)在不改變單日給藥總量的情況下，采用增加給藥次數(shù)、減少1次給藥量的方法可行，有合理的治療依據(jù)。

乳酸左氧氟沙星分散片說(shuō)明書推薦的用藥次數(shù)為每日1次、口服單次常規(guī)劑量為0.25～0.75 g。我院醫(yī)師處方為1日2次、1次口服0.2 g，主要用于治療幽門螺桿菌。根據(jù)左氧氟沙星的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，該藥屬濃度依賴性抗菌藥物，即濃度越高殺菌活力越強(qiáng)。研究結(jié)果表明，左氧氟沙星1日1次、1次口服500 mg的給藥方案，對(duì)幽門螺桿菌感染的治療效果最好，可用于作為常規(guī)治療方案失敗后的替代方案[7]。因此，建議按照說(shuō)明書用藥，減少給藥次數(shù)，增加1次給藥的劑量。

復(fù)方角菜酸酯栓(商品名太寧)說(shuō)明書的推薦用法為肛門塞入，單日常規(guī)用藥次數(shù)為1～2次、1次1枚。我院醫(yī)師處方為1日4次、1次1枚，塞肛。復(fù)方角菜酸酯栓屬于黏膜保護(hù)藥，可在肛門直腸黏膜表面形成一層膜狀結(jié)構(gòu)，并長(zhǎng)時(shí)間地覆蓋于黏膜表面，對(duì)有炎癥或受損的黏膜起到保護(hù)作用，而復(fù)方角菜酸酯栓產(chǎn)生的潤(rùn)滑作用可使糞便易于排出。因此，在排便不多的情況下，栓劑形成的膜狀結(jié)構(gòu)可長(zhǎng)期覆蓋在黏膜表面，不需要增加給藥次數(shù)，不然會(huì)增加用藥成本，因此建議按照說(shuō)明書用藥，1日給藥1～2次。

3.2超適應(yīng)證用藥

阿苯達(dá)唑片說(shuō)明書的適應(yīng)證中提示，該藥用于蛔蟲病、蟯蟲病。我院醫(yī)師將該藥用于診斷為潰瘍性結(jié)腸炎的處方中。從Micromedex 的Thomson分級(jí)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中沒有找到相關(guān)推薦的證據(jù)級(jí)別，近年的少量研究結(jié)果表明，潰瘍性結(jié)腸炎患者有可能感染了肺蛔蟲，或者是由糞類圓線蟲引起的結(jié)腸炎，需要使用阿苯達(dá)唑治療[8]。因此，建議醫(yī)師在開具處方時(shí)需要明確注明診斷內(nèi)容，其中包括疑似診斷和臨時(shí)診斷。

異煙肼片說(shuō)明書的適應(yīng)證中，該藥與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合，適用于各型結(jié)核病的治療，單用適用于各型結(jié)核病的預(yù)防。我院醫(yī)師將其用于診斷為克羅恩病的處方中。從Micromedex 的Thomson分級(jí)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中沒有找到相關(guān)推薦的證據(jù)級(jí)別，近年的少量案例分析表明，克羅恩病和副結(jié)核分枝桿菌感染可能存在一定關(guān)系，臨床表現(xiàn)上也非常相似，容易導(dǎo)致誤診[9]。因此，建議醫(yī)師在開具處方時(shí)，將疑似診斷和臨時(shí)診斷寫入診斷內(nèi)容，也可避免引起患者誤會(huì)。

枸櫞酸坦度螺酮膠囊(商品名律康)說(shuō)明書中的適應(yīng)證為各種神經(jīng)癥所致的焦慮癥狀，如廣泛性焦慮癥。我院醫(yī)師將其用于診斷為腸易激綜合征患者的處方中。從Micromedex 的Thomson分級(jí)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中沒有找到相關(guān)推薦的證據(jù)級(jí)別，近年的一些對(duì)照研究結(jié)果表明，坦度螺酮能顯著改善腸易激綜合征患者的精神和軀體兩方面癥狀，伴抑郁焦慮的腸易激綜合征患者應(yīng)該從早期開始抗焦慮治療[10]。因此，我院醫(yī)師使用該藥有一定依據(jù)。

氟哌噻噸美利曲辛片(商品名黛力新)說(shuō)明書中的適應(yīng)證為輕、中度抑郁和焦慮。我院醫(yī)師將其用于診斷為胃食管反流的患者。從Micromedex 的Thomson分級(jí)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中沒有找到相關(guān)推薦的證據(jù)級(jí)別。研究結(jié)果表明，由于焦慮和抑郁在胃食管反流的發(fā)生中起重要作用，因此在使用質(zhì)子泵抑制劑治療胃食管反流癥狀時(shí)，同時(shí)使用抗抑郁和焦慮藥可達(dá)到更佳的治療效果[11]。因此，我院醫(yī)師使用該藥有一定依據(jù)。

硫唑嘌呤片(商品名依木蘭)說(shuō)明書中的適應(yīng)證為與皮質(zhì)類固醇和其他免疫抑制劑及治療措施聯(lián)用，可防止器官移植(腎移植、心臟移植及肝移植)患者發(fā)生的排斥反應(yīng)。巰嘌呤片說(shuō)明書中的適應(yīng)證為適用于絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性非淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病的急變期。注射用甲氨蝶呤說(shuō)明書中提示，甲氨蝶呤具有廣譜抗腫瘤活性，可單獨(dú)應(yīng)用或與其他化療藥物聯(lián)用。沙利度胺片說(shuō)明書中的適應(yīng)證為用于控制瘤型麻風(fēng)反應(yīng)癥。我院醫(yī)師將這4種藥用于診斷為克羅恩病的患者。美國(guó)食品與藥物管理局未批準(zhǔn)硫唑嘌呤片、巰嘌呤片、注射用甲氨蝶呤和沙利度胺片用于治療克羅恩病。硫唑嘌呤片、巰嘌呤片和沙利度胺片用于治療克羅恩病的Micromedex的Thomson分級(jí)系統(tǒng)有效性等級(jí)、推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度均為：有效性等級(jí)Class Ⅱa，證據(jù)支持有效[12]，推薦級(jí)別Class Ⅱb，在某些情況下推薦，證據(jù)強(qiáng)度Category B，證據(jù)基于以下論據(jù)：結(jié)論沖突的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析；小規(guī)?；蜓芯糠桨赣腥毕莸碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；非隨機(jī)研究。注射用甲氨蝶呤用于治療克羅恩病的Micromedex的Thomson分級(jí)系統(tǒng)有效性等級(jí)、推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度[12]為：有效性等級(jí)Class Ⅱb，有效性具有爭(zhēng)議，推薦級(jí)別Class Ⅱb，證據(jù)強(qiáng)度Category B。研究結(jié)果表明，硫唑嘌呤主要用于克羅恩病的活動(dòng)期[13]。巰嘌呤片可用于對(duì)硫唑嘌呤片不能耐受者[14]。甲氨蝶呤也用于治療克羅恩病，主要用于硫嘌呤類藥治療無(wú)效或不能耐受者[15]。沙利度胺通過加速腫瘤活性因子mRNA的退化，降低其活性，從而起到對(duì)克羅恩病的治療效果[16]。因此，我院醫(yī)師使用硫唑嘌呤片、巰嘌呤片、注射用甲氨蝶呤和沙利度胺片4種藥物治療克羅恩病均有一定依據(jù)。

3.3改變給藥途徑用藥

注射用甲氨蝶呤說(shuō)明書中提示該藥通過肌內(nèi)、靜脈和鞘內(nèi)注射途徑給藥。我院醫(yī)師將其皮下注射給藥治療克羅恩病。美國(guó)食品與藥物管理局已批準(zhǔn)甲氨蝶呤皮下注射的給藥途經(jīng)，并且國(guó)外已經(jīng)有專用于皮下注射的甲氨蝶呤藥物上市。研究結(jié)果表明，皮下注射甲氨蝶呤可在不減少用量的情況下減輕不良反應(yīng)[17]。因此，我院醫(yī)師將注射用甲氨蝶呤的給藥方式調(diào)整為皮下注射，該用法有一定依據(jù)。

氯化鉀注射液說(shuō)明書中提示該藥的給藥途經(jīng)是稀釋后靜脈滴注。我院醫(yī)師將其用于口服。研究結(jié)果表明，對(duì)于輕度低鉀血癥患者，口服補(bǔ)充氯化鉀注射液具有補(bǔ)鉀速度快、療效確切、安全可靠、減輕痛苦及節(jié)約醫(yī)療成本等好處[18]。因此，我院醫(yī)師將氯化鉀注射液的給藥方式調(diào)整為口服，該用法有一定依據(jù)。

鋁鎂加混懸液說(shuō)明書中提示該藥的給藥途經(jīng)是口服，地塞米松磷酸鈉注射液說(shuō)明書中提示該藥的給藥途經(jīng)是注射。我院醫(yī)師將這2種藥物用于灌腸治療放射性腸炎。鋁鎂加混懸液是一種黏膜保護(hù)劑，能覆蓋消化道與黏膜蛋白的結(jié)合，增強(qiáng)黏膜屏障，防止致病因子對(duì)胃黏膜的侵害，維護(hù)消化道正常的生理功能，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。地塞米松具有抗炎、減輕炎癥反應(yīng)作用，灌腸液直接作用于病變部位，治療效果滿意，患者易于接受[19]。因此，我院醫(yī)師將鋁鎂加混懸液和地塞米松注射液的給藥方式調(diào)整為灌腸，該用法有一定依據(jù)。

3.4超年齡用藥

奧美拉唑鎂腸溶片(商品名洛賽克)說(shuō)明書中提示，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)兒童使用本品的經(jīng)驗(yàn)，也沒有寫明兒童的用法、用量。我院醫(yī)師在處方中為患有慢性胃炎的10歲兒童(體質(zhì)量35 kg)開具了奧美拉唑鎂腸溶片1次20 mg、1日1次的用法、用量。美國(guó)食品與藥物管理局未批準(zhǔn)將奧美拉唑鎂腸溶片用于兒童治療幽門螺桿菌感染的慢性胃炎。Thomson有效性等級(jí)、推薦等級(jí)和證據(jù)強(qiáng)度[12]均分別為：有效性等級(jí)Class Ⅰ，治療有效，推薦級(jí)別Class Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度Category B。綜合對(duì)患有慢性胃炎的兒童的用藥研究結(jié)果表明，1日2次，按照體質(zhì)量1日給藥總量為0.6 mg/kg，單日最大劑量為20 mg，可達(dá)到最佳的治療效果[20]。因此，該治療方案合理。

4結(jié)論

在我院127 張超說(shuō)明書用藥處方中，無(wú)大量臨床研究數(shù)據(jù)支持、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足的情況有29張，占22.83%；診斷不明確、未注明疑似診斷的有5張，占3.94%；由于各種原因致使醫(yī)師開具處方不規(guī)范的有13張，占10.24%；有多中心大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的超說(shuō)明書用藥處方有80張，占62.99%。

我院醫(yī)師開具的超說(shuō)明書用藥處方中，大部分有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，屬于合理的超說(shuō)明書用藥。不合理的處方主要表現(xiàn)在對(duì)診斷描述不夠詳細(xì)和對(duì)藥品了解不足。因此，醫(yī)師在開具處方時(shí)要認(rèn)真填寫診斷，以減少誤會(huì)；同時(shí)，對(duì)非本專科常用藥品不要輕易超說(shuō)明書用藥，以減少患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

超說(shuō)明書用藥一方面推動(dòng)著藥物治療學(xué)的發(fā)展，患者也從中獲益；另一方面，由于超說(shuō)明書用藥不受法律保護(hù)，醫(yī)療工作者承擔(dān)了更多的醫(yī)療和法律風(fēng)險(xiǎn)，患者在治療過程中也要承受更高的用藥風(fēng)險(xiǎn)。因此，醫(yī)師應(yīng)充分掌握超說(shuō)明書用藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并與患者認(rèn)真溝通，告知相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)及簽署《藥品未注冊(cè)用法知情同意書》；醫(yī)院藥事管理部門應(yīng)定期匯總超說(shuō)明書用藥情況并進(jìn)行登記，從診療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等可靠資料中對(duì)超說(shuō)明書用藥進(jìn)行評(píng)估，經(jīng)討論后將合理的超說(shuō)明書用藥情況在醫(yī)務(wù)部進(jìn)行備案；藥師也要加強(qiáng)業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)，對(duì)超說(shuō)明書用藥處方加大審核力度，對(duì)不是備案的超說(shuō)明書用藥處方，應(yīng)當(dāng)履行藥師職責(zé)，拒絕調(diào)配。

參考文獻(xiàn)

[1]劉利軍，肖龍華，李睿，等. 超說(shuō)明書用藥認(rèn)識(shí)問題及管理對(duì)策研究[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2014，14(4)：361-364.

[2]Mitsushige S，Naohito S，Masafumi N，et al.Comparison of acid inhibition with standard dosages of proton pump inhibitors in relation to CYP2C19 genotype in Japanese[J]. Eur J Clin Pharmacol，2014，70(9)：1073-1078.

[3]Sugimoto M，Shirai N，Nishino M，et al.Rabeprazole 10 mg q.d.s. decreases 24 h intragastric acidity significantly more than rabepr-azole 20 mg b.d. or 40 mg o.m.，overcoming CYP2C19 genotype[J]. Aliment Pharmacol Ther，2012，36(7)：627-634.

[4]Filippo C，Giuseppe B，Roberto C，et al.Comparative treatment of helicobacter pylori-Positive duodenal ulcer using pantoprazole at low and high doses versus omeprazole in triple therapy[J].Helicobacter，1999，4(3)：178-184.

[5]王珍珊，李玲，鄧曉蘭，等.液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS)法檢測(cè)特拉唑嗪及應(yīng)用[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2010，15(5)：530-534.

[6]Miguel AC，Manuel E，Guiomar P，et al.Simultaneous determination of diosmin and diosmetin in human plasma by ion trap liquid chromatography-atmospheric pressure chemical ionization tandem mass spectrometry：application to a clinical pharmacokinetic study[J]. J Pharm Biomed Anal，2010，51(4)：875-881.

[7]Bowker KE，Garvey MI，Noel AR，et al. Comparative antibacterial effects of moxifloxacin and levofloxacin on streptococcus pneumoniae strains with defined mechanisms of resistance：impact of bacterial inoculum[J]. J Antimicrob Chemother，2013，68(5)：1130-1138.

[8]Eun JP，Joon YS，Min JC，et al.Pulmonary toxocariasis mimicking invasive aspergillosis in a patient with ulcerative colitis[J].Korean J Parasitol，2014，52(4)：425-428.

[9]張周歡.抗結(jié)核藥物對(duì)克羅恩病治療作用的探討：2例經(jīng)抗結(jié)核治療的克羅恩病報(bào)告[J].臨床醫(yī)學(xué)，2013，33(4)：99-100.

[10]蘭玲，陳玉龍，褚燕君，等.坦度螺酮膠囊對(duì)伴焦慮的腹瀉型腸易激綜合征療效的臨床研究[J].中國(guó)新藥雜志，2012，21(23)：2776-2784.

[11]Yu YY，F(xiàn)ang DC，F(xiàn)an LL，et al.Efficacy and safety of esomeprazole with flupentixol/melitracen in treating gastroesophageal reflux disease patients with emotional disorders[J]. J Gastroen Hepatol，2014，29(6)：1200-1206.

[12]Micromedex[DB/OL].Truven Health Analytics Inc.Company，(2011-01-20).http：//www.micromedexsolutions.com/micromedex2 /librarian.

[13]Marine C，Philippe S，Anne B，et al.Long-term outcome of patients with Crohn’s disease who respond to azathioprine[J]. J Gastroen Hepatol，2013，11(4)：389-394.

[14]Hindorf U，Johansson M，Eriksson A，et al.Mercaptopurine treatment should be considered in azathioprine intolerant patients with in inflammatory bowel disease[J]. Aliment Pharmacol Ther，2009，29(6)：654-661.

[15]Alfadhli AA，McDonald JW，F(xiàn)eagan BG.Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn’s disease[J].Cochrane Database Syst Rev，2005，25(1)：CD003459.

[16]Márcio RL，Sandra SS，André CL，et al.Thalidomide induces mucosal healing in crohn’s disease：case report[J].World J Gastroentero，2011，17(45)：5028-5031.

[17]Linde L，Hetland ML，Ostergaard M.Drug survival and reasons for discontinuation of intramuscular methotrexate：a study of 212 consecutive patients switching from oral methotrexate[J]. Scand J Rheumatol，2006，35(2)：102-106.

[18]程丹靈.氯化鉀注射液不同給藥方式治療低鉀血癥的療效觀察[J].海峽藥學(xué)，2013，25(3)：169-170.

[19]馮靜，傅志超，程惠華，等.思密達(dá)混合液保留灌腸治療急性放射性腸炎的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2014，19(11)：1030-1032.

[20]Hong J，Yang HR.Efficacy of proton pump inhibitor-based triple therapy and bismuth-based quadruple therapy forhelicobacterpylorieradication in korean children[J]. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr，2012，15(4)：237-242.

(收稿日期：2015-06-10)

中圖分類號(hào)R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)03-0402-04

*主管藥師。研究方向：臨床合理用藥。E-mail：13660197173@163.com