新型納米抗癌武器——納米載藥系統(tǒng)

一、強(qiáng)大的敵人——“癌癥”

世界上首部醫(yī)學(xué)著作《艾德溫史密斯紙草文稿》（Edwin Smith Papyrus，公元前1700年）中第1次出現(xiàn)關(guān)于腫瘤病人的描述。西方醫(yī)學(xué)之父古希臘人希波克拉底（公元前460-370年）最早將癌癥稱為“螃蟹（Karkinos）”，因?yàn)榘┙M織與周圍血管的形狀很像長著8條腿的螃蟹。隨后，古羅馬博學(xué)家塞爾蘇斯（公元前25年-公元50年）將其譯作“癌癥（Cancer）”，這個名字一直延續(xù)至今。

隨著社會發(fā)展和科技的不斷進(jìn)步，人們對于癌癥的病因給出了不同的解釋，發(fā)展出了不同的學(xué)說，直到1858年，德國醫(yī)生魯?shù)婪蛭籂枃[發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞，提出癌細(xì)胞是正常體細(xì)胞不正常復(fù)制的結(jié)果，從而奠定了現(xiàn)代癌癥研究的基礎(chǔ)。隨后，癌基因和抑癌基因的發(fā)現(xiàn)證明癌癥一種基因病。

從人類最早記載癌癥至今，已有近4000年的歷史，但是盡管有4000年的抗癌史，人類仍未找到有效的對抗癌癥的方法。這主要由于癌癥發(fā)生、發(fā)展的復(fù)雜性，以及個體間的差異化，人們至今沒有更好地了解癌癥，從而未找到抗癌的有效手段。

最新研究數(shù)據(jù)表明，2015年我國新發(fā)癌癥病例約為429萬例，平均每天約有1.2萬新診斷病例，即每7.2s診斷1例；因癌癥死亡病例約為281萬例，平均每天約有7 500人死于癌癥，即每11.5s死亡1例。隨著發(fā)病率和死亡率不斷增加，癌癥已成為我國居民死亡的第一誘因，并且已發(fā)展成為一個重要的公共健康問題，因此尋找能夠有效治療癌癥的手段已刻不容緩。

二、傳統(tǒng)抗癌武器

傳統(tǒng)抗擊癌癥的三板斧包括：手術(shù)、放療和化療。19世紀(jì)中葉，麻醉劑和消毒術(shù)的發(fā)現(xiàn)使通過手術(shù)切除腫瘤成為治療癌癥的主要手段，但是手術(shù)治療會給患者帶來很大的身體創(chuàng)傷，極大降低了患者生活質(zhì)量。到19世紀(jì)末，人們開始利用X射線殺死腫瘤細(xì)胞，開啟了放射腫瘤學(xué)時代，但是放療是一把雙刃劍，殺傷腫瘤細(xì)胞的同時會殺傷患者的正常組織，帶來嚴(yán)重的毒副作用。1949年美國食品藥品管理局批準(zhǔn)了第1個化療藥物——氮芥（Nitrogen mustard）用于癌癥治療，至今已有近50種化療藥物用于臨床，但是由于化療藥物的特異性差等原因，同樣帶來較大的毒副作用。

隨著技術(shù)的發(fā)展以及對癌癥分子生物學(xué)機(jī)制不斷探索，癌癥治療的格局發(fā)生了變化，靶向治療已成為癌癥治療的新利器。1997年美國食品藥品管理局批準(zhǔn)了第1個靶向抗癌藥利妥昔單抗（Rituxan），2000年批準(zhǔn)的小分子靶向抗癌藥格列衛(wèi)（Gleevec），獲美國《時代》雜志封面報道，并將格列衛(wèi)稱為“抗癌戰(zhàn)爭新彈藥”。近十多年，靶向藥物已成為美國食品藥品管理局獲批新藥的主流，靶向藥物的出現(xiàn)讓一些難治性癌癥患者看到了一線希望，但是，也并不能確定靶向藥物的出現(xiàn)就是癌癥治療的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

盡管傳統(tǒng)的抗癌藥物取得了一系列進(jìn)展，延長了部分癌癥患者的生命，但是傳統(tǒng)的抗癌藥物遇到了一系列的挑戰(zhàn)，包括藥物半衰期短、機(jī)體吸收差、耐藥性、非特異性分布、多藥共用、生理屏障和藥物跟蹤等。盡管靶向治療已取得了一定的療效，但是其仍不可避免的涉及到毒副作用、耐藥及藥物分布的問題。近些年研究發(fā)現(xiàn)，癌癥的發(fā)生發(fā)展是多基因、多信號共同作用的結(jié)果，同時病人腫瘤中特異的基因突變進(jìn)一步降低了藥物的療效，并且會提高機(jī)體的耐藥性。因此，需要發(fā)展一種新型的治療方法去克服上述挑戰(zhàn)，可以使用同時靶向多個靶點(diǎn)的藥物組合，并能達(dá)到藥物的精確控制釋放，從而能夠在合適的時間、合適的地點(diǎn)用合適的劑量對腫瘤進(jìn)行精確打擊，達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。

三、新型納米抗癌武器

由于傳統(tǒng)抗癌藥存在一系列的問題，為了提高抗癌藥物療效，減少毒副作用，人們將抗癌藥包載于納米載體系統(tǒng)中，大量的研究表明新型的納米抗癌藥物在腫瘤治療方面取得了可喜的療效，解決了傳統(tǒng)給藥方式的弊端。納米載藥系統(tǒng)包括脂質(zhì)體、聚合物、多肽、核酸和膠束等等。

1.納米抗癌武器的組成要素

（1）武器尺寸-納米顆粒大小

顆粒大小會直接影響其在體內(nèi)的分布，現(xiàn)在技術(shù)的發(fā)展可以精確控制顆粒的大小和均一性，通過控制顆粒大小可以改善其在體內(nèi)循環(huán)中的存活時間、從高滲漏的血管中滲出，還可以避免被巨噬細(xì)胞吞噬和清除。

（2）武器特性-顆粒表面電荷

納米顆粒表面電荷特征同樣會影響其體內(nèi)循環(huán)時間及其在特定部位的聚集。為了讓納米顆粒靶向腫瘤組織，納米顆粒首先表現(xiàn)為中性或者負(fù)電荷，以延長其生存期并減少其在其他器官的聚集，當(dāng)其到達(dá)腫瘤部位時，其表面電荷轉(zhuǎn)換為正電，以提高腫瘤細(xì)胞的攝取效率。

（3）武器外觀-顆粒形貌特征

不同形狀的納米顆粒決定了其在血液循環(huán)中的動力學(xué)參數(shù)、細(xì)胞攝取以及其在體內(nèi)的命運(yùn)。而且，半衰期也受到形狀的影響。

（4）武器組成-顆粒構(gòu)成形式

納米材料的組成有多種形式，包括：脂質(zhì)體、聚合物、多肽和核酸等等，不同的材料具有獨(dú)特的性質(zhì)，因此在納米藥物載體選擇的過程中要根據(jù)敵人的特點(diǎn)來選擇合適的組裝材料。

（5）靶向系統(tǒng)-顆粒靶向元素

通過選擇特定的靶向修飾讓納米顆粒特異性識別腫瘤細(xì)胞，達(dá)到納米藥物主動識別腫瘤細(xì)胞的目的，從而殺死腫瘤。通常選擇腫瘤細(xì)胞表面特異性的分子作為靶點(diǎn)來選擇相應(yīng)的識別分子，用于納米藥物的表面修飾。

2.納米抗癌武器的構(gòu)成形式

通過納米藥物遞送系統(tǒng)用于癌癥治療的臨床治療藥物包括：化療藥物、小干擾RNA和顯影劑。目前，正在進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)的納米藥物載體包括：脂質(zhì)體、膠束、蛋白結(jié)和型化藥、聚合物和無機(jī)納米顆粒。

（1）脂質(zhì)體

藥物通?？梢园谥|(zhì)體內(nèi)部或者鑲嵌在脂雙層膜中，以降低藥物的降解、減少其脫靶毒性，并提高其在腫瘤部位的濃度，因此脂質(zhì)體是傳統(tǒng)毒性較強(qiáng)的化療藥物的理想載體。此類藥物包括已經(jīng)上市的阿霉素脂質(zhì)體（Doxil）、柔紅霉素脂質(zhì)體（DaunoXome）、阿糖胞苷脂質(zhì)體（DepoCyt）、硫酸長春新堿脂質(zhì)體（Marqibo）和伊立替康脂質(zhì)體（Onivyde）。還有一些表面抗體修飾的脂質(zhì)體類藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以增強(qiáng)其靶向性。同時，脂質(zhì)體也可以用于運(yùn)輸小干擾RNA，相關(guān)臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

（2）膠束

此類載體將化療藥物包裹在載體內(nèi)部形成聚合物膠束，從而將疏水性化療藥物包裹在膠束的疏水核心。膠束化紫杉醇（Genexol-PM）已成為第一個上市的膠束化藥物。正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的其它藥物有膠束化多西他賽（BIND-014）等。同樣膠束載體也可以用于輸送小干擾RNA。

（3）蛋白結(jié)和型化藥

目前用于癌癥治療的此類載體主要是白蛋白結(jié)合型化藥，白蛋白是一種天然的疏水材料，其通過與化療藥物結(jié)合可以解決疏水性藥物的溶解性問題。另外，白蛋白會識別細(xì)胞表面受體GP60，從而增加其進(jìn)入細(xì)胞的能力。第1個批準(zhǔn)上市的藥物是白蛋白紫杉醇（Abraxane），已用于多種癌癥治療。

（4）聚合物

聚合物可以與化療藥物共價結(jié)合提高藥物的溶解性和生物相容性，此類聚合物多為可降解型材料。目前應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的聚合物載體藥物包括：多聚谷氨酸化紫杉醇（CT-2103）、聚縮醛樹脂化喜樹堿（XMT-1001）、環(huán)糊精化喜樹堿（CRLX-101）。

（5）無機(jī)納米顆粒

無機(jī)磁性納米顆粒可應(yīng)用于腫瘤成像和診斷，目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)包括：半合成碳水化合物包裹的氧化鐵納米顆粒（Feraheme）、硅納米顆粒和抗體包裹的氧化鐵納米顆粒（MagProbe）。

3.納米抗癌武器的特點(diǎn)

改善藥物的溶解性及藥代動力學(xué)，提高藥物的穩(wěn)定性，增強(qiáng)藥物的靶向性，控制藥物的釋放速率以提高其半衰期，降低藥物的毒副作用；同時納米抗腫瘤藥物還可以穿過生物學(xué)屏障并改良藥物的耐藥性。

4.納米抗癌武器的發(fā)展階段

第1代納米藥物可以通過腫瘤部位血管的高滲透性在腫瘤部位聚集，但是其并不能特異性靶向腫瘤。這些納米載體可以延長藥物的半衰期，并可以降低藥物的毒副作用。第一代藥物已經(jīng)被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于臨床癌癥治療。第2代納米藥物可以主動靶向腫瘤細(xì)胞，可以更好地改善藥物的遞送并增加其在腫瘤部位的聚集。這種藥物可以被腫瘤細(xì)胞更多的攝取，從而提高治療效果。同時，腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的一些蛋白可以作為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)靶向納米藥物。許多具有特異靶向配體的納米藥物已經(jīng)處于臨床試驗(yàn)階段，這些藥物的成功將為癌癥治療帶來希望。第3代納米藥物擁有多項(xiàng)技能，可以用于腫瘤早期檢測、診斷、預(yù)防和治療。其具有精確的藥代動力學(xué)控制能力，可以提高藥物半衰期，并實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放，從而增強(qiáng)其療效，并極大程度的降低毒副作用。同時可以實(shí)現(xiàn)多種藥物的聯(lián)合載帶，使藥物在腫瘤部位分級釋放，對癌癥進(jìn)行聯(lián)合打擊。第3代納米顆粒在藥物遞送、腫瘤成像及基因治療方面具有較大的優(yōu)勢。

近些年，納米技術(shù)的發(fā)展成功解決了腫瘤治療中面臨的多項(xiàng)挑戰(zhàn)。多藥耐藥性就是癌癥治療中的一大難題。具有多種功能的第3代納米藥物在藥物載帶、保護(hù)及特異性運(yùn)輸方面具有較強(qiáng)的能力，可以在較大程度上克服耐藥的問題。并且，其可以提高聯(lián)合治療的效果并實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放，從而進(jìn)一步克服耐藥。癌癥診斷是另一大難題，傳統(tǒng)的癌癥診斷主要基于某一項(xiàng)指標(biāo)，而且往往會受到患者身體狀況、藥物相應(yīng)及免疫狀態(tài)的影響。鑒定少量血液和腫瘤組織中腫瘤特異性的分子、基因或者轉(zhuǎn)錄組標(biāo)記將有助于癌癥診斷。目前，已經(jīng)研發(fā)出多種納米顆粒同時用于癌癥的診斷和治療。腫瘤轉(zhuǎn)移是引起癌癥病人死亡的重要原因，目前對于腫瘤轉(zhuǎn)移沒有有效的治療策略，而且沒有合適的手段檢測腫瘤的轉(zhuǎn)移狀況。患者機(jī)體復(fù)雜的生理環(huán)境是研發(fā)有效治療的方法的重大障礙。納米技術(shù)可以特異性靶向不同器官中的腫瘤，這為治療轉(zhuǎn)移病變提供了契機(jī)。隨著測序技術(shù)的發(fā)展，腫瘤組織中的基因有著個體性的差異和突變，個體治療已成為將來癌癥治療的主要方向。多功能納米顆粒的發(fā)展為癌癥的個體化治療提供了重要的保障。

四、展望

納米技術(shù)的發(fā)展改變了人們的生活，并且在將來的疾病診斷和治療中會讓人們更加受益。納米載藥系統(tǒng)用于癌癥治療是很有前景的研究方向，將為癌癥治療提供一條全新的治療途徑。隨著納米技術(shù)研究的不斷深入，納米抗癌武器會將癌癥治療推向一個新的時代。但是納米抗癌武器的研發(fā)不僅依賴于納米技術(shù)的革新，同樣需要對癌癥的分子生物學(xué)機(jī)制有足夠的認(rèn)識，只有這樣才會找到癌癥的真正弱點(diǎn)，才可以設(shè)計(jì)更加有效的藥物，打贏現(xiàn)代抗癌戰(zhàn)爭。當(dāng)然，藥物在用到臨床病人之前，需要進(jìn)行大量的臨床研究，需要對藥物的安全性和有效性進(jìn)行研究，從而能更好地解決癌癥患者的痛苦，為患者家庭帶來希望。