重新定義中國藥物臨床

你吃的這片藥會是臨床數(shù)據(jù)造假的那一片嗎？

2015年7月22日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，并附以1622個注冊申請的臨床試驗自查核查目錄。突如其來的大核查和長長的名單，引發(fā)了一場制藥行業(yè)關(guān)于臨床數(shù)據(jù)的大風(fēng)暴。

截至2016年4月底，撤回和不批準(zhǔn)的臨床試驗申請數(shù)量已經(jīng)達1211個，除去193個免臨床的品種，占需自查核查總數(shù)的84.7%。任何一種新藥的上市，都需要在人體進行臨床試驗才能最終確定藥物的療效和安全性，而這種大面積的撤回很容易讓人產(chǎn)生可怕的聯(lián)想。

根據(jù)CFDA分別在2015年11月11日、12月7日以及2016年4月29日發(fā)布的三次核查通告顯示，已經(jīng)有29家企業(yè)30個藥品注冊申請，CFDA決定對其注冊申請不予批準(zhǔn)。另外，截止到發(fā)稿前，已經(jīng)有20多家醫(yī)院被公布涉嫌破壞了數(shù)據(jù)的真實性或完整性，其中有10家醫(yī)院的臨床機構(gòu)已經(jīng)被宣布將立案調(diào)查。根據(jù)CFDA的核查通報，這些被曝光的臨床試驗數(shù)據(jù)出現(xiàn)的主要問題包括藥品臨床數(shù)據(jù)不真實、選擇性使用數(shù)據(jù)、虛假數(shù)據(jù)、修改數(shù)據(jù)、原始記錄缺失、分析測試過程不完整、數(shù)據(jù)不可溯源等。

這次CFDA以“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)”為要求的臨床數(shù)據(jù)自查核查行動，是一次行業(yè)大風(fēng)暴，也是中國醫(yī)藥史上監(jiān)管部門對藥物研發(fā)過程中臨床試驗數(shù)據(jù)問題的“最嚴(yán)自查令”。藥物臨床試驗，是藥物研發(fā)最重要的環(huán)節(jié)之一，但過去臨床數(shù)據(jù)造假或不規(guī)范現(xiàn)象在中國大面積存在，卻一直未得到足夠的關(guān)注。

在整個臨床數(shù)據(jù)自查核查中，一些企業(yè)因害怕被查出問題而自動或不情不愿地撤回品種，也有一些企業(yè)因攤上涉事機構(gòu)或CRO機構(gòu)而被迫終止一些正在開展的項目。剩下的，也都豎起了耳朵，等待CFDA的現(xiàn)場核查。最新的消息是，2016年4月29日，CFDA發(fā)布《關(guān)于7家企業(yè)6個藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的公告》，貝達、海王等都涉及其中，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院這樣的大型臨床試驗機構(gòu)也深陷其中。

對這場“史上最嚴(yán)”的數(shù)據(jù)核查，叫好者有之，認(rèn)為矯枉過正的有之。大面積撤回、不批準(zhǔn)以及被迫終止，給利益相關(guān)方不可避免地帶來損失：藥企面臨研發(fā)費用打水漂；CRO不僅浪費了很多人力物力，還要承擔(dān)費用損失，以及繼續(xù)選擇臨床機構(gòu)時的責(zé)任和壓力。所有利益相關(guān)方，與監(jiān)管部門一起，在此種情勢下，彼此糾葛、博弈。

目前業(yè)界極為關(guān)心的問題是：這場臨床自查核查風(fēng)暴如何收尾？企業(yè)未來該何去何從？此次核查會成為中國藥品研發(fā)的一個分水嶺嗎？

終結(jié)“運動式”監(jiān)管

在中國，談起臨床數(shù)據(jù)核查，不得不提到藥品的審評審批歷史，甚至可以說，過去的臨床核查均是被藥品的過度申報逼迫而來。

眾所周知，2007年之前的藥品申報亂象叢生。據(jù)一位CDE前審評員回憶：“當(dāng)時有太多的造假，一些小的研發(fā)公司只有兩到三個人，只做一件事，就是復(fù)印資料然后申報。實際上，他們根本就沒有做任何研發(fā)?！?/p>

隨著這種無底線的申報愈演愈烈，審評審批也漏洞百出，最終藥監(jiān)部門付出了慘痛的代價。

在這種強刺激下，SFDA（現(xiàn)CFDA）在2006年發(fā)起過一次注冊核查風(fēng)暴。資料顯示，在2006年的風(fēng)暴中，SFDA共派出38個工作組對128家制藥企業(yè)進行核查。至2007年，在核查的35951個藥品注冊申請中，最終撤回了7999個藥品注冊申請，占比22.2%。

前述審評員回憶，當(dāng)時核查內(nèi)容不是直接查臨床數(shù)據(jù)，而是核查申報資料中的研發(fā)數(shù)據(jù)。這種治標(biāo)不治本的方式在當(dāng)時確實遏制了一批肆意造假的皮包公司，卻沒有遏制住不斷反彈的大量申報。之后的幾年時間里，國內(nèi)大量仿制藥申報仍然層出不窮，2008達到第二次高峰，積壓數(shù)量達27000件。經(jīng)過幾番“削峰”，到了2015年，藥品審評積壓又達到21000件。

造成監(jiān)管失靈的原因是多方面的，“運動式”的監(jiān)管難以持續(xù)和常態(tài)化，不能觸及根本的矛盾點；另外，還與來自企業(yè)的利益博弈以及中國藥品研發(fā)的整體發(fā)展水平不無關(guān)系。

“要達到一個長期發(fā)展的目的，不是運動式的查一下過去就結(jié)束了，七八年查一次，誰趕上誰倒霉。等風(fēng)頭過去，該干嘛還干嘛，規(guī)矩還是那個規(guī)矩?！蹦乘幤蟾邔颖硎尽ＫJ(rèn)為，如今超80%的撤回和已經(jīng)被曝光的造假和不規(guī)范亂象，CFDA有著不可推卸的責(zé)任?！笆撬麄兿惹翱v容了造假，給了一些企業(yè)渾水摸魚的機會，才會讓問題不斷地滋生。此次核查能否鐵面無私地堅持下去使之常態(tài)化，還有待觀察?！?/p>

另一位外資CRO人士表示：“過去監(jiān)管者一直在為國情讓路，結(jié)果80%申請都撤回了。如果永遠(yuǎn)用中國特色說事，永遠(yuǎn)都有中國特色?！?/p>

不過，這次史上最嚴(yán)，堪稱釜底抽薪式的自查核查風(fēng)暴，CFDA自開始到現(xiàn)在都表現(xiàn)出了超越以往任何時候的整治決心和懲治力度。

百瑞鼎輝醫(yī)藥研究有限公司總經(jīng)理婁實認(rèn)為，臨床數(shù)據(jù)核查如何持續(xù)成為常態(tài)化監(jiān)管還需要一個過程，但是未來已經(jīng)非常清楚，按照全球藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP）標(biāo)準(zhǔn)和理念來監(jiān)管中國藥品的研發(fā)質(zhì)量已是大勢所趨。

2016年3月29日，CFDA 正式印發(fā)了《國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作程序（暫行）》，行業(yè)人士認(rèn)為，該文件意味著核查將變成法規(guī)層面的常規(guī)化行為。

誰是破壞者？

數(shù)據(jù)真實性是法律和道德問題，而數(shù)據(jù)完整則是現(xiàn)代規(guī)范臨床研究的最基本要求。自從CFDA宣布臨床數(shù)據(jù)核查開始，超80%的撤回和不批準(zhǔn)比例，說明臨床數(shù)據(jù)不真實和不完整性在中國已經(jīng)成為普遍性問題。

中國的GCP來源于國際標(biāo)準(zhǔn)ICH-GCP，基本原則、標(biāo)準(zhǔn)和大多數(shù)的實施細(xì)則與國際通用標(biāo)準(zhǔn)幾乎沒有差異。一些國際人士甚至認(rèn)為，CFDA在一些方面提供的技術(shù)要求細(xì)則甚至比美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）或者歐洲藥監(jiān)部門更為具體，更易于執(zhí)行。那么為何還頻頻出現(xiàn)問題？其中無論是藥企、CRO還是醫(yī)院臨床機構(gòu)都難辭其咎。

恒瑞醫(yī)藥董事長孫飄揚在不久前的一次行業(yè)會議上公開表示，監(jiān)管部門在核查問題上，要界定造假和不規(guī)范，更要分清責(zé)任，打板子要打?qū)Φ胤剑灰即蛟谏陥笳呱砩?。恒瑞醫(yī)藥作為國內(nèi)研發(fā)的佼佼者，也是目前撤回數(shù)量較多的上市藥企之一，其一個投資過億元的1.1類新藥剛剛被撤回。

一位CRO企業(yè)的董事長認(rèn)為，藥企作為申辦方，選擇了CRO或者臨床機構(gòu)，應(yīng)該負(fù)主要責(zé)任。“藥企如果不懂臨床，就要調(diào)配資源找到懂的人或者機構(gòu)。不懂也不找人，或者找錯人，那么你就承擔(dān)這個責(zé)任?！痹撊耸客瑫r指出，如果藥企想要按照全球GCP標(biāo)準(zhǔn)做項目，在選定機構(gòu)的時候，完全可以派有資質(zhì)的人或機構(gòu)去審計臨床機構(gòu)的GCP水平是否符合標(biāo)準(zhǔn)，再決定同意或不同意，如果把這些程序都建立起來了，就不存在責(zé)任界定問題。

方恩醫(yī)藥董事長張丹曾向E藥經(jīng)理人舉了一個例子：“在我們的項目中，沒有一家外資藥企不嚴(yán)格檢查我們的員工數(shù)量，稽查我們的工作質(zhì)量；而國內(nèi)企業(yè)，鮮有企業(yè)會稽查我們?！痹谝淮涡袠I(yè)會議上，上海長海醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)辦副主任張黎提到，在臨床試驗基地的管理上，藥企的參與度不夠，更多依賴于臨床監(jiān)察員（CRA）的反饋，藥企缺乏與醫(yī)院的直接交流和溝通。

更多人也提到，一些藥企管理者對研發(fā)和臨床試驗慣性地認(rèn)為，臨床試驗就是為了證明有效，而不是驗證是否有效，甚至有個別藥企會要求CRO和臨床機構(gòu)必須要做出好的結(jié)果。

2013年6月，在百時美施貴寶（BMS）和輝瑞共同研發(fā)的新藥阿哌沙班數(shù)據(jù)造假案中，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)一位中國的臨床研究中心管理人員和另一位CRA“更改了原始記錄，掩蓋了違反臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的證據(jù)”。調(diào)查結(jié)果顯示，這源于BMS中國的某項目負(fù)責(zé)人的要求。

“在中國當(dāng)前的整個法規(guī)體系下，臨床試驗中的多個利益相關(guān)方處在一種非正常商業(yè)關(guān)系中，CRO在其中最沒有話語權(quán)，不按出資者的要求做，就沒生意。CRO作為特殊的行業(yè)服務(wù)者，監(jiān)管部門應(yīng)該為這個行業(yè)設(shè)立準(zhǔn)入門檻?！币晃籆RO負(fù)責(zé)人抱怨。

由于國內(nèi)CRO參差不齊的服務(wù)水平，一度造成“劣幣驅(qū)逐良幣”的市場隱患。據(jù)悉，如今國內(nèi)的CRO上百家，但是有規(guī)模的不多，員工數(shù)量100人以上的有20～30家，而400人以上的僅有3～4家。據(jù)知情人稱，在2016年春節(jié)后的某交流會中，CFDA某官員直接放話：凡臨床試驗的合同金額低于10萬元肯定造假。很多行業(yè)人士認(rèn)為，這種猜測在某種程度上是合理的，“幾萬塊錢，連試劑都買不起，肯定是系統(tǒng)地編造數(shù)據(jù)?！?/p>

為何“劣幣驅(qū)逐良幣”的弊病頻繁在中國出現(xiàn)，為什么一些不規(guī)范的、歪門邪道的CRO踩在灰色地帶上，享受著制度缺失、數(shù)據(jù)造假帶來的“紅利”？行業(yè)人士表示，作為臨床試驗結(jié)果的直接操作方，CRO沒有任何逃避責(zé)任的理由。

在2 016年國際制藥工程協(xié)會（ISPE）中國春季年會上，多位中外專家都講到，在臨床試驗操作過程中，很難避免臨床試驗動作實施者隨機發(fā)揮，這些實施者包括臨床醫(yī)生、CRA、臨床協(xié)調(diào)員（CRC），甚至醫(yī)院隨機幫忙的護士等。因為人是最難控制的，沒有任何一個系統(tǒng)能控制人的每一個行為。

精鼎醫(yī)藥首席咨詢員、CDE原審評專家張明平表示，“即便花巨額費用對人員進行培訓(xùn)，并使用最嚴(yán)格的SOP，但過程中出問題最多的還是人，他們會有意或無意都會造成缺陷或錯誤。”

這要求臨床試驗的動作實施者不僅要有尊重科學(xué)、尊重事實的意識，還要樹立正確的行為規(guī)范習(xí)慣。在執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的過程中不斷用正確的行為規(guī)范來發(fā)現(xiàn)錯誤，糾正錯誤，并預(yù)防錯誤的再發(fā)生，才會逐漸形成習(xí)慣，實現(xiàn)真正高標(biāo)準(zhǔn)的GCP。

另外，無論是造假和不規(guī)范的科學(xué)區(qū)分，還是造假后的法律責(zé)任界定，目前CFDA均沒有明確的指導(dǎo)原則或成熟的法律法規(guī)體系。而超80%項目撤回帶來的研發(fā)損失、輿論壓力、科學(xué)問題與監(jiān)管要求的銜接、以及后續(xù)處置等，則可能成為當(dāng)前監(jiān)管機構(gòu)接下來需要面對的新問題。

對此，柏靈頓科文頓律師事務(wù)所資深顧問馮毅表示，造假是行業(yè)紅線，和圖財害命沒有兩樣，針對整個問題的責(zé)任劃分是清晰的。但是數(shù)據(jù)不規(guī)范問題，需要國家通過法律，從藥品研發(fā)的臨床路徑、CRO管理路徑和GCP的檢查等方面入手，讓數(shù)據(jù)規(guī)范的內(nèi)涵精準(zhǔn)、可量化，只有這樣，出現(xiàn)違規(guī)才能把板子打在點上。

因此，“觀望”仍舊是現(xiàn)在大部分制藥企業(yè)對自查結(jié)果的普遍態(tài)度。顯然，這是一件考驗中國藥品監(jiān)管能力的復(fù)雜問題。有行業(yè)人士呼吁監(jiān)管部門要盡快拿出一套方案，“這樣大家的心也就踏實了?！?/p>

爭議GCP認(rèn)證制度

人們常說，反復(fù)發(fā)生的問題要從規(guī)律上找原因，普遍發(fā)生的問題要從體制、機制上找原因。通常情況下，我國大多數(shù)藥物臨床試驗項目是由藥企、CRO與臨床機構(gòu)，有時包括臨床試驗現(xiàn)場管理組織（SMO）等多方合作完成。藥企將臨床試驗項目委托給CRO等第三方機構(gòu)，同時藥企或CRO根據(jù)合同選擇臨床機構(gòu)開展臨床試驗，而臨床機構(gòu)有時候會使用SMO協(xié)助臨床試驗的現(xiàn)場管理，這與國外并無二致。

在整個臨床試驗鏈條里，醫(yī)院作為開展臨床試驗的臨床機構(gòu)，被詬病很多。在本刊記者的調(diào)查過程中，無論是藥企還是CRO，都認(rèn)為在臨床試驗開展過程中，醫(yī)院處于相對強勢的地位，很難控制或管理。

“藥企與CRO是合作關(guān)系，可以通過法律來制約。但是藥企和醫(yī)院合作的時候，合作關(guān)系就變成了我們求著他們?！币晃煌赓Y藥企研發(fā)負(fù)責(zé)人表示。CFDA12月發(fā)布《關(guān)于14家企業(yè)13個藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的公告》后，該藥企與涉嫌造假的醫(yī)院終止了一些合作，“終于可以有一次握住了主動權(quán)?！?/p>

一家CRO的老板也率直表示：“有的醫(yī)院做得差，還特別橫，有些信息根本不讓看，如醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)在自查之前都是不能看的。”他還指出，即便CFDA發(fā)現(xiàn)醫(yī)院造假，最多也只能取消臨床基地資格，無法做出進一步的追究或懲罰，因為CFDA對醫(yī)院沒有直接管轄權(quán)。

多數(shù)人認(rèn)為，醫(yī)院“強勢”的根源在于中國的GCP資格認(rèn)證制度。目前通過認(rèn)證的醫(yī)院有400多家，基本上都是各地的三甲醫(yī)院，而中國的藥企數(shù)量則10倍于臨床機構(gòu)的數(shù)量。相比較而言，臨床試驗機構(gòu)被認(rèn)為基本是半壟斷狀態(tài)。與此同時，三甲醫(yī)院的醫(yī)生普遍很忙，且臨床試驗只是醫(yī)院的副業(yè)，也得不到醫(yī)院的重視。

放開GCP資格認(rèn)證似乎是可以解決這一問題的鑰匙。

國內(nèi)一位藥企的董事長認(rèn)為，目前這種認(rèn)證制度屬于事前審批，其標(biāo)準(zhǔn)和流程寫于臨床試驗開展之前，但真正在臨床實驗當(dāng)中遇到問題時，如果醫(yī)院或醫(yī)生不作為，藥企或CRO就很難有效監(jiān)督管理。再加之國內(nèi)認(rèn)證的臨床機構(gòu)數(shù)量有限，藥企根本沒有更多選擇余地。

放開認(rèn)證，在市場化環(huán)境下，由申辦方藥企負(fù)責(zé)審查和選定臨床試驗機構(gòu)，如果一個臨床機構(gòu)的GCP做不好，就沒有人再找其做項目。這樣，GCP就不再是一刀切的“證書”，而是一個通過不斷稽查和審計，不斷發(fā)現(xiàn)問題和糾正問題，從不符合到符合逐漸向理想型GCP演變的過程。

張丹也表示，如果能夠放開GCP資格認(rèn)證，把主動權(quán)交給藥廠和CRO，那些內(nèi)部管理差、試驗?zāi)芰Σ畹呐R床機構(gòu)自然會被市場淘汰。監(jiān)管部門則通過飛行檢查進行監(jiān)管即可。

但是也有一些行業(yè)人士表示當(dāng)前放開還火候未到?！霸讵剳痛胧┖透鞣N配套法規(guī)制度不夠完善的情況下，放開后就會更亂套?！?/p>

有人建議隨著國內(nèi)仿制藥一致性評價工作的開展，可以先放開臨床機構(gòu)開展BE試驗的資格認(rèn)證，因為這項工作在很多醫(yī)院，甚至科研機構(gòu)都可以完成，但是醫(yī)療機構(gòu)臨床試驗基地認(rèn)證的整體放開，仍然需要謹(jǐn)慎對待。

新市場規(guī)則

此次臨床自查核查能否持續(xù)性地開展？在悲觀者看來，還需繼續(xù)觀望，仍存在各方力量的博弈。但更多人認(rèn)為，這場自查核查正在成為提升中國臨床試驗水平的分水嶺。

馮毅表示，這場自查核查風(fēng)暴不僅在意識上提醒了所有相關(guān)方，臨床試驗是一個正式的、法律層面的行為。同時也在向業(yè)界傳達一個信號：臨床試驗的整個運行鏈條正在建立新的規(guī)則。

華海藥業(yè)研究院院長胡功允同樣認(rèn)為，此次核查之后，根據(jù)國家的新標(biāo)準(zhǔn)和新規(guī)范，研發(fā)鏈條的每個環(huán)節(jié)都將進行系統(tǒng)的反思、改進和提高。當(dāng)各銜接環(huán)節(jié)規(guī)范起來，整個國家的藥品研發(fā)有了規(guī)范的環(huán)境，并且當(dāng)規(guī)范的要求、程度和理念植入到大家骨頭里的時候，中國的臨床試驗才可以做得漂亮。

E藥經(jīng)理人多方調(diào)查發(fā)現(xiàn)，如今很多藥企的高管已經(jīng)意識到，必須要為自己的項目負(fù)責(zé)了。除了紛紛主動撤回，藥企也不敢輕易地把項目交給低報價的CRO，這意味著，藥企要對臨床試驗的質(zhì)量控制投入更多的成本。醫(yī)院這段時間雖然對臨床試驗的興趣大減，但是在臨床試驗過程中的規(guī)范性已經(jīng)開始有意識地按照標(biāo)準(zhǔn)在改進。而國內(nèi)的個別CRO在這場風(fēng)暴中已經(jīng)付出代價，據(jù)知情人透露，在被CFDA曝光的16家CRO企業(yè)中，有的已經(jīng)遭受了嚴(yán)重的人員流失。

“市場是殘酷的，企業(yè)必須反思自己的價值取向，沒有質(zhì)量的速度對藥品研發(fā)是沒有意義的，只追求成本和速度的企業(yè)，尤其是沒有更多實力轉(zhuǎn)型的企業(yè)很可能要被市場淘汰出去?！瘪T毅表示。

過去，CFDA一向被認(rèn)為是政治上或政策上的專家，但是在GCP原則和臨床科學(xué)上并不擅長。如今，CFDA的監(jiān)管能力也將在核查過程中逐漸提升。