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    從一家美國CRO的破產(chǎn)看中國臨床試驗(yàn)

    2016-04-29 00:00:00FrankHenrichmann
    E藥經(jīng)理人 2016年4期

    數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性出現(xiàn)問題將會(huì)面臨什么后果,恐怕沒有比美國CRO公司Cetero更合適的例子。2011年7月,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)在一封警告信中明確指出,F(xiàn)DA有充分的證據(jù)證明Cetero“為達(dá)到預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn),修改了試驗(yàn)樣本”,“確認(rèn)的問題包括偽造工作人員時(shí)間和數(shù)據(jù)記錄”,并且“藥劑師為了獲得更高報(bào)酬偽造了實(shí)驗(yàn)室記錄”。

    發(fā)現(xiàn)這些問題后,F(xiàn)DA通知相關(guān)的制藥企業(yè)和生物科技公司,如果它們想要自己的產(chǎn)品獲得批準(zhǔn),那么就可能要重新做相關(guān)的臨床研究,或者重新檢查確認(rèn)所有委托給Cetero的休斯頓臨床試驗(yàn)基地中所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果是否符合數(shù)據(jù)完整性的要求。而后,Cetero雖然聲稱涉事人員只包括公司中的6名員工,并且也成功地以比規(guī)定期限更短的時(shí)間完成了所涉項(xiàng)目的整改工作。但是,Cetero公司的業(yè)務(wù)仍然受到重創(chuàng),最終,失信于行業(yè)的Cetero公司在2012年3月提交了破產(chǎn)申請。

    以上發(fā)生的這一切,背后的道理是顯而易見的。臨床試驗(yàn)的根本目的在于為醫(yī)學(xué)產(chǎn)品所需要的相關(guān)決策搜集所用的數(shù)據(jù)。因此,數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性是臨床試驗(yàn)的核心價(jià)值。顯然,如果數(shù)據(jù)能夠支持這一產(chǎn)品的安全性和有效性,那么它獲批上市的可能性就會(huì)更高。但是,一旦數(shù)據(jù)受到人為影響或者變得不可信賴,就無法判斷該產(chǎn)品的安全性和有效性,其獲得批準(zhǔn)的概率就大為降低。而如果臨床試驗(yàn)從一開始就存在這樣問題,還會(huì)增加因重做試驗(yàn)、遞交整改報(bào)告和分析所產(chǎn)生的時(shí)間成本,可能是數(shù)月,甚至數(shù)年,而這一切本來是完全可以避免的。

    但是知易行難,熟知藥品研發(fā)的人都知道,想要獲得真實(shí)而完整的數(shù)據(jù)離不開良好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、完善的質(zhì)控體系以及技術(shù)、投入和訓(xùn)練有素的人員支持。并且申辦方還必須為數(shù)據(jù)的真實(shí)和完整肩負(fù)起內(nèi)部質(zhì)控的責(zé)任,而選擇可靠的合作伙伴就是其重要責(zé)任之一。

    沒有記錄就等于沒發(fā)生過

    臨床試驗(yàn)中的每一個(gè)行為,包括不在臨床方案中的行為,都必須記錄在冊。有兩句話特別貼切:“沒有記錄就等于沒發(fā)生過”;“做沒做都必須記錄”。這兩句話體現(xiàn)的正是人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)GCP中對于良好記錄原則所作規(guī)定的精髓。沒有按照這種精神對臨床試驗(yàn)的全過程進(jìn)行記錄,保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性只能是紙上談兵。需要指出的是,數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性除了準(zhǔn)確全面地記錄所有臨床試驗(yàn)過程中的行為之外,對于數(shù)據(jù)本身的記錄同樣有四大要求:準(zhǔn)確、全面、完整、可追溯性。而且這些要求同樣適用于與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有關(guān)的其他數(shù)據(jù)。在美國,有關(guān)數(shù)據(jù)真實(shí)性和完整性的要求有一個(gè)縮寫,ALCOA(或者ALCOA+)。這一縮寫在20世紀(jì)9 0年代,由斯坦·W·伍倫在其供職FDA執(zhí)法辦公室時(shí)第一次提出。

    CFDA近來發(fā)布的公告顯示,很多公司在建立和維護(hù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性和完整性的過程中違反了ALCOA中數(shù)據(jù)可追溯、記錄完整以及及時(shí)記錄的原則。其中提前簽好電子數(shù)據(jù)的日期、不記錄對于“不良”數(shù)據(jù)的刪除等行為均在CFDA的公告中被披露。用以保護(hù)數(shù)據(jù)的訪問控制和重要的系統(tǒng)功能,比如審計(jì)跟蹤模塊的使用,在臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)收集過程中都存在缺位。簡單來說,如果想知道誰做了什么,以及他那么做的原因、什么時(shí)候操做的,這些均無法判斷。此外,因?yàn)楸辉囼?yàn)參與方認(rèn)為是負(fù)擔(dān),所以很多相關(guān)的質(zhì)量控制措施也沒有得到落實(shí)。

    時(shí)刻都面臨風(fēng)險(xiǎn)

    數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性在臨床試驗(yàn)的整個(gè)過程中都可能出現(xiàn)問題,因?yàn)橄嚓P(guān)信息的收集、分析、處理和改正都是持續(xù)不斷的,也因?yàn)榕R床試驗(yàn)經(jīng)常會(huì)被外包給不同的相關(guān)服務(wù)和技術(shù)提供商。比如,藥企作為申辦方與CRO公司簽訂關(guān)于某個(gè)臨床試驗(yàn)的合同,而CRO可能又會(huì)和另一家電子信息采集的供應(yīng)商簽訂有關(guān)服務(wù)的合同。所以對于服務(wù)提供商的選擇和能否對他們密切管控,對于保護(hù)數(shù)據(jù)完整性就變得非常重要。

    如今,開展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)會(huì)涉及多個(gè)利益相關(guān)方,其中包括申辦方、CRO公司、研究者、受試者、監(jiān)管方以及負(fù)責(zé)技術(shù)、實(shí)驗(yàn)室或者其他服務(wù)的第三方。各方之間的關(guān)系交錯(cuò)縱橫,而且每一方都有潛在的損害數(shù)據(jù)真實(shí)性和完整性的可能。

    所以想要保證數(shù)據(jù)質(zhì)量、維護(hù)數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性,就必須承認(rèn)一個(gè)現(xiàn)實(shí):這項(xiàng)工作會(huì)涉及到大量的不同公司或組織,而且它們各自所遵循的政策和規(guī)程各不相同。例如,不同的組織對于試驗(yàn)設(shè)備的校正標(biāo)準(zhǔn)可能不同,而他們對于監(jiān)管要求和質(zhì)量要求的認(rèn)識程度也可能不完全一樣。

    CFDA在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)上所發(fā)現(xiàn)的真實(shí)性和完整性問題表明,一些利益相關(guān)方認(rèn)為,為了滿足他們眼中的申辦方對于數(shù)據(jù)結(jié)果的期望,人為操縱數(shù)據(jù)和篡改數(shù)據(jù)記錄時(shí)間是可以接受的,甚至是有必要的。而事實(shí)上,任何形式的人為干預(yù)對于申辦方和監(jiān)管方來說,都應(yīng)該是不可接受的行為。因此,審慎篩選合作伙伴,就期待達(dá)成的目標(biāo)進(jìn)行清晰充分的溝通,在各自定位和責(zé)任上達(dá)成共識,并通過審計(jì)、制定標(biāo)準(zhǔn)和評估進(jìn)行持續(xù)不斷的監(jiān)控就顯得格外必要。

    如何應(yīng)對這些風(fēng)險(xiǎn)?

    總體看來,數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性所面臨的風(fēng)險(xiǎn)來源主要有兩大類:一類是人為錯(cuò)誤和造假,另一類是技術(shù)問題。

    為了把人為錯(cuò)誤所造成的風(fēng)險(xiǎn)降到最低,開發(fā)和保留一套清晰明確的操作流程十分必要?;谶@些流程,臨床試驗(yàn)所有相關(guān)人員必須接受就這些培訓(xùn),并且不斷檢查和加強(qiáng)他們對于操作流程的依從性。而自動(dòng)數(shù)據(jù)輸入、編輯檢查、權(quán)限設(shè)置等技術(shù)壁壘應(yīng)該預(yù)先在相應(yīng)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中執(zhí)行,以避免人為失誤。

    為應(yīng)對人為造假還必須應(yīng)用額外的安全措施,包括一套分工明確的職責(zé)分配體系、對于造假行為的實(shí)時(shí)監(jiān)控,以及明確造假不可接受并且會(huì)承擔(dān)相應(yīng)后果的政策。

    雖然審計(jì)追蹤、準(zhǔn)入核查等相應(yīng)技術(shù)的應(yīng)用能夠防止人為錯(cuò)誤和造假的發(fā)生,但是這些操作系統(tǒng)如果管理不當(dāng),就很可能會(huì)成為危及數(shù)據(jù)真實(shí)完整的一大風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)橛袝r(shí)候,電腦犯起錯(cuò)誤又快又狠。

    因此,對計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證也是一項(xiàng)監(jiān)管要求,因?yàn)樗梢员WC這些系統(tǒng)是在合規(guī)的前提下完成設(shè)計(jì)、測試、應(yīng)用和維護(hù)的,如此才能保證計(jì)算機(jī)系統(tǒng)持續(xù)的發(fā)揮預(yù)期的作用。

    一個(gè)經(jīng)過精心設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)系統(tǒng),可以對監(jiān)測到的異?,F(xiàn)象進(jìn)行高效的評估或分析,所以它應(yīng)該能夠發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)中任何一個(gè)造假或者錯(cuò)誤的行為。做好了這項(xiàng)工作,絕大多數(shù)人都沒有辦法偽造或操縱數(shù)據(jù)。通過權(quán)限控制和審計(jì)跟蹤,負(fù)責(zé)人能夠確認(rèn)相關(guān)責(zé)任人,并對其進(jìn)行應(yīng)有處置。

    而以上所有的建議,都離不開在整個(gè)公司應(yīng)貫徹的質(zhì)量文化。對于數(shù)據(jù)質(zhì)量的追求,應(yīng)該由公司的高層發(fā)起并且親力親為,這樣的文化會(huì)給公司帶來高質(zhì)量的數(shù)據(jù),而完備的記錄則是公司與客戶以及其他供應(yīng)商之間建立信任的基礎(chǔ)。其實(shí)道理很簡單,一個(gè)組織接受什么和不接受什么,在組織內(nèi)外形成共識之后,其行為出現(xiàn)偏差的幾率就會(huì)大大降低。而這種行為和價(jià)值取向的雙透明與相互信任的關(guān)系,對于合作的建立和業(yè)績增長大有裨益。試想,誰會(huì)愿意跟有一連串不靠譜記錄,甚至造成巨大商業(yè)損失的公司合作呢?如上文提到的Cetero公司就是最好的反面教材。

    何去何從?

    中國政府已經(jīng)明確表示,制藥行業(yè)要由“大”轉(zhuǎn)“強(qiáng)”。這就要求,在中國的本土藥企和外資藥企要為這一市場提供具備科學(xué)創(chuàng)新價(jià)值且高質(zhì)量的產(chǎn)品,同時(shí)參與到國際競爭當(dāng)中。

    為此,CFDA也明確表態(tài),質(zhì)量存在問題的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是不被接受的,相應(yīng)品種也不會(huì)被批準(zhǔn)上市。這對于申辦方藥企,以及他們創(chuàng)造收入和利潤的能力有著相當(dāng)直接的影響。

    中國的制藥企業(yè)的確需要為過去補(bǔ)課。就目前來看,很多企業(yè)選擇的合作伙伴所提供的數(shù)據(jù)質(zhì)量堪憂。而造成這個(gè)局面的潛在根源有可能是他們追求低成本,或者是歷史上對于臨床試驗(yàn)的要求不夠高。但對于企業(yè)的決策者來說,當(dāng)前他們有一個(gè)非常重要的問題要回答:在未來,過去的老路還能繼續(xù)走下去嗎?

    當(dāng)然,建立和維護(hù)質(zhì)量體系并不容易,它是昂貴又艱難的過程。但換個(gè)角度想,對于質(zhì)量和科學(xué)的投入從來都是最聰明并且具有最大收益的。這一點(diǎn)在現(xiàn)在大多數(shù)的制藥巨頭身上早已得到證明。其實(shí),如果拿CFDA公布的有關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)檢查的技術(shù)要求,與FDA作比較會(huì)發(fā)現(xiàn),CFDA所提的要求跟國際通行的監(jiān)管要求并沒有多大差別。Cetero公司被FDA列舉出來的問題,與CFDA在自查核查過程中公示出來的問題類型是一樣的。而且在很多方面,CFDA提供的技術(shù)要求細(xì)則甚至比FDA或者歐洲藥監(jiān)部門更為具體和易于執(zhí)行。對于本土制藥企業(yè)而言,先滿足和達(dá)到CFDA指導(dǎo)文件中的標(biāo)準(zhǔn)和要求,是他們踏進(jìn)國際市場的先決條件。

    當(dāng)然,臨床試驗(yàn)服務(wù)的提供商也需要直面挑戰(zhàn)。達(dá)到質(zhì)量預(yù)期并非不可能,只需要“想做好”這個(gè)簡單的信念,因?yàn)橹扑幮袠I(yè)不會(huì)接受質(zhì)量問題。

    所以,建立臨床試驗(yàn)質(zhì)量文化很可能是最為重要的一環(huán)。我曾經(jīng)聽說過一個(gè)傳聞,在飛機(jī)制造行業(yè),參與設(shè)計(jì)和測試飛機(jī)的每個(gè)人,都被要求在飛機(jī)第一次正式飛行時(shí)充當(dāng)乘客。這對于敦促飛機(jī)制造的利益相關(guān)方正視自己的作用并努力做到最好是一個(gè)極大的刺激!

    今天我們可能是申辦方、研究者或者臨床試驗(yàn)服務(wù)的提供商,但是在未來的某個(gè)時(shí)刻,我們自己,或者我們所愛的人們可能也會(huì)生病,成為由我們參與開發(fā)的產(chǎn)品的使用者。因此,整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)該就質(zhì)量文化達(dá)成一個(gè)共識,一切人為錯(cuò)誤和造假對于每一個(gè)患者和每一個(gè)公司的生命而言,都是真實(shí)的威脅,并且必須糾正。提升質(zhì)量以及保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性是全球范圍的長期挑戰(zhàn),我非常高興地看到中國政府和制藥相關(guān)企業(yè)已經(jīng)開始共同應(yīng)對這一挑戰(zhàn)。

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