中國式CRO劇痛

作為監(jiān)督和協(xié)助醫(yī)生進行臨床試驗的重要一方，中國的合同研究組織（以下簡稱“CRO”）是除臨床試驗機構之外，在整個臨床試驗鏈條中，與臨床試驗實際當中發(fā)生的一切距離最近的一個。所以，當以臨床試驗為核心對象的“722”風暴真正掀起時候，CRO們成為參與臨床試驗的各方中最先感知風暴，并受到最大沖擊的。

CRO在始于2015年7月22日的臨床自查核查風暴席卷整個藥物臨床試驗領域的時候，他們的情緒由最初的有些不以為然迅速地發(fā)展成為人人自危。

中國特有的環(huán)境孕育出中國特有的CRO。他們經(jīng)歷了CRO行業(yè)的草莽時代，有的經(jīng)過時間和實踐的積累，主動適應改變，成為行業(yè)中的先進力量；有的則安于過去的方式，在搭建起的關系網(wǎng)中，舒適地過著自己的日子。但不論是先進的，還是落后的，很難說大家的底色有多么大的不同。因為當CFDA在臨床試驗數(shù)據(jù)管理中表現(xiàn)出前所未有的力度和決絕態(tài)度之時，幾乎沒有一家CRO公司能真正泰然自若。

為什么？因為“722”風暴以來所傳遞的信息只有一個：等待CRO行業(yè)中先進力量的是更加規(guī)范和嚴格的要求，而等待這個行業(yè)中落后和無力適應新變化力量的是消失和淘汰。

一語成讖

2015年9月中旬，CFDA召集國內(nèi)做仿制藥生物等效性試驗（以下簡稱BE試驗）數(shù)量排名靠前的CRO公司、全國醫(yī)藥大省的地方食藥監(jiān)局以及部分臨床試驗機構參加的座談會剛剛結束不久，參會的多家CRO公司老板們便緊急召開了一次CRO內(nèi)部通氣會，泰格、博濟、潤東等42家國內(nèi)CRO公司悉數(shù)到場。通氣會的目的有兩個：傳遞座談會上的消息，以CRO聯(lián)合體的名義發(fā)布一個聯(lián)合署名的自律聲明。

彼時，距離CFDA在8月28日第一次發(fā)布關于藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查情況的公告僅過去不到兩周的時間。公告顯示，主動撤回的注冊申請317個，占自查核查規(guī)定的1622個品種的20%。CFDA宣布將對未撤回的品種逐一核查，發(fā)現(xiàn)問題將及時立案，但如果品種在核查前主動撤回，CFDA將不追究申請人責任。國內(nèi)絕大多數(shù)CRO公司都如熱鍋上的螞蟻，因為沒人知道此次自查核查的標準和執(zhí)行力度到底會如何。在座談會上，CFDA主政官員對于主動撤回20%這個數(shù)字并不滿意。

在這次通氣會上，博濟醫(yī)藥董事長王廷春表示：據(jù)其了解，CFDA內(nèi)部對于撤回品種率有不同看法，有領導認為20%已經(jīng)可以。當時業(yè)界曾有人戲言：“剩下20%，撤回80%才對”。但參加完座談會的王廷春似乎更傾向于支持“20%已經(jīng)可以”的觀點，他說：“真的撤了那么多豈不是在說80%都有問題？”在通風會結束后不久，一位CRO企業(yè)負責人曾就撤回品種會達到多少向E藥經(jīng)理人表示：“可能會有品種在嚴查的壓力下主動撤回，但撤回80%倒不會，不可能撤那么多?！?/p>

同樣參加了座談會的泰格董事長葉小平表露出對于臨床試驗現(xiàn)場核查細則的極大擔憂。2015年8月26日，CFDA規(guī)定的所有清單上品種自查資料提交截止日期的第二天，泰格位于北京的項目就迎來了CFDA的現(xiàn)場核查。這是一個馬上就要拿到進口許可證的藥品，但現(xiàn)場檢查的結果是該品種的進口許可證被延期發(fā)放。因為在核查過程中，該項目有一張表格未加蓋泰格公章。

但這在葉小平看來難以理解：“因為不是所有的內(nèi)部檢查表都需要加蓋公司印章，也不是所有會議都需要形成會議紀要?！彼J為從泰格的遭遇來看，CFDA對于臨床試驗的現(xiàn)場檢查已經(jīng)嚴苛到了幾近不合理的地步。他說：“如果按照此標準執(zhí)行，幾乎沒有項目能通過?！边@次檢查經(jīng)歷也被葉小平在由CFDA組織的相關座談會上反復提及，但泰格似乎也并沒有就這一問題啟動實際的抗辯程序，為自己的品種爭取權益。

事實證明“剩下20%，撤回80%”全部變?yōu)楝F(xiàn)實。CFDA在進入2016年后，公布臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點，并且先后公布兩批現(xiàn)場核查品種；省局進行的現(xiàn)場檢查也變得極為嚴格，即使是報告中出現(xiàn)的描述性錯誤也會被發(fā)現(xiàn)并記錄。一位從業(yè)十余年、已經(jīng)適應了以往流程的CRO人士對此表示：很不適應。

一場“休克治療”

巨變意味著過去的種種已經(jīng)不再走得通，CRO們對此理解得很清楚，但接受起來有相當?shù)碾y度，因為環(huán)境的變化讓他們以往的從業(yè)習慣受到直接的挑戰(zhàn)。CFDA對臨床試驗中的不規(guī)范、造假行為態(tài)度強硬、處罰雷厲，原本強勢的臨床試驗機構在“722”風暴壓力下對于立項和過程要求變得更加嚴格。

在E藥經(jīng)理人的采訪中，有部分CRO直指認為“722”中CFDA表現(xiàn)出來的方式太過激進。但另一方面，CRO中很多人又都認同，目前的做法更多的是嚴格落實GCP的規(guī)定，而這些規(guī)定更多的是基本要求。面對國家提高國內(nèi)藥品質量和競爭力的要求，針對臨床試驗所發(fā)生的“722”幾乎是一場不得不為的“休克治療”。

因為習慣的力量是巨大的。一位CRO公司負責人說：“對于‘722’的發(fā)生，我完全沒想到。雖然現(xiàn)在的要求都按GCP等文件的基本要求，但是CFDA之前沒有嚴格按照文件要求執(zhí)行啊。”這是一個擰巴的邏輯怪圈，因為此前的游戲規(guī)則中對于臨床試驗中的不規(guī)范乃至造假行為存在疏漏或者默許，所以，CRO依照舊有習慣的違規(guī)甚至違法行為就是“存在即合理”的？

而前所未有的懲罰力度，讓這場自查核查風暴瞬間喚醒了所有臨床試驗機構對于試驗的極度關注，這打破了很多CRO公司一直以來努力培養(yǎng)的與臨床試驗機構的友好關系?！?22”之后，臨床機構對于本單位中已完成臨床試驗項目自查的力度和對于申請立項項目的嚴格程度都發(fā)生了根本的變化。

以湘雅醫(yī)院為例，在“722”之后，湘雅醫(yī)院對于所承接的所有項目進行自查。如果發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不可溯源等問題，湘雅醫(yī)院會要求CRO公司通知申辦方撤回相關品種并明確表示，如果不撤回品種，那么湘雅醫(yī)院會請省局進行現(xiàn)場檢查，待檢查完畢后，匯總省局發(fā)現(xiàn)的問題，直接向CFDA提交建議相關品種撤回的報告。此外，湘雅醫(yī)院還特別強調鼓勵機構內(nèi)線索舉報。這一舉動在很多CRO人士眼中殺傷力最大。因為機構中參與臨床試驗的任何人都可以向醫(yī)院進行舉報。

很多大型臨床試驗機構對于新接受的項目申請審查標準也大幅提高，“只認文件不認人”。同時，“722”開展之后，臨床試驗機構提高了費用，一位CRO負責人透露，其公司負責的項目價格提高了至少20%。

據(jù)不完全統(tǒng)計，博濟醫(yī)藥在品種撤回大潮中，撤回數(shù)量位列各CRO公司之首。至于為何會出現(xiàn)這一狀況，一位業(yè)內(nèi)人士指出，在博濟為上市擴充業(yè)務量之時，公司接手了大量BE試驗，其中魚龍混雜，不乏低價項目。但王廷春在通氣會上表示：CRO公司很委屈。他認為藥企是上帝，CRO要聽。這似乎在大多數(shù)CRO公司的眼中也是如此，沒有其他選擇。但其實還有選擇那就是不拿這份錢，不做這個項目。

機構的強勢造成了臨床試驗中的不平等關系，而自“722”以來，臨床試驗機構的一些自保做法也存在很多非議，但事實證明，看似在藥企和臨床試驗機構中夾縫生存的CRO依然有路可走。一名CRO臨床監(jiān)察員認為，監(jiān)察員要做的是為醫(yī)生進行GCP培訓和試驗方案的講解，幫助解答醫(yī)生在試驗操作過程中的問題，并發(fā)現(xiàn)其中的不規(guī)范提出改正意見。如果存在醫(yī)生違反臨床試驗方案且勸導無果的情況，她會如實記錄，并上報給主要研究者和公司。而如果多次違規(guī)且勸導無果，最終這名醫(yī)生所經(jīng)手的全部臨床試驗數(shù)據(jù)將被剔除，其本人也可能被從項目中開除。

她指出，雖然機構地位強勢，但CRO應該明確自己責任，不該做的一定不做，即使共識達成的過程也許并不容易。這也是她入職第一天，老板明確告訴每一位新員工的誡語：“嚴格遵守GCP規(guī)范和臨床試驗方案的操作指南，你不會出大問題?！?/p>

而另一位從臨床監(jiān)察員做起，現(xiàn)擔任國際排名前十的某外資CRO公司中國區(qū)總裁說：“遇到所謂的行業(yè)潛規(guī)則時，我起碼能做的，就是這個項目我不做?！边@個原則一直以來讓他很辛苦，也帶給他被排除在某種團體氛圍之外的孤獨，但現(xiàn)在他的言談之中帶著一種壓抑許久終于揚眉吐氣的感覺，很明顯，“722”之后，他整個人反而變得輕松許多。

但另一方面，在中國上百家的CRO公司中，以低價甚至在正常水平下幾乎不可能出現(xiàn)的超低價接手項目的現(xiàn)象并不少見。一位外資CRO臨床試驗數(shù)據(jù)經(jīng)理介紹說，良幣被劣幣驅逐的情況多年來一直存在。他所在的公司與國內(nèi)兩家CRO公司共同競標某國內(nèi)大型上市藥企的一個抗癌藥物的臨床試驗項目。他本以為勝券在握，但在最后報價階段，一家CRO公司亮出10萬元的價格，另一家報出的價格更低，只有8萬元。最終，出價8萬元的以那家CRO公司競標成功，而他所在的公司最后因出價61萬元落敗。

難變和不得不變

沒有一位受訪者不認同這一說法—“臨床試驗的質量是用錢堆出來的”。但在實際的情況就如一位CRO負責人所說：“在研發(fā)投入上，中國藥企總想以最小投資獲取最大回報。而這種急于求成的結果就是臨床試驗的質量高不了?！边@是一句因果倒置的論斷，詭異的地方在于，這個論斷的背后邏輯是充當中間角色的CRO去迎合臨床試驗環(huán)境當中的一切不正?，F(xiàn)象是理所應當?shù)摹?/p>

深信自己是環(huán)境扭曲結果的CRO不在少數(shù)。一位參加通氣會的CRO公司代表在會上大聲問道：“我們想自律，把一切都做得規(guī)范，但環(huán)境能允許我們這樣做嗎？”他顯得理直氣壯，在座同行也深以為然。

如一位業(yè)內(nèi)人士所言，中國目前的臨床試驗正在從關系型走向技術型，但冰凍三尺非一日之寒。中國臨床試驗從概念建立到監(jiān)管開始前后不到20年，因此認知的提高和經(jīng)驗的積累必然要經(jīng)歷一個過程。

“722”之后的現(xiàn)在，CFDA對于臨床自查核查中的尺度和力度依然嚴格和強勁，而由此給中國臨床試驗整體環(huán)境所帶來的影響已經(jīng)在發(fā)酵。一位CRO公司負責人說：“因為現(xiàn)在要求更高了，那我們就得再提高，如果做，就要比現(xiàn)在的要求還要嚴。”在他看來，以后沒經(jīng)過充分驗證、沒有經(jīng)過嚴格過程質量控制的臨床試驗就不會送到CFDA去申報。

在通氣會的最后，與會人員共同簽署了一份名為“全面加強合同研究組織（CRO）行業(yè)規(guī)范與自律”的聯(lián)合倡議書。其中，“嚴格執(zhí)行相關法律法規(guī)，遵守職業(yè)道德，保證藥物臨床試驗結果的真實、可靠”以及“建立行業(yè)規(guī)范，加強行業(yè)自律，規(guī)范從業(yè)行為，杜絕惡性競爭，促進行業(yè)健康發(fā)展”被寫入其中。但這份以CRO聯(lián)合體名義發(fā)出的倡議至今過去半年有余，現(xiàn)在看來，更像是一次倉促的吶喊，其對于整個CRO行業(yè)的約束力微乎其微。

但其實真正能夠滌蕩整個CRO行業(yè)的是CFDA懲戒措施的落地執(zhí)行。這也是像上述CRO公司中國區(qū)總裁這樣的CRO從業(yè)人員能夠真正挺起胸膛，成為行業(yè)氛圍主導者的前提所在。

外界環(huán)境的影響的確不容忽視，監(jiān)管的不足與缺位，臨床試驗機構的強勢和對GCP認識水平的參差不齊，以及藥企作為申辦方“急功近利”的價值取向，都可以成為解釋中國CRO現(xiàn)狀的理由，然而CRO自身的問題必須正視。而對于中國CRO行業(yè)中的絕大多數(shù)參與者來說，這個過程必然充滿矛盾和掙扎。