血清 RANKL、OPG聯(lián)合 MRI在早期 RA診斷與骨關(guān)節(jié)損傷中的價值

彭麗萍，徐勝前，齊 姍，吳 穎，劉 文，肖 會，徐建華

血清 RANKL、OPG聯(lián)合 MRI在早期 RA診斷與骨關(guān)節(jié)損傷中的價值

彭麗萍，徐勝前，齊 姍，吳 穎，劉 文，肖 會，徐建華

目的探討血清核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）和護(hù)骨素（OPG）水平聯(lián)合MRI在早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）診斷和骨關(guān)節(jié)損傷中的價值。方法收集 RA患者232例，其中早期 RA（病程≤1年）111例，非早期 RA（病程＞1年）121例，選擇 121例正常人為對照組。詳細(xì)記錄 RA患者各臨床及實驗室指標(biāo)，采用雙能 X線骨密度儀測定其股骨區(qū)和腰椎部位的骨密度（BMD）。所有 RA患者攝雙手X線并進(jìn)行 Sharp評分，早期 RA患者行雙手 MRI檢查并進(jìn)行 RAMRIS積分。采用 ELISA法檢測 RA患者和正常人外周血 RANKL、OPG水平。結(jié)果① 對照組、早期 RA組、非早期 RA組血清 OPG、RANKL水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；② 對照組、早期 RA組、非早期 RA組在股骨區(qū)和腰椎的 BMD差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.000 1），3組骨質(zhì)疏松的發(fā)生率分別為 13.92%、23.39%、35.69%（χ2=42.137，P＜0.000 1）。③ 早期 RA患者 MRI上骨侵蝕、骨髓水腫、滑膜炎、肌腱炎的陽性率分別為 89.19%、56.76%、83.78%、29.73%；MRI各指標(biāo)之間相關(guān)分析顯示：肌腱炎與骨髓水腫（r=0.391，P＜0.05）、滑膜炎（r=0.330，P＜0.05）呈正相關(guān)。④ 早期 RA組 MRI各指標(biāo)與 OPG、RANKL、RANKL／OPG比值間無相關(guān)性；早期 RA組 MRI骨侵蝕評分與大轉(zhuǎn)子和總股骨區(qū)的 BMD呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與 Sharp評分呈正相關(guān)（P＜0.05）；MRI肌腱炎評分與關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）呈正相關(guān)（P＜0.05）。⑤ 血清 OPG水平與多項臨床和實驗室指標(biāo)呈正相關(guān)（P＜0.05）；血清RANKL水平與各 部位 BMD、臨 床指標(biāo)、Sharp評分 無相關(guān)性。結(jié)論RA中 MRI的陽性率高于 X線，RAMRIS評分異常在早期 RA診斷中具有較好的診斷價值，單項以骨侵蝕陽性率最高，且與 BMD及 Sharp評分有相關(guān)性；雙手 MRI表現(xiàn)聯(lián)合血清 OPG、RANKL異常改變能提高早期 RA的診斷率。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；核因子-κB受體活化因子配體；護(hù)骨素；磁共振；骨質(zhì)疏松

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性持續(xù)性以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要特征的自身免疫性疾病。局部骨侵蝕和全身骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）是其骨關(guān)節(jié)損傷的主要表現(xiàn)形式，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、功能的喪失。近年來，對于 RA骨關(guān)節(jié)損傷的早期診斷的研究熱點主要側(cè)重于影像學(xué)研究，尤其是 MRI在 RA的研究，可通過 MRI上滑膜炎、骨侵蝕、骨髓水腫等表現(xiàn)進(jìn)行早期診斷，但 MRI仍然只能發(fā)現(xiàn)影像學(xué)陽性的早期 RA患者。核因子-кB受體活化因子（receptor activator of nuclear factorκB，RANK）／核因子-κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factorкB ligand，RANKL）／護(hù)骨素（osteoprotegerin，OPG）系統(tǒng)是近年來發(fā)現(xiàn)的在骨調(diào)節(jié)上發(fā)揮重要作用的系統(tǒng)，并認(rèn)為是 RA的關(guān)鍵性骨調(diào)節(jié)因子，可能與 RA患者的早期骨關(guān)節(jié)損傷有關(guān)。該研究主要探討 RANKL、OPG水平聯(lián)合 MRI在早期RA診斷及骨關(guān)節(jié)損傷中的價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料

1.1.1病例選擇 選擇符合 1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］和 2010年 ACR會議提出的 RA診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］的患者。收集 2011年 1月 ～2014年 10月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科住院 RA患者，其中早期 RA患者（病程≤1年）111例，非早期 RA患者（病程 ＞1年）121例，同時選擇 121例正常人作為對照組。3組的年齡、體重、身高、性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表 1。

1.1.2臨床資料記錄 RA患者臨床指標(biāo)：晨僵時間 、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)等。實驗室指標(biāo)：外周血 C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、類風(fēng)濕因子 （rheumatoid factor，RF）、抗 環(huán) 瓜 氨 酸 肽 （cycliceitrullinated peptides，CCP）抗體，計算患者疼痛評分（visual analogue scale，VAS）、疾 病 活 動性 積 分（disease activity score in 28 joints，DAS28）。每位患者如實填寫健康狀況問卷 （health assessment questionaire，HAQ），計算 HAQ積分。記錄是否服用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）和改變病情抗風(fēng)濕藥情況。本研究得到安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會支持，參與者均簽署知情同意書。

表1 RA患者和對照組的一般情況

1.2 方法

1.2.1雙手 X線攝片及 Sharp評分的判斷標(biāo)準(zhǔn)［3］

采用型號為 MECALL castor-50-hf的 X線掃描儀進(jìn)行攝片。Sharp評分共分析雙側(cè)腕關(guān)節(jié)腕骨 7個區(qū)域的骨侵蝕和 8個區(qū)域的關(guān)節(jié)間隙狹窄，10個掌指、近指關(guān)節(jié)的骨侵蝕和關(guān)節(jié)間隙狹窄。關(guān)節(jié)狹窄評分：正常為 0分；部分狹窄為1分；普遍狹窄，有 ＞50%的原有關(guān)節(jié)間隙存留為 2分；普遍狹窄，有≤50%的原有關(guān)節(jié)間隙存留或關(guān)節(jié)半脫位為 3分；關(guān)節(jié)強直或關(guān)節(jié)脫位為 4分。關(guān)節(jié)骨侵蝕評分：正常為 0分；散在的骨皮質(zhì)破壞侵蝕為 1分；＜50%的任何一側(cè)關(guān)節(jié)面的骨侵蝕為 2分；≥50%的任何一側(cè)關(guān)節(jié)面的骨侵蝕為3分；關(guān)節(jié)完全侵蝕破壞為5分。

1.2.2MRI掃描及 RAMRIS評分系統(tǒng)［4-5］MRI檢測采用 GE3.00HDXT儀器。MRI評價關(guān)節(jié)損傷：滑膜炎、骨髓水腫、骨侵蝕?；ぱ自u分方法分三等級：0分為正常，1～3分（輕、中、重），1分為強化范圍達(dá)滑膜總體積或厚度的 1／3，2分為強化范圍達(dá)滑膜總體積或厚度的 2／3，3分為強化范圍達(dá)滑膜總體積或厚度的全層。骨侵蝕評分方法：根據(jù)侵蝕骨占被評價骨的容積分為0～10分，無侵蝕為 0分，骨侵蝕的體積達(dá) 0% ～10%為 1分，11% ～20%為 2分，21% ～30%為 3分，依此類推。對于長骨，被評價骨容積從關(guān)節(jié)面到深 1 cm處，腕骨則是其整塊骨頭。骨髓水腫計分方法：根據(jù)水腫占骨體積的比例分為3分，無水腫為 0分，1分為骨髓水腫的體積小于33%的骨髓水腫，2分為 34% ～66%的骨髓水腫，3分為67% ～100%的骨髓水腫。本研究中以 RAMRIS（3項）作為滑膜炎、骨髓水腫、骨侵蝕的合計，以RAMRIS（4項）作為滑膜炎、骨髓水腫、骨侵蝕和肌腱炎的合計。

1.2.3骨密度（bone mineral density，BMD）測定和OP判斷標(biāo)準(zhǔn) 采用美國 GE Healthcare公司型號為Lunar Prodigy DF+310504的雙 能 X線 骨密 度 儀（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）測量股骨（股骨頸、Ward區(qū)、大轉(zhuǎn)子、總股股區(qū)）和腰椎（lumbar spine，L2、3、4、L2～4）的 BMD，以 g／cm2表示。參照 OP推 薦 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn)［6］，如 有一 個 或 以上 部 位BMD低于正常同性別骨峰值 1.0個標(biāo)準(zhǔn)差則診斷為骨量減少，低于正常同性別峰值 2.5個標(biāo)準(zhǔn)則診斷為 OP。

1.2.4實驗室指標(biāo)測定 ESR采用魏氏法，血清RF、CRP、CCP、RANKL、OPG等均采用全自動生化分析儀檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用 SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料用 ˉx±s表示，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)（四分位間距）［M（Q）］表示。3組間計量資料比較采用單因素方差分析，兩組間計量資料比較采用 t檢驗（方差不齊時采用非參數(shù)檢驗），組間率的比較采用 χ2檢驗，相關(guān)性分析用相關(guān)系數(shù) r表示。

2 結(jié)果

2.1 血清OPG、RANKL水平的比較3組血清OPG水平明顯不同，表現(xiàn)為早期 RA組患者 OPG水平降低，而非早期 RA組患者 OPG水平較對照組升高（P＜0.05）；3組血清 RANKL水平則表現(xiàn)為逐漸升高的趨勢（P＜0.01）；3組間 RANKL／OPG比值比較無明顯差異。見表2。

表2 外周血 OPG、RANKL水平及RANKL／OPG比值比較［M（Q）］

2.2 BMD的比較3組的股骨頸區(qū)、Ward區(qū)、大轉(zhuǎn)子區(qū)、總股骨區(qū)、L2、L3、L4和 L2～4的 BMD比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.000 1），且 3組的 BMD呈逐漸降低趨勢，見表 3。3組 OP的發(fā)生率分別為13.92%（22／158）、23.39% （29／124）、35.69% （101／283）（χ2=42.137，P＜0.000 1）。

2.3 早期RA患者M(jìn)RI的表現(xiàn)111例早期 RA患者的 X線 分 期 結(jié) 果 提 示：Ⅰ期 82例，Ⅱ期 29例，其Sharp評分結(jié)果均在 10分以內(nèi)；37例早期 RA患者M(jìn)RI上骨侵蝕、骨髓水腫、滑膜炎、肌腱炎的陽性率分別為89.19%（33／37）、56.76%（21／37）、83.78%（31／37）、29.73%（11／37）。4項指標(biāo)中任一表現(xiàn)陽性率為 97.30%（36／37），MRI各指標(biāo)之間的相關(guān)分析顯示肌腱炎與骨髓水腫（r=0.391，P＜0.05）、滑膜炎（r =0.330，P＜0.05）呈正相關(guān)，其余指標(biāo)間無相關(guān)關(guān)系。

表3 患 者各部 位 BMD的 比較 （ˉx±s）

2.4 M RI指標(biāo)、血清RANKL／OPG與測量指標(biāo)的相關(guān)因素分析早期RA患者M(jìn)RI骨侵蝕評分與大轉(zhuǎn)子（r=-0.387，P＜0.05）、總股骨區(qū) BMD（r=-0.358，P＜0.05）呈負(fù)相關(guān)，與 Sharp評分呈正相關(guān)（r=0.712，P＜0.05）。MRI肌腱炎評分與關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（r=0.371，P＜0.05）、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（r=0.369，P＜0.05）、CRP（r=0.480，P＜0.05）呈正相關(guān)。MRI骨髓水腫評分、滑膜炎評分與各指標(biāo)無相關(guān)性。見表 4。非 早 期 RA 患 者 血 清 OPG、RANKL、RANKL／OPG比值與臨床指標(biāo)、BMD、Sharp評分之間均無相關(guān)性。

表4 早期 RA患者 MRI各指標(biāo)、RANKL／OPG與各指標(biāo)之間的相關(guān)性

2.5 早期RA患者血清OPG、RANKL聯(lián)合MRI的陽性率根據(jù)非正態(tài)分布資料的分析結(jié)果，以O(shè)PG≤178.80 pg／m l或 RANKL≥109.56 pg／m l為異常。OPG降低或 MRI上存在骨侵蝕、骨髓水腫、滑膜炎、腱鞘炎的陽性率分別為 93.94%、72.73%、87.88%、54.55%；OPG降低或 RAMRIS（3項）＞0分、RAMRIS（4項）＞0分均為 100%。RANKL升高或 MRI上存在骨侵蝕、骨髓水腫、滑膜炎、腱鞘炎的陽性率分別為 90.91%、72.73%、87.88%、57.57%；RANKL升 高 或 RAMRIS（3項）＞0分、RAMRIS（4項）＞0分均為 96.97%。

3 討論

RA的主要病理改變?yōu)榛ぱ祝さ漠惓Ｔ錾鷮?dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能喪失。按照 1987年 ACR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者已出現(xiàn)骨質(zhì)破壞，而 2010年 ACR新的分類標(biāo)準(zhǔn)雖有助于 RA的早期診斷，但特異性有所下降，因此，尋找敏感的檢查方法至關(guān)重要。而目前 MRI在早期RA中的應(yīng)用較多，能清晰地顯示關(guān)節(jié)軟骨、滑膜、骨髓、肌腱等結(jié)構(gòu)，并能早期發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔積液、滑膜炎癥增生、關(guān)節(jié)軟骨破壞等 RA病理學(xué)改變。

RANK／RANKL／OPG系統(tǒng)作為調(diào)節(jié)骨代謝的中心環(huán)節(jié)，與骨代謝及骨侵蝕直接相關(guān)［7］。Skoumal et al［8］發(fā) 現(xiàn)，RA 患 者 滑 液 中 OPG 水 平 明 顯 降 低，RANKL的水平明顯升高，且低水平的 OPG使得骨保護(hù)作用降低，導(dǎo)致 RA骨破壞更早、更明顯。其另一項研究［9］表明長病程的 RA患者血清 OPG水平升高是為了抑制 RANKL升高。本研究中 RA組血清 RANKL水平較對照組升高，但早期 RA組血清OPG的水平較對照組明顯降低，隨著病程的進(jìn)展，OPG的水平逐漸升高。

本研究中早期 RA患者血清 OPG水平與疾病活動性指標(biāo)、抗 CCP、Sharp評分呈正相關(guān)，與國外的研究［8-10］結(jié)果一致。非早期 RA患者血清 OPG水平與疾病活動性無關(guān)，其原因可能與長病程 RA患者 OPG水平隨著 RANKL的上升反而出現(xiàn)代償性上升，或者與臨床藥物治療等有關(guān)，提示 OPG與 RA疾病活動性之間的相關(guān)性更好地體現(xiàn)在早期 RA中，這對于早期 RA病情活動性的判斷是有益的。

王玉 等［11］發(fā) 現(xiàn) RA患 者 雙 手 Sharp評 分 與RANKL呈正相關(guān)。本研究中 RANKL在 RA中逐漸升高的表現(xiàn)也說明，血清中 RANKL的水平可能是導(dǎo)致 RA患者局部骨侵蝕的重要因素及 RA患者骨侵蝕的發(fā)生、骨侵蝕程度和預(yù)后等方面具有更重要的作用。

近年來，不斷發(fā)展的實驗室和影像學(xué)方法有利于 RA的早期診斷，但骨關(guān)節(jié)損傷的發(fā)生仍難以早期預(yù)測。MRI具有較高的軟組織對比度及空間分辨率，能準(zhǔn)確反映早期 RA手腕關(guān)節(jié)炎的病理改變，對預(yù)測病變發(fā)展趨勢具有重要意義和臨床應(yīng)用價值。盡管個別文獻(xiàn)認(rèn)為 MRI在發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞方面不如X線和 CT，但更多的研究［12-13］則表明，MRI能發(fā)現(xiàn)X線和 CT所不能發(fā)現(xiàn)的骨質(zhì)改變。McQueen et al［14］對早期 RA的研究表明，61%的 MRI上骨侵蝕破壞在2年后進(jìn)展為X線或放射學(xué)上的相應(yīng)表現(xiàn)，結(jié)合滑膜炎、骨髓水腫及肌腱炎等征象，MRI上骨侵蝕更能預(yù)示疾病的進(jìn)程。由此可見，MRI在 RA骨關(guān)節(jié)損傷中早期發(fā)現(xiàn)具有明顯的優(yōu)勢，而且還能發(fā)現(xiàn)更多的骨侵蝕位點以及顯示X線發(fā)現(xiàn)不了的滑膜炎、骨髓水腫、肌腱炎等。

本研究顯示，早期RA患者 MRI上骨侵蝕、骨髓水腫、滑膜炎、肌 腱 炎 陽性 率 分 別為 89.19%、56.76%、83.78%、29.73%，傳統(tǒng) X線Ⅱ期以上的檢出率為 26.13%，低于 MRI上任意一項的陽性率。且 MRI上骨侵蝕評分與大轉(zhuǎn)子和總股骨區(qū)的 BMD呈負(fù)相 關(guān)，與 Sharp評分 呈 正 相 關(guān)，Sharp評 分 和BMD是 RA患者局部骨侵蝕和全身性骨質(zhì)疏松的主要表現(xiàn)形式。

RANK／RANKL／OPG系統(tǒng)在 RA骨關(guān)節(jié)損傷的發(fā)生機(jī)制中具有重要的意義，考慮到 X線發(fā)現(xiàn)骨侵蝕的局限性及 RAMRIS對 RA骨侵蝕的早期發(fā)現(xiàn)的優(yōu)勢，能否通過 MRI掃描聯(lián)合 RANK／RANKL／OPG系統(tǒng)的研究，更早地發(fā)現(xiàn) RA患者骨關(guān)節(jié)的損傷及判斷 RA患者遠(yuǎn)期的骨侵蝕的發(fā)生和預(yù)后，但有關(guān)該領(lǐng)域的研究文獻(xiàn)還非常少見。研究［15］表明 RA患者 MRI骨髓水腫預(yù)示著活動性炎癥和骨炎的存在，與 RANKL的表達(dá)有關(guān)。Dalbeth et al［16］的研究表明 MRI上有骨髓水腫的部位破骨細(xì)胞水平比無骨髓水腫更高，且其數(shù)量與 RANKL的表達(dá)相關(guān)，RANKL的表達(dá)在 MRI骨髓水腫位點比無骨髓水腫位點增加。德尼單抗是一種人源化 RANKL的單克隆抗體，其能特異性地與 RANKL結(jié)合，抑制其活性。Cohen et al［17］發(fā)現(xiàn)與基線水平上相比，6個月時德尼單抗 60 mg組 MRI骨侵蝕的進(jìn)展比安慰劑組稍低，180 mg組比安慰劑組顯著降低。3組 MRI骨侵蝕評分分別降低 39%、51%、64%。本研究顯示，早期 RA組 OPG降低或 RAMRIS（3項）＞0為 100%；RANKL升 高 或 RAMRIS（3項） ＞0為96.97%，說明 OPG降低和 MRI異常的聯(lián)合檢測可提高早期RA患者的診斷。

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Serum of RANKL and OPG com bined w ith MRI in diagnosis of early rheumatoid arthritis and bone joint injury

Peng Liping，Xu Shengqian，Qi Shan，etal
（Dept of Rheumatology＆ Immunology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022）

Objective To explore the value of combined detection of serum RANKL／OPG level and MRI of both hands in the diagnosis of early rheumatoid arthritis（RA）and early evaluation of bone and joint damage in RA. Methods Two hundred and thirty-two cases of RA patientswere recruited，including 111 cases of early RA（disease duration≤1 year）and 121 cases of established RA （disease duration＞1 year），and the control group contained 121 normal individuals.Bonemineral density（BMD）in the femur and lumbar spinewasmeasured by dualenergy X-ray absorptiometry.Radiographs for two hands in all patients with RA were evaluated according to the Sharp’smethod.MRIof hands was executed in early RA patients and RAMRISwere used to assess the change of MRI.Serum levels of RANKL and OPG in RA and healthy controlswere detected by ELISA.We kepta record of all the clinical and laboratory indexes simultaneously.Results ① The differences of serum levels of RANKL and OPG among the control group were statistically significant（P＜0.05）.② There were significant differences about BMD at femur and lumbar spine among the control group，early group and established group（P＜0.000 1）.Furthermore，incidences of osteoporosis among the three groups were significantly different（13.92%vs 23.39%vs 35.69%，χ2=42.137，P＜0.000 1）.③ Positive rates of bone erosion，bonemarrow edema，synovitis，tendinitis on MRI in early RA were 89.19%，56.76%，83.78%and 29.73%respectively，while tendinitis was positively correlated with bonemarrow edema（r=0.391，P＜0.05）and synovitis（r=0.330，P＜0.05）.④ Each index on MRI in patientswith early RA had no any correlationswith serum OPG，RANKL levels and the ratio of RANKL／OPG.Bone erosion score of MRIscan in early RA was negatively correlated with BMD in greater trochanter，total hip（P＜0.05）and positively correlated with sharp score（P＜0.05）.Tendinitis score of MRIscan was positively correlated with the swollen joint count and tender joint count and CRP（P＜0.05）.⑤ Serum level of OPG was in correlation with many clinical and laboratory indexes（P＜0.05）.Serum level of RANKL was in no correlation with BMD of each detected region，clinical index and Sharp score.Conclusion The positive rate of abnormality is higher on MRI scan than that in X-ray examination.RAMRIS has good diagnostic value in diagnosis of early RA，especially the highest positive rate of bone erosion.Manifestations of MRI scan are correlated with BMD and sharp score.Tendinitis on MRIscanmay have a certain value.Combination of MRImanifestation of two hands and abnormal change of serum level of OPG and RANKL could improve the diagnosis of early RA.

rheumatoid arthritis；receptor activator of nuclear factorкB ligand；osteoprotegerin；MRI；osteoporosis

R 593.22

A

1000-1492（2016）02-0272-05

時間：2016-1-20 10：32：27

http：／／www.cnki.net／kcms／detail／34.1065.R.20160120.1032.056.htm l

2015-12-08接收

安徽省自然科學(xué)基金（編號：1308085MH163）；國家自然科學(xué)青年基金（編號：81302587）

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，合肥 230022

彭麗萍，女，碩士研究生；

徐勝前，男，副教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：xsqian-1112＠163.com