能譜 CT成像與 K i-67聯(lián)合評(píng)價(jià)腎透明細(xì)胞癌核分級(jí)

郭金龍，程 琦，許實(shí)成，李傳應(yīng)，趙 娜，趙英明，曹東興，周 燕

能譜 CT成像與 K i-67聯(lián)合評(píng)價(jià)腎透明細(xì)胞癌核分級(jí)

郭金龍1，程 琦1，許實(shí)成1，李傳應(yīng)2，趙 娜1，趙英明1，曹東興1，周 燕1

目的探討寶石 CT能譜成像參數(shù)與 Ki-67表達(dá)的相關(guān)性，以聯(lián)合評(píng)價(jià)腎透明細(xì)胞癌的核分級(jí)。方法回顧性分析44例術(shù)前采用寶石 CT能譜掃描模式掃描，術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為腎透明細(xì)胞癌的能譜成像特征，所有腫瘤組織病理標(biāo)本切片行 Ki-67免疫組織 化 學(xué)染色。病例分 高、低分 化 組，比較兩組的能譜特征參數(shù)及 Ki-67表達(dá)指數(shù)。結(jié)果高分化組 Ki-67表達(dá)指數(shù)低于低分化組（P＜0.01），Ki-67表達(dá)指數(shù)與皮、髓質(zhì)期各能譜參數(shù)均呈負(fù)相關(guān)。腎透明細(xì)胞癌高分化組皮髓質(zhì)期 70 keV CT值比值、碘濃度比值及能譜曲線斜率均高于低分化組（P＜0.05，P＜0.01）。兩組腎透明細(xì)胞癌皮、髓質(zhì)期水濃度比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。受試者工作特征曲線（ROC）分析顯示髓質(zhì)期 70 keV單能量 CT值比值對(duì)腎透明細(xì)胞癌核分級(jí)的判定診斷價(jià)值最高，曲線下面積最大（0.870），敏感性和特異性分別為 82.8%、80%。結(jié)論Ki-67表達(dá) 與腎透明細(xì) 胞癌能譜 CT征像有相 關(guān)性，兩者聯(lián)合評(píng)價(jià)對(duì)腎透明細(xì)胞癌核分級(jí)的判定有重要診斷價(jià)值。

癌，腎細(xì)胞；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)；能譜成像；腫瘤分級(jí)；免疫組織化學(xué)，Ki-67

腎透明細(xì)胞癌是腎癌最常見(jiàn)的亞型，約占腎癌的 70%［1］，近年來(lái)其發(fā)病率有逐年增加的趨勢(shì)［2］。術(shù)后免疫組織化學(xué)染色是評(píng)價(jià)其惡性程度的主要手段之一，其中免疫組化標(biāo)志物 Ki-67是判斷細(xì)胞增殖的一個(gè)重要指標(biāo)，廣泛應(yīng)用于細(xì)胞的增殖活性、腫瘤的生長(zhǎng)方式等多種生物學(xué)行為的研究［3］。寶石CT能譜掃描多參數(shù)、單能量成像，有基物質(zhì)定量分析、能譜分析等功能，為疾病的診斷、鑒別提供更多定量指標(biāo)和分析工具，改變了 CT的傳統(tǒng)診斷模式［4］。該研究通過(guò)腎透明細(xì)胞癌能譜 CT特征與Ki-67表達(dá)的相關(guān)分析，從腫瘤的能譜 CT表現(xiàn)及生物學(xué)特性方面評(píng)價(jià)腎透明細(xì)胞癌核分級(jí)，為術(shù)前治療方案的選擇及預(yù)后評(píng)價(jià)提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料回顧性分析本院 2011年 10月 ～2015年 7月接受 CT能譜成像檢查的腎占位患者，納入經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)并行 Ki-67免疫組織化學(xué)染色的 44例腎透明細(xì)胞癌。其中男 30例，女 14例；年齡 21～78（54.98±14.91）歲；左腎 28例，右腎 16例；3例局限于腎輪廓內(nèi)，41例突出腎輪廓外。臨床表現(xiàn)：腰部鈍痛或腰部不適 12例，無(wú)痛性肉眼血 10例，發(fā)現(xiàn)腹部包塊4例，常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)或其他疾病時(shí)發(fā)現(xiàn)腎占位18例。本研究方案患者均知情同意并簽字。

1.2 儀器與方法采用寶石能譜 CT機(jī) （Discovery CT 750HD）行 CT能譜成像單能模式掃描，掃描參數(shù)：管電壓 80 kVp和 140 kVp瞬時(shí) 0.5 ms切換，管電流 600 mAs，掃描層厚為 5 mm，螺距 1.375∶1，掃描范圍從膈頂水平至 L3椎體水平。采用高壓注射器經(jīng)前臂靜脈注射非離子型對(duì)比劑碘佛醇（320 mg／ml），總劑量為 60～80 m l，注射速度為 2.5～5.0 m l／s。掃描過(guò)程在患者平靜呼吸下屏氣后進(jìn)行，注藥后 30 s和 75 s掃描獲得皮質(zhì)期及髓質(zhì)期的能譜系列圖像，并自動(dòng)重建為層厚／層間隔為 1.25 mm／1.25 mm的薄層圖像，傳輸?shù)胶筇幚?AW 4.5工作站。

1.3 圖像后處理利用 GSIViewer軟件進(jìn)行圖像觀察和處理，應(yīng)用感興趣區(qū)（region of interest，ROI）技術(shù)，分別在皮質(zhì)期及髓質(zhì)期腫塊實(shí)性部分選取3個(gè)不同層面相同大小的 ROI，ROI的形狀和位置盡可能在雙期中保持一致，并避開(kāi)囊變、壞死、鈣化和血管等影響因素。① 測(cè)量的客觀指標(biāo)包括：病灶70 keV單能量下 CT值、碘濃度、水濃度及同側(cè)正常腎皮質(zhì)的 CT值、碘濃度、水濃度，均測(cè)量 3次取平均值。② 能譜曲線：得出 ROI在 40～140 keV范圍內(nèi)的能量衰減曲線，發(fā)現(xiàn)隨著單能量千電子伏值的升高，單能量 CT值會(huì)非均勻性的降低，在低能量 40～90 keV，CT值下降的速度快，曲線的形狀陡峭，不同組織間的能譜曲線形態(tài)差別大，易于區(qū)分，故選取40 keV及 90 keV計(jì)算各組的平均能譜衰減曲線斜率。能譜曲 線斜率 =（HU40keV-HU90keV）／50。③研究中為消除個(gè)體腎灌注差異等因素的影響，比較病灶 70 keV單能量 CT值、碘基值及水基值／同側(cè)正常腎皮質(zhì)值的比值，為了減小誤差，所選正常腎皮質(zhì)ROI均盡量保持與病灶處于同一層面。

1.4 病理分析所有標(biāo)本經(jīng) 10%甲醛溶液固定，石蠟包埋，切片厚為 4μm，HE染色，并根據(jù) Fuhrman分級(jí)將腎透明細(xì)胞癌分為Ⅰ ～Ⅳ級(jí)。所有病例分為高分化組（包括核分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)）、低分化組（包括核分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)）。采用 SP法免疫組化染色，Ki-67以細(xì)胞核染成棕色或棕黃色為陽(yáng)性結(jié)果，選取出5個(gè)高倍視野，計(jì)數(shù)每 100個(gè)腫瘤細(xì)胞中陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)所占百分比，并取平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用 SPSS 16.0軟件進(jìn)行分析，應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較皮髓質(zhì)期腎透明細(xì)胞癌的 70 keV單能量 CT值比值、碘濃度比值、水濃度比值、能譜曲線斜率及 Ki-67表達(dá)指數(shù)的差異性；ROC曲線確定各參數(shù)的診斷價(jià)值和臨界值、靈敏度、特異度。Ki-67表達(dá)指數(shù) 與 能 譜參 數(shù) 之 間 相 關(guān) 性 采 用Spearman非參數(shù)相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果高分化組 29例，其中Ⅰ級(jí) 8例，Ⅱ級(jí)21例；低分化組 15例，其中Ⅲ級(jí) 12例，Ⅳ級(jí) 3例。術(shù)后病理結(jié)果見(jiàn)圖1、2。

2.2 兩組能譜參數(shù)及K i-67表達(dá)指數(shù)的比較兩組腎透明細(xì)胞癌皮、髓質(zhì)期 70 keV下單能量 CT值比值比較，高分化組強(qiáng)化程度均高于低分化組（t= 2.27、3.29，P＜0.05）；皮、髓質(zhì)期碘濃度比值比較，高分化組碘含量均高于低分化組（t=2.61、2.82，P＜0.05）；皮、髓質(zhì)期兩組能譜曲線斜率比較，高分化組能譜曲線斜率均高于低分化組（t=3.25、2.72，P＜0.05）。皮、髓質(zhì)期水濃度比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.54、-0.06）。兩組間 Ki-67表達(dá)指數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-5.99，P＜0.001）。見(jiàn)表1、2，圖1～3。

表1 腎 透明 細(xì)胞癌 皮質(zhì) 期能譜參數(shù) 和 K i-67表 達(dá)指數(shù) 比較 （ˉx±s）

表2 腎 透明 細(xì)胞癌 髓質(zhì) 期能譜參數(shù) 和 K i-67表 達(dá)指數(shù) 比較 （ˉx±s）

2.3 ROC曲線分析能譜參數(shù)對(duì)判斷腎透明細(xì)胞癌核分級(jí)的靈敏度和特異度ROC曲線分析顯示皮質(zhì)期 70 keV單能量 CT值比、碘濃度比及能譜曲線斜率曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.734、0.744、0.725，髓質(zhì)期分別為 0.870、0.732、0.764，均具有中等診斷價(jià)值，且髓質(zhì)期 70 keV單能量CT值比的參考價(jià)值高于其他兩期能譜參數(shù)。髓質(zhì)期 70 keV單能量 CT值比臨界值為 0.595，靈敏度和特異度分別為82.8%和80%。見(jiàn)圖4。

2.4 Spearman非參數(shù)相關(guān)分析K i-67表達(dá)指數(shù)與能譜參數(shù)的關(guān)系Ki-67表達(dá)指數(shù)與皮、髓質(zhì)期各能譜參數(shù)均呈負(fù)相關(guān)，以髓質(zhì)期的相關(guān)性為著。髓質(zhì)期 Ki-67表達(dá)指數(shù)與 70 keV下 CT值比呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.582，P＜0.01），與碘濃度比呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.608，P＜0.01），與能譜斜率呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.502，P＜0.01）。見(jiàn)表 3。

表3 Ki-67表達(dá)指數(shù)與皮、髓質(zhì)能譜參數(shù)的 Spearm an非參數(shù)相關(guān)分析

3 討論

圖1 女，56歲，右腎透明細(xì)胞腎癌Ⅰ級(jí)1：皮質(zhì)期；2：髓質(zhì)期；A：能譜曲線圖；B：70 keV單能圖像；C：碘基圖；D：病理圖 （Ki-67約 3%）；紅 線：病 灶 ROI（L1）；粉線：正常腎皮質(zhì) ROI（L2）

圖2 男，64歲，右腎透明細(xì)胞腎癌Ⅲ級(jí)1：皮質(zhì)期；2：髓質(zhì)期；A：能譜曲線圖；B：70 keV單能圖像；C：碘基圖；D：病理圖 （Ki-67約 25%）；紅 線：病 灶 ROI（L1）；粉線：正常腎皮質(zhì) ROI（L2）

圖3 高、低分化組能譜曲線斜率比較A：皮質(zhì)期；B：髓質(zhì)期

CT能譜成像是以瞬時(shí)雙 kVp為核心的雙能掃描技術(shù)，形成了單能圖像、物質(zhì)分離圖像及能譜曲線等多參數(shù)的診斷模式，能夠提供被測(cè)組織豐富的信息，從而可以對(duì)不同組織來(lái)源的物質(zhì)進(jìn)行鑒別［5］。因此，利用獲得 CT能譜特征圖像及能譜曲線進(jìn)行對(duì)比研究，能夠?qū)δ[瘤的惡性程度進(jìn)行判斷，并進(jìn)一步對(duì)腫瘤進(jìn)行定性及分級(jí)分析［6］。

圖4 能譜參數(shù) ROC曲線圖A：皮質(zhì)期；B：髓質(zhì)期

Ki-67抗原是由 Gerdes et al［3］于 1983年從何杰金氏瘤細(xì)胞系 L428的粗核成分免疫鼠制備的抗體中發(fā)現(xiàn)的，其作為一種細(xì)胞增殖的核抗原，主要用來(lái)判斷腫瘤細(xì)胞增殖的活性；Ki-67抗原除了 G0期以外，在細(xì)胞活動(dòng)周期中均有表達(dá)［7-8］，其表達(dá)指數(shù)與腫瘤的分化程度、生長(zhǎng)方式以及預(yù)后有著密切的關(guān)系［9］。Ki-67抗原已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的生物學(xué)行為及惡性程度的研究中，如胃腸道腫瘤、乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤等［10-11］。Ki-67在腎癌也有良好的表達(dá)，癌組織中表達(dá)的增高提示其在腎癌發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移等方面具有重要作用，研究［12］顯示 Ki-67表達(dá)指數(shù)高的患者其術(shù)后生存率明顯低于 Ki-67低者。本研究表明核分級(jí)不同的兩組腎透明細(xì)胞癌 Ki-67的表達(dá)指數(shù)有明顯差異性，高、低分化組 Ki-67表達(dá)指數(shù)分別為（5.55±4.31）、（19.20±10.80），低分化表達(dá)程度要明顯高于高分化組。這說(shuō)明 Ki-67與腎透明細(xì)胞癌的惡性程度有明顯相關(guān)性，腫瘤的惡性程度越高，Ki-67的表達(dá)指數(shù)越高，腫瘤細(xì)胞增殖越活躍。

本研究顯示腎透明細(xì)胞癌皮、髓質(zhì)期 70 keV單能量下 CT值比、碘濃度比與 Ki-67表達(dá)指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。這表明 Ki-67表達(dá)指數(shù)越高，腫瘤的惡性程度越高，其碘濃度、CT值越低。通過(guò)比較核分級(jí)不同的兩組腎透明細(xì)胞癌 70 keV單能量下 CT值比、碘濃度比，發(fā)現(xiàn) Ki-67表達(dá)指數(shù)較低的高分化組皮髓質(zhì)期單能量 CT值比、碘濃度比均高于表達(dá)指數(shù)較高的低分化組。高密度碘是造影劑內(nèi)所含主要物質(zhì)，增強(qiáng)后通過(guò)血液進(jìn)入人體各個(gè)組織器官中，碘含量的高低可以間接反映病灶的血供情況及強(qiáng)化程度，碘濃度越高，說(shuō)明組織的血供越豐富，強(qiáng)化程度就越高。低分化組的腎透明細(xì)胞癌，惡性程度高，碘含量較低，表明其血供較差。部分原因可能是低分化腫瘤 Ki-67表達(dá)指數(shù)高，腫瘤細(xì)胞增殖速度快，細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤供血?jiǎng)用}的血管壁，癌細(xì)胞堆積，使滋養(yǎng)腫瘤的中、小動(dòng)脈管腔不同程度地狹窄或閉塞，削弱了腫瘤組織的灌注速度及灌注量，故其碘含量相對(duì)較低。

不同物質(zhì)具有不同的X線的衰減系數(shù)，能譜曲線正是反映了物質(zhì)衰減系數(shù)隨能量變化的曲線，其能顯示物質(zhì)的能量衰減特征［13］。不同物質(zhì)由于構(gòu)成成分不同，其能譜曲線具有差異性，可以應(yīng)用能譜曲線代表不同的物質(zhì)。腎透明細(xì)胞癌不同核分級(jí)間的 Ki-67表達(dá)程度不一，腫瘤細(xì)胞增殖活躍度不同，因此腫瘤組織的成分構(gòu)成、細(xì)胞代謝產(chǎn)物差異較大。這一點(diǎn)在影像學(xué)表現(xiàn)上主要是腫瘤的大小、形態(tài)、邊界、密度以及對(duì)周?chē)M織的侵襲性等方面的不同；而在 CT能譜成像上，X線在透過(guò)組織成分不同的腫瘤時(shí)，其衰減特征差異性大，不同核分級(jí)間產(chǎn)生的能譜曲線具有明顯的差異性。能譜曲線斜率絕對(duì)值的高低可以反映能譜曲線之間的差異，區(qū)分不同分化程度的腎透明細(xì)胞癌。本研究顯示皮、髓質(zhì)期能譜曲線斜率與 Ki-67表達(dá)指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，即在不同核分級(jí)的腎透明細(xì)胞癌中，高分化組 Ki-67表達(dá)指數(shù)低，其能譜曲線斜率在皮、髓質(zhì)期越高；低分化組 Ki-67表達(dá)指數(shù)越高，其能譜曲線斜率反而越低。因此，能譜曲線與 Ki-67表達(dá)的聯(lián)合分析，對(duì)腎透明細(xì)胞癌核分級(jí)的判定具有重要意義。

本研究中所涉及能譜參數(shù)繪制的 ROC曲線中，髓質(zhì)期 70 keV單能量 CT值比 AUC達(dá) 0.870，為最大值。表明其評(píng)價(jià)腎透明細(xì)胞癌核分級(jí)的參考價(jià)值優(yōu)于其它兩期能譜參數(shù)。髓質(zhì)期 70 keV單能量 CT值比臨界值為 0.595，靈 敏 度 和 特異度分別 為82.8%和80%。

綜上所述，腎透明細(xì)胞癌不同核分級(jí)間的能譜特征有明顯的差異，能譜 CT征像與 Ki-67表達(dá)指數(shù)有相關(guān)性，兩者聯(lián)合評(píng)價(jià)腎透明細(xì)胞癌的核分級(jí)具有重要臨床意義。同時(shí)，本研究有一些不足之處：首先，ROI只測(cè)量了腫瘤某一部位，測(cè)量結(jié)果存在一定選擇性偏移；其次，未將 Ki-67表達(dá)與其他病理類(lèi)型腎癌的CT能譜征象進(jìn)行對(duì)比分析，有待增加樣本量進(jìn)一步深入研究。

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CT gem stone spectral im aging and K i-67 joint evaluation of pathologic grading in clear cell renal cell carcinoma

Guo Jinlong，Cheng Qi，Xu Shicheng，etal
（Dept of Radiology，Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230001）

Objective Discussing the correlation between CT spectroscopy imaging parameters and Ki-67 labeling index（LI），to assess the pathologic grading of clear cell renal cell carcinoma.Methods 44 cases with CCRCC were analyzed by using retrospectiveway，all the patients underwent gemstone spectral imaging scans before operation and all tumor tissue pathologic specimens were confirmed by Ki-67 immunohistochemical staining after operation.The patientswere divided into high differentiation group and low differentiation group.Spectral characteristic parametersand the expression of Ki-67 between two groupswere compared.Results The Ki-67 LIof high differentiation group was lower than the low differentiation group（P＜0.01），and CT spectroscopy imaging parameters in two phases had a significantly negative correlation with Ki-67 LI.The CT value ratio of CCRCC under 70 keV，the iodine concentration ratio and the spectrum curve slope ofhigh differentiation group were higher than the low differentiation group in cortex phase（P＜0.05）.The CT value ratio under 70 keV，the iodine concentration ratio and the spectrum curve slope of high differentiation group were higher than the low differentiation group in medulla phase（P＜0.01）.However，the water concentration ratio had no difference at each phase between the two groups. The 70 keV single energy ratio in themedulla phase provided the best combination of sensitivity（82.8%）and specificity（80%）in deciding the nuclear grading of CCRCC，and the area under the ROC curvewas0.870.Conclusion The expression of Ki-67 has a certain correlation with spectral characteristic parameters，and the evaluating methods combined gemstone spectral imaging with Ki-67 have important diagnostic value for deciding tumor′s pathologic grading.

carcinoma，renal cell；tomography，X-ray computed；spectral imaging；neoplasm grading；immunohistochemistry，Ki-67

R 737.11；R 730.42；R 392.112

A

1000-1492（2016）02-0292-06

時(shí)間：2016-1-20 10：32：27

http：／／www.cnki.net／kcms／detail／34.1065.R.20160120.1032.066.htm l

2015-11-06接收

安徽省科技攻關(guān)項(xiàng)目（編號(hào)：1401045021）

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院1影像科、2病理科，合肥

230001

郭金龍，男，碩士研究生；程 琦，女，副教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：chengqi8186＠163.com