皮質(zhì)下缺血性腦血管病患者血清 sICAM-1、IGF-1水平與認(rèn)知損害的關(guān)系

褚忠海，王文靜，韓麗珠

皮質(zhì)下缺血性腦血管病患者血清 sICAM-1、IGF-1水平與認(rèn)知損害的關(guān)系

褚忠海，王文靜，韓麗珠

目的探討皮質(zhì)下缺血性腦血管?。⊿IVD）患者血清可溶性細(xì)胞間黏附 分子-1（sICAM-1）、胰島 素樣生長(zhǎng) 因 子-1（IGF-1）水平與認(rèn)知損害的關(guān)系。方法將 54例 SIVD患者分為皮質(zhì)下血管性癡呆（SVaD）組（n=22）和皮質(zhì)下血管性輕度認(rèn)知障礙（SVMCI）組（n=32），29例認(rèn)知評(píng)價(jià)正常者為對(duì)照組，使用 MoCA量表進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)，測(cè)量和比較血清 sICAM-1、IGF-1水平，并將認(rèn)知功能評(píng)分與相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行多元線性回歸分析。結(jié)果SVaD組和 SVMCI組血清sICAM-1水平較對(duì)照組明顯升 高（P＜0.05），血清 IGF-1水平顯著降低（P＜0.05）；血清 sICAM-1水平與 MoCA評(píng)分無明顯相關(guān)性（r=-0.186，P=0.092）；血清 IGF-1水平與 Mo-CA評(píng)分之間呈正相關(guān)性（r=0.332，P=0.002）；多元線性回歸分析顯示，在控制了年齡、性別、高血壓病、糖尿病、教育年限等相關(guān)危險(xiǎn)因素后，血清 IGF-1水平與認(rèn)知功能評(píng)分存在明顯相關(guān)性（β=0.234，P=0.024）。結(jié)論SIVD患者血清sICAM-1水平顯著 升高，與 認(rèn)知功能 損 害 無明顯相 關(guān) 性；SIVD患者血清 IGF-1水平明顯降低，與認(rèn)知功能損害呈正相關(guān)性。

皮質(zhì)下缺血性腦血管??；認(rèn)知障礙；可溶性細(xì)胞間黏附分子 -1；胰島素樣生長(zhǎng)因子 -1

皮質(zhì)下 缺 血 性腦 血 管 病 （subcortical ischemic vascular disease，SIVD）是由于腦小血管病變導(dǎo)致腔隙性腦梗死和（或）廣泛的腦白質(zhì)疏松，同時(shí)伴有認(rèn)知功能的改變［1］。炎癥反應(yīng)參與了慢性腦缺血所致的腦組織損傷和癡呆的過程?？扇苄约?xì)胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）在炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的腦組織損害中具有重要作用。已有研究［2］表明胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平下降與年齡相關(guān)性認(rèn)知功能下降有關(guān)。目前關(guān)于 sICAM-1和 IGF-1與 SIVD患者認(rèn)知功能損害關(guān)系的研究報(bào)道較少。該研究的目的是探討血清 sICAM-1、IGF-1水平與SIVD患者認(rèn)知功能損害之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 病例資料

1.1.1SIVD組 收集 2014年 10月 ～2015年 2月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院患者，診斷為 SIVD的患者 54例。SIVD的診斷符合影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］和血管性認(rèn)知功能損害專家共識(shí)提出 的 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn)［4］。根 據(jù) 認(rèn) 知 功 能 受 損 程 度 將SIVD患者分皮質(zhì)下血管性癡呆（subcortical vsacular dementia，SVaD）組（n=22）和皮質(zhì)下血管性輕度認(rèn)知 障 礙 （subcortical vascular mild cognitive impairment，SVMCI）組（n=32）。

SVaD的診斷參照 Erkinjuntti et al［3］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)加以修改。① 認(rèn)知損害綜合征：執(zhí)行功能障礙，記憶受損（可能是輕度受損），高級(jí)認(rèn)知功能減退，影響到復(fù)雜工作和社會(huì)活動(dòng)能力；② 頭顱 MRI檢查提示存在廣泛腦白質(zhì)病變和多發(fā)性腔隙性腦梗死（皮質(zhì)下病灶≥5個(gè)）；③ 現(xiàn)在或者既往存在提示皮層下腦血管病變的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，包括輕偏癱、病理征陽(yáng)性、步態(tài)障礙、構(gòu)音障礙、感覺障礙、吞咽困難和其他錐體外系的癥狀等；④ 臨床癡呆量表（clinical dementia rating scale，CDR）評(píng)分為 1～2分。

SVMCI是 SVaD的前驅(qū)階段，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是在Petersen et al［5］提出的輕度認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上加以修改而提出的，主要包括以下幾個(gè)方面：①患者或者其護(hù)理者發(fā)現(xiàn)存在主觀認(rèn)知功能損害；②日常生活活動(dòng)能力正常；③ 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試提示存在客觀認(rèn)知功能損害；④ 尚未達(dá)到美國(guó)精神障礙診斷與分類統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（DSM-Ⅳ）中血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，CDR評(píng)分為 0.5分；⑤ 神經(jīng)影像學(xué)檢查提示存在皮質(zhì)下腦小血管病變的證據(jù)，如腦白質(zhì)病變和（或）腔隙性腦梗死；⑥ 存在皮質(zhì)下血管病變所致的局灶性癥狀和體征。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ① 皮質(zhì)梗死、腦栓塞、腦出血等造成血管性認(rèn)知功能障礙；② 各種顱內(nèi)腫瘤，自身免疫性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；③ 各種原因?qū)е碌亩@、失明、失語等神經(jīng)心理學(xué)檢查不能配合者；④ 排除抑郁癥、躁狂癥、精神分裂癥等精神疾??；⑤排除維生素缺乏等代謝性腦病，排除中毒，缺血缺氧性腦病等導(dǎo)致的腦白質(zhì)變性。

1.1.3對(duì)照組 選擇同期以頭暈等癥狀在神經(jīng)內(nèi)科門診就診者和健康體檢者共 29例作為對(duì)照組，認(rèn)知功能評(píng)價(jià)正常，頭顱磁共振檢查無明顯腦血管病變證據(jù)。

1.2 方法

1.2.1臨床常規(guī)檢查和基本病史資料收集 所有入選者進(jìn)行詳細(xì)的病史資料的采集，包括年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、教育年限等，并完善空腹血糖、血脂等常規(guī)生化指標(biāo)的檢測(cè)及頭顱磁共振檢查。

1.2.2神經(jīng)心理學(xué)評(píng)價(jià) 由經(jīng)過神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)師，使用 MoCA量表、CDR量表對(duì)所有入選者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評(píng)價(jià)。如果受試者教育年限 ＜12年，最后 MoCA總得分加 1分，以矯正教育程度對(duì)結(jié)果的影響。

1.2.3血液標(biāo)本的采集和檢測(cè) 入選者均在清晨空腹采集靜脈血 2 ml，3 000 r／min離心 10 min，取上清液，存于 -80℃冰箱中待測(cè)。采用雙抗體夾心法測(cè)量血清 sICAM-1、IGF-1水平。試劑盒由上海源葉生物科技有限公司提供，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用 SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以 ˉx±s表示；3組間計(jì)量資料比較，滿足正態(tài)分布和方差齊性時(shí)，采用單因素方差分析；組間比較采用 LSD法，方差不齊時(shí)采用秩和檢驗(yàn)。3組間計(jì)數(shù)資料比較采用 χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行多元線性回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分的比較3組患者年齡、性別、糖尿病、三酰甘油、膽固醇、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDLC）、低密度 脂 蛋白 （low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、吸煙、飲酒等基本資料進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高血壓病史，教育年限、MoCA評(píng)分、CDR評(píng)分 3組間存在明顯差異（P＜0.05）。見表1。

2.2 SVMCI組、SVaD組與對(duì)照組血清sICAM-1、IGF-1水平的比較SVMCI組、SVaD組 血 清 sICAM-1水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P1=0.039，P2=0.003），SVMCI、SVaD兩組之間無明顯差異；SVMCI、SVaD組血清 IGF-1水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P1=0.036，P2= 0.011），SVMCI、SVaD兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 血清sICAM-1、IGF-1水平與認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性分析血清 IGF-1水平與 MoCA評(píng)分呈正相關(guān)性（r=0.332，P=0.002）；血清 sICAM-1水平與MoCA評(píng)分之間無明顯相關(guān)性（r=-0.186，P= 0.092）。

2.4 SIVD患者認(rèn)知功能改變相關(guān)危險(xiǎn)因素的多元回歸分析將年齡、性別、高血壓、糖尿病、三酰甘油 、膽固醇、HDL-C、LDL-C、教育年限、吸煙、飲酒、IGF-1、sICAM-1等相關(guān)危險(xiǎn)因素與 MoCA評(píng)分進(jìn)行多元線性回歸分析顯示：在校正各項(xiàng)因素后，高血壓病、教育年限和 IGF-1與 MoCA評(píng)分存在明顯相關(guān)性（P＜0.05）。方程中因變量為 MoCA評(píng)分，自變量為年齡、性別、高血壓、糖尿病、三酰甘油、膽固醇、HDL-C、LDL-C、教育年限、吸煙、飲酒、IGF-1、sICAM-1，其中高血壓病、糖尿病、吸煙、飲酒，有賦值為“1”，沒有賦值為“0”，男性賦值為“1”，女性賦值為“0”。見表 3。

表1 一般臨床資料的比較

表2 血 清 sICAM-1、IGF-1濃度 比較 （ˉx±s）

表3 皮質(zhì)下缺血性血管性認(rèn)知障礙患者危險(xiǎn)因素的多元線性回歸分析

3 討論

血管性認(rèn)知障礙是指從輕微的臨床不易察覺的認(rèn)知功能改變到血管性癡呆的連續(xù)性過程。相比于其他亞型血管性認(rèn)知障礙，SIVD導(dǎo)致認(rèn)知功能改變，病因具有同質(zhì)性，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)對(duì)于預(yù)防癡呆的發(fā)生更有意義。Jokinen et al［6］發(fā)現(xiàn) SIVD患者認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)速度、執(zhí)行控制功能和總體認(rèn)知能力下降，在校正了年齡、性別、教育年限和內(nèi)側(cè)顳葉萎縮等影響因素后，SIVD患者進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的3倍。

sICAM-1是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種炎癥因子，介導(dǎo)血小板、白細(xì)胞與血管內(nèi)皮黏附，參與了慢性腦缺血所致 血腦屏障 的 破 壞和腦組織 損 傷［7］。Umemura et al［8］對(duì) 2型糖尿病 SIVD患者進(jìn)行 6年縱向研究發(fā)現(xiàn)，外周血中 sICAM-1含量升高，與腦室周圍白質(zhì)病變和無癥狀性腦梗死的進(jìn)展密切相關(guān)，對(duì)于患者精神運(yùn)動(dòng)功能損害可能具有預(yù)測(cè)價(jià)值。Kawamura et al［9］發(fā)現(xiàn)，外周血中 sICAM-1水平與無癥狀性腦梗死的進(jìn)展密切相關(guān)，高水平的 sICAM-1增加未來再發(fā)卒中和血管性癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其含量的改變有可能成為監(jiān)測(cè)病情變化和評(píng)價(jià)治療效果的指標(biāo)。

本研究顯示，SIVD患者血清 sICAM-1水平較對(duì)照組顯著升高，但血清 sICAM-1水平與 MoCA評(píng)分之間無明顯相關(guān)性。以上結(jié)果表明，盡管炎癥反應(yīng)參與了缺血缺氧性腦組織損害過程，但與認(rèn)知功能損害之間并無直接相關(guān)性。早期對(duì)血清 sICAM-1水平升高的 SIVD患者進(jìn)行干預(yù)，有可能 對(duì)于延緩SIVD病情進(jìn)展具有一定的作用。

IGF-1是一種非選擇性神經(jīng)生長(zhǎng)因子，主要由肝臟產(chǎn)生，神經(jīng)細(xì)胞亦可分泌，其受體在腦組織中廣泛存在，對(duì) 神 經(jīng) 血 管 有 保 護(hù)作 用。研 究［10］顯 示，IGF-1能夠增加腦內(nèi) β淀粉樣蛋白的清除，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、改善認(rèn)知功能、降低阿爾茨海默?。ˋlzheimer＇s disease，AD）的 發(fā) 病 風(fēng) 險(xiǎn)。De et al［11］認(rèn)為缺血性腦卒中患者血清中高水平 IGF-1與卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)和更好的結(jié)局有關(guān)。國(guó)內(nèi)王濤等［12］對(duì) 124名急性腦梗死患者研究顯示，外周血中低水平 IGF-1與腦梗死后認(rèn)知功能障礙發(fā)生密切相關(guān)，IGF-1有可能成為腦梗死后認(rèn)知障礙的干預(yù)靶點(diǎn)。

本研究顯示，與對(duì)照組相比，SVaD組和 SVMCI組血清 IGF-1水平明顯降低。血清 IGF-1水平與認(rèn)知功能損害程度之間存在顯著相關(guān)性，在校正相關(guān)危險(xiǎn)因素后，這種相關(guān)性依然存在。由于 IGF-1受體在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞表面大量表達(dá)，因此血清中 IGF-1可以通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮保護(hù)作用［13］。IGF-1的神經(jīng)血管保護(hù)作用主要表現(xiàn)為以下 3個(gè)方面：一方面 IGF-1有抗炎、穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞、減少活性氧的產(chǎn)生、促進(jìn)血管生成、保護(hù)微循環(huán)的作用［14］，另一方面 IGF-1與其受體結(jié)合后啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制缺血缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡［15］；此外，IGF-1通過其受體在神經(jīng)干細(xì)胞分化、軸突生長(zhǎng)、髓鞘形成等神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和損傷修復(fù)中起重要作用。

綜上所述，血清 sICAM-1水平升高與 SIVD患者認(rèn)知功能損害之間無明顯相關(guān)性；SIVD患者血清IGF-1水平明顯下降與認(rèn)知功能損害呈正相關(guān)性。血清 IGF-1水平改變可能對(duì)于 SIVD患者認(rèn)知功能損害有輔助診斷和治療價(jià)值，有待多中心、前瞻性、大樣本臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

［1］王 龍，劉 寒，周 霞，等.皮質(zhì)下缺血性血管病患者神經(jīng)精神癥狀臨床特征［J］.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，49（4）：519-22.

［2］Landi F，Capoluongo E，Russo A，et al.Free insulin-like growth factor-Iand cognitive function in older persons living in community［J］.Growth Horm IGF Res，2007，17（1）：58-66.

［3］Erkinjuntti T，Inzitari D，Pantoni L，et al.Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials［J］.J Neural Transm Suppl，2000，59：23-30.

［4］血管性認(rèn)知功能損害專家共識(shí)組.血管性認(rèn)知功能損害的專家共識(shí)［J］.中華內(nèi)科雜志，2007，46（12）：1052-5.

［5］Petersen R C，Smith G E，Waring SC，et al.Mild cognitive impairment：clinical characterization and outcome［J］.Arch Neurol，1999，56（3）：303-8.

［6］Jokinen H，Kalska H，Ylikoski R，et al.Longitudinal cognitive decline in subcortical ischemic vascular disease-the LADIS Study［J］.Cerebrovasc Dis，2009，27（4）：384-91.

［7］廖 莉，孫中武.炎癥及其因子在皮質(zhì)下缺血性腦血管病發(fā)病機(jī)制中的作用［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2012，10（12）：1934-6.

［8］Umemura T，Kawamura T，UmegakiH，et al.Endothelial and inflammatorymarkers in relation to progression of ischaemic cerebral small-vessel disease and cognitive impairment：a 6-year longitudinal study in patients with type 2 diabetesmellitus［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2011，82（11）：1186-94.

［9］Kawamura T，Umemura T，Kanai A，et al.Soluble adhesionmolecules and C-reactive protein in the progression of silent cerebral infarction in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Metabolism，2006，55（4）：461-6.

［10］Westwood A J，Beiser A，Decarli C，et al.Insulin-like growth factor-1 and risk of Alzheimer dementia and brain atrophy［J］. Neurology，2014，82（18）：1613-9.

［11］De Smedt A，Brouns R，Uyttenboogaart M，et al.Insulin-like growth factor I serum levels influence ischemic stroke outcome［J］. Stroke，2011，42（8）：2180-5.

［12］王 濤，李 斌，安中平，等.腦梗死患者血清 VILIP-1、IGF-1水平與卒中后認(rèn)知障礙的關(guān)系［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2014，31（2）：121-4.

［13］Torres-Aleman I.Toward a comprehensive neurobiology of IGF-I［J］.Dev Neurobiol，2010，70（5）：384-96.

［14］Ungvari Z，Csiszar A.The emerging role of IGF-1 deficiency in cardiovascular aging：recent advances［J］.JGerontol A Biol Sci Med Sci，2012，67（6）：599-610.

［15］宮秀群，馬敏敏，徐格 林.IGF-1在血 管性癡呆中 的作用［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2011，28（6）：569-71.

Relationship between serum levels of sICAM-1，IGF-1 and cognitive dysfunction in patientsw ith subcortical ischem ic vascular disease

Chu Zhonghai，WangWenjing，Han Lizhu
（Dept of Neurology，Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230001）

Objective To explore the relationship between serum levels of soluble intercellular adhesionmolecule-1（sICAM-1），insulin-like growth factor-1（IGF-1）and cognitive impairment in patientswith subcortical ischemic vascular disease（SIVD）.Methods 54 cases of SIVD were divided into two groups：subcortical vascular dementia（SVaD）（n=22）and subcortical vascularmild cognitive impairment（SVMCI）（n=32）.29 subjectswith normal cognitive function were recruited as controls.Montreal Cognitive Assessment（MoCA）was used to evaluate the cognition all the subjects.The levels ofserum sICAM-1，IGF-1 among the three groupsweremeasured and compared. Multiple linear regression analysiswas used to analyze the relationship of cognitive function scores and risk factors. Resu lts Level of serum sICAM-1 was significantly higher in patients of SIVD（P＜0.05），compared with the control group.While serum levelof IGF-1 was significantly lower（P＜0.05）.There was no significantcorrelation between level of serum sICAM-1 and MoCA scores（r=-0.186，P=0.092），but the IGF-1 levelwas positively correlated with MoCA scores（r=0.332，P=0.002）.Multiple linear regression analysis showed that IGF-1 level remained significantly correlated with MoCA scores after controlling for age，sex，hypertension，diabetes，education and others（β=0.234，P=0.024）.Conclusion There is no significant association between the increased sICAM-1 level and cognitive dysfunction in SIVD.Decreased IGF-1 level is positively correlated with the severity of cognitive impairment in SIVD.

subcortical ischemic vascular disease；cognitive impairment；soluble intercellular adhesion molecule-1；insulin-like growth factor-1

R 364.12；R 749.16；R 341.32；R 348

A

1000-1492（2016）02-0268-04

時(shí)間：2016-1-20 10：32：27

http：／／www.cnki.net／kcms／detail／34.1065.R.20160120.1032.054.htm l

2015-11-25接收

安徽省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科研課題（編號(hào)：13zc032）

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，合肥 230001

褚忠海，男，碩士研究生；

王文靜，女，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：wangwj1961＠aliyun.com