早期應(yīng)用小兒氨基酸對(duì)早產(chǎn)兒的影響

羅杰

【中圖分類號(hào)】R722.6????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A????? 【文章編號(hào)】1672-3783（2019）03-0273-02

近年來(lái)，隨著圍生醫(yī)學(xué)及新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，早產(chǎn)兒及低出生體重兒的存活率和生存質(zhì)量逐年提高。由于早產(chǎn)兒，尤其是低出生體重兒（LBWI）出生時(shí)體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能量?jī)?chǔ)備不足，胃腸道發(fā)育不成熟，單純通過(guò)腸道喂養(yǎng)難以滿足其機(jī)體生長(zhǎng)和代謝等所需。為了達(dá)到宮內(nèi)應(yīng)有的生長(zhǎng)速度，需要提供較高的能量和營(yíng)養(yǎng)素，所以早期充足的營(yíng)養(yǎng)對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育極其重要。小兒氨基酸作為三大宏量營(yíng)養(yǎng)素之一，其早期開始劑量未有定論，尚未達(dá)成共識(shí)。因此，為了更好地早期合理使用小兒氨基酸，促進(jìn)早產(chǎn)兒及低出生體重兒正常的生長(zhǎng)發(fā)育，現(xiàn)將小兒氨基酸的國(guó)內(nèi)外應(yīng)用情況綜述如下。

1 氨基酸開始使用的最佳時(shí)間窗

早產(chǎn)兒由于母體各種因素導(dǎo)致孕期最后三個(gè)月胎兒營(yíng)養(yǎng)的積累錯(cuò)失，加上糖原和脂肪等營(yíng)養(yǎng)素的儲(chǔ)備有限，生后需要立即提供包括氨基酸在內(nèi)的各種營(yíng)養(yǎng)素是必需的^[1]。研究發(fā)現(xiàn)^[2]，從生命的第1天開始每天輸送3g/kg的蛋白質(zhì)是安全的，可以使患兒的血漿氨基酸濃度和妊娠中、晚期胎兒的相似;從生后立即給予3g/（kg.d）蛋白質(zhì)可促進(jìn)蛋白質(zhì)儲(chǔ)備和保證早期正常生長(zhǎng)是非常必要的^[3]。Valentine等^[4]研究低出生體重早產(chǎn)兒生后在24小時(shí)前開始補(bǔ)充氨基酸，在糾正胎齡36周時(shí)，小于胎齡兒的比例明顯減少，提示在早產(chǎn)兒生后的第一個(gè)24小時(shí)補(bǔ)充包括氨基酸在內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)素是十分必要的。

2 初始劑量氨基酸對(duì)早產(chǎn)兒的影響

小兒氨基酸在初始劑量的使用上國(guó)內(nèi)外差別較大，國(guó)內(nèi)新生兒營(yíng)養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南從2005年版到2013年版，氨基酸的起始劑量有了一定增加，但是和國(guó)外報(bào)道仍有一定差距。由于LBWI需要有更高的蛋白累積目標(biāo)和新生兒期蛋白的丟失，要求每日予其3.5～4.0g/kg的氨基酸攝入以維持內(nèi)源性氨基酸的儲(chǔ)存，國(guó)外學(xué)者推薦對(duì)于未成熟兒可直接在生后每日給予2.5～3.0g/kg的氨基酸^[5]。研究結(jié)果認(rèn)為早產(chǎn)兒出生24 h內(nèi)便可以耐受高濃度氨基酸（3.5g·kg^-1·d^-1） ，還可以增加機(jī)體正氮平衡及熱卡攝入^[6]。但國(guó)內(nèi)很多臨床醫(yī)生擔(dān)心過(guò)高的氨基酸攝入會(huì)導(dǎo)致代謝性酸中毒、高氨血癥、腎功不全等并發(fā)癥^[7]，所以氨基酸在早產(chǎn)兒早期營(yíng)養(yǎng)中的應(yīng)用仍非常謹(jǐn)慎，導(dǎo)致很多早產(chǎn)兒在住院期間非常低的生長(zhǎng)速率，營(yíng)養(yǎng)不良特別嚴(yán)重，從而對(duì)其后期恢復(fù)及長(zhǎng)期的生長(zhǎng)發(fā)育非常不利^[8]。國(guó)內(nèi)近年來(lái)已經(jīng)有早產(chǎn)兒應(yīng)用大劑量應(yīng)用氨基酸的研究并取得較好的效果^[9]。研究顯示^[10]，起始予大劑量（2.0 g·kg^-1·d^-1）小兒氨基酸劑量組恢復(fù)出生體重日齡、靜脈營(yíng)養(yǎng)天數(shù)、住院天數(shù)均少于小劑量組，體重下降百分比少于小劑量組，頭圍增長(zhǎng)大于小劑量組。劉志娟等^[11]研究提示，高劑量小兒氨基酸組（3g·kg^-1·d^-1）對(duì)早產(chǎn)兒低出生體重兒并不會(huì)對(duì)體內(nèi)酸堿平衡造成影響和出現(xiàn)肝功能損害，而且早產(chǎn)兒能耐受早期給予的大量的氨基酸^[12]。國(guó)內(nèi)大量研究認(rèn)為，早期給予大劑量氨基酸對(duì)機(jī)體不會(huì)造成損害^[13，14]。

3 營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響

由于早產(chǎn)兒出生時(shí)低出生體重，營(yíng)養(yǎng)支持首先是要滿足生長(zhǎng)發(fā)育所需，還要滿足追趕生長(zhǎng)所需。由于攝入量不足、疾病狀態(tài)、分解代謝旺盛及蛋白質(zhì)和糖原消耗增加， 極易造成負(fù)氮平衡，嚴(yán)重影響疾病恢復(fù)與生長(zhǎng)發(fā)育，部分早產(chǎn)兒還可影響大腦細(xì)胞發(fā)育，導(dǎo)致永久性腦損傷^[15]。在早產(chǎn)兒發(fā)育的敏感時(shí)期即使短暫的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足都會(huì)對(duì)嚴(yán)重地影響以后的發(fā)育^[16]。宋朝敏等^[17]研究證實(shí)，積極的腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)策略，采用提高蛋白攝入量、增加蛋白營(yíng)養(yǎng)比能夠優(yōu)化極低出生體重兒的生長(zhǎng)。早期蛋白質(zhì)供應(yīng)可滿足腦細(xì)胞分化和髓鞘的形成^[18]。而且出生后早期給予高能量、高蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)支持還能明顯促進(jìn)早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育^[19]。王曉東等^[20]研究顯示，積極的早期靜脈營(yíng)養(yǎng)支持，可以促進(jìn)極低出生體重兒的生長(zhǎng)， 還有益于新生兒早期行為發(fā)育的發(fā)展。李敏敏研究認(rèn)為，腸外營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的早產(chǎn)兒多項(xiàng)體格指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，并且達(dá)到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間明顯短于對(duì)照組^[21]。研究結(jié)果表明^[22]，早期補(bǔ)充充足營(yíng)養(yǎng)，尤其大劑量氨基酸有利于促進(jìn)早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育，也為其以后頭圍、體質(zhì)量、身長(zhǎng)、智力等發(fā)展提供基礎(chǔ)，故也是改善其遠(yuǎn)期預(yù)后的一個(gè)方法。

4 小兒氨基酸對(duì)早產(chǎn)兒膽汁淤積的影響

臨床研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期接受腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療的患兒有發(fā)生肝功能衰竭、肝硬化、凝血障礙、敗血癥等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而在早產(chǎn)兒中主要表現(xiàn)為膽汁淤積（ PNAC）^[23]。也有研究顯示，PNAC的發(fā)生可能與早產(chǎn)兒反復(fù)感染、肝酶系統(tǒng)未發(fā)育成熟、缺少必需營(yíng)養(yǎng)素、缺乏腸道喂養(yǎng)以及營(yíng)養(yǎng)液中存在毒性物質(zhì)等多因素有關(guān)^[24]，但尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。目前認(rèn)為PNAC病因與發(fā)病機(jī)制未完全明確，與多種因素有關(guān)。有研究表明，極低出生體重兒發(fā)生膽汁淤積性肝炎可能與應(yīng)用胃腸道外營(yíng)養(yǎng)前2周攝入過(guò)高的氨基酸有關(guān)^[25]。有研究發(fā)現(xiàn)積極盡早、盡量高比例腸道營(yíng)養(yǎng)是降低PNAC的方法之一^[26]。Steinbach等^[27]的臨床研究結(jié)果顯示，PN應(yīng)用時(shí)間越長(zhǎng)， PNAC發(fā)生率越高。Rangel等^[28]的研究也顯示PNAC的發(fā)生與氨基酸的累積用量有關(guān)，而非其起始濃度和增加速度。也有研究認(rèn)為高劑量的氨基酸亦可促進(jìn)新生兒膽汁淤積的發(fā)生^[29]。早產(chǎn)兒體內(nèi)某些氨基酸代謝的酶活性不足，經(jīng)靜脈直接攝入的一部分氨基酸未能在腸道和肝臟 （首要途徑 ）被充分吸收 、代謝和轉(zhuǎn)化，引起高蛋氨酸血癥及體循環(huán)中卡尼丁、膽堿和牛磺酸水平低下， 最終導(dǎo)致或促進(jìn)PNAC的發(fā)生^[30]。

5 靜脈營(yíng)養(yǎng)與患者免疫功能

眾所周知，IgG能透過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，是新生兒體液免疫最重要的一部分 ，隨著年齡增大，IgG會(huì)在體內(nèi)逐漸消耗，IgA、IgM不能透過(guò)胎盤傳給胎兒，其在健康新生兒生后處于較低水平^[31]。T淋巴細(xì)胞亞群在維持機(jī)體正常的免疫功能方面發(fā)揮重要作用， 當(dāng)不同亞群的數(shù)量和功能發(fā)生異常時(shí) ，可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂并誘發(fā)一系列病理變化^[32]。

劉孟妮等研究顯示，高蛋白質(zhì)組治療后T細(xì)胞亞群CD3、CD4、CD4/CD8比值均有明顯增高， 提示早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)中蛋白質(zhì)的量對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫狀態(tài)具有促進(jìn)作用^[33]。大量研究發(fā)現(xiàn)，早期靜脈營(yíng)養(yǎng)能夠減少住院時(shí)間及生理性體質(zhì)量下降恢復(fù)時(shí)間等指標(biāo)且安全性較高;同時(shí)能夠提高極低出生體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)育及抵抗力，增強(qiáng)消化道和呼吸道的抗感染能力^[34]。孫麗穎等^[35]研究選取了術(shù)后發(fā)生肺部感染的低體質(zhì)量先天性心臟患兒作為研究對(duì)象，于術(shù)后第1天開始應(yīng)用小兒氨基酸，第2天加脂肪乳，治療1周后，觀察組動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)、血液指標(biāo)和外周血T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，患兒的肺部感染持續(xù)時(shí)間和抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間均短于對(duì)照組，提示早期脈營(yíng)養(yǎng)支持能夠顯著提高患兒的營(yíng)養(yǎng)水平和免疫功能。

6 早期積極營(yíng)養(yǎng)支持的安全性和必要性

過(guò)去的研究認(rèn)為大劑量的氨基酸不但可以引起早產(chǎn)兒腎功能損害，同時(shí)可能導(dǎo)致代謝性酸中毒等內(nèi)環(huán)境異常。然而，近年來(lái)靜脈營(yíng)養(yǎng)中增加了必需氨基酸的含量，減少了胱氨酸等的含量，其氨基酸構(gòu)成更加符合早產(chǎn)兒的生理特點(diǎn)。而胎兒在宮內(nèi)依賴母體通過(guò)胎盤的營(yíng)養(yǎng)輸送，隨著生后臍帶的結(jié)扎，早產(chǎn)兒來(lái)源于母體的各種營(yíng)養(yǎng)素均中斷。由于發(fā)育不成熟，一大部分早產(chǎn)兒生后不可能馬上建立胃腸內(nèi)喂養(yǎng)。另外，考慮到疾病病情和代謝狀況，生后不會(huì)很快給予氨基酸輸注。近年發(fā)現(xiàn)這種滯后的腸外營(yíng)養(yǎng)策略會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)兒代謝危機(jī)和早期營(yíng)養(yǎng)不良，從而引起宮外生長(zhǎng)遲緩（EUGR），甚至影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。

研究發(fā)現(xiàn)，患者出生后，如果不能額外補(bǔ)充蛋白質(zhì)，單給予葡萄糖供給能量，則每天會(huì)丟失蛋白質(zhì)1.0～1.5g，1周約丟失身體蛋白質(zhì)的15%左右^[36]，這種丟失在后期是很難彌補(bǔ)的。Stephens等^[37]對(duì)124例超低出生體重兒（ELBWI）進(jìn)行觀察早期營(yíng)養(yǎng)攝入與校正月齡18個(gè)月時(shí)的生長(zhǎng)發(fā)育與神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育的相關(guān)性?；颊咂骄芰繌牡?周60kcal/（kg·d）增至第4周105kcal/（kg·d），平均蛋白質(zhì)攝入從1.8g/（kg·d）增至第4周3.5g/（kg·d），在校正月齡18個(gè)月時(shí)經(jīng)多元線性回歸發(fā)現(xiàn)，生后第1周的能量和蛋白質(zhì)攝入與18月齡的MDI分值密切相關(guān)。Radmacher等^[38]發(fā)現(xiàn)早用氨基酸的ELBWI者高血糖的發(fā)生率明顯下降，BUN有所升高，但在正常范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)其他代謝異常，平均住院時(shí)間顯著縮短，存活率顯著提高。有研究^[39]認(rèn)為，起始量2.0～3.0g/（kg·d），遞增速度1.0g/（kg·d）是安全的，最終目標(biāo)量3.5～4.0g/（kg·d）。同樣，諸多對(duì)照研究均顯示在生后24h內(nèi)使用氨基酸的有效性和安全性，沒(méi)有觀察到高血氨、代謝性酸中毒或異常氨基酸譜等代謝紊亂^[40]。國(guó)內(nèi)研究表明，每日2～3g/kg的氨基酸初始攝入量是能夠在早產(chǎn)兒中安全使用的，更有利于早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)發(fā)育^[41]。

綜上所述，大量文獻(xiàn)研究表明生后早期給予早產(chǎn)低出生體重兒氨基酸是安全的。氨基酸起始劑量目前尚不一致，存在很大差異;初始劑量不同，對(duì)患兒的影響有很大差別。文獻(xiàn)研究大都傾向于應(yīng)用大劑量氨基酸，發(fā)現(xiàn)有利于生后早期生長(zhǎng)發(fā)育，對(duì)將來(lái)體質(zhì)和智力發(fā)育都是非常有利的。目前為保證靜脈營(yíng)養(yǎng)中各種營(yíng)養(yǎng)素的充分利用，采取“全合一”方法，且應(yīng)用小兒專用氨基酸，其中半胱氨酸、甘氨酸含量較低，并補(bǔ)充了例如?；撬?、精氨酸等小兒必須氨基酸，有利于降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

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