每周口服25 mg米非司酮避孕的多中心臨床研究

裴開顏，姜曉梅，劉芳，邵文祺，田晶，蘆勝群，吳躍芹，馬文俠

(1. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京　100730；2. 國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京　100081；3. 河北省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究院，石家莊　050071；4. 青島市計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所，青島　266071；5. 遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院，沈陽(yáng)　110031；6.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，包頭　014010；7. 北京航天總醫(yī)院，北京　100076；8. 河南省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究院，鄭州　450000)

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每周口服25 mg米非司酮避孕的多中心臨床研究

裴開顏1，2，姜曉梅2，劉芳3，邵文祺4，田晶5，蘆勝群6，吳躍芹7，馬文俠8

(1. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京100730；2. 國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京100081；3. 河北省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究院，石家莊050071；4. 青島市計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所，青島266071；5. 遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院，沈陽(yáng)110031；6.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，包頭014010；7. 北京航天總醫(yī)院，北京100076；8. 河南省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究院，鄭州450000)

【摘要】目的探討25 mg米非司酮用于常規(guī)避孕的可行性。方法在全國(guó)7個(gè)研究中心選擇自愿參加的健康婦女，受試者月經(jīng)周期第2～3天首次服用1片(25 mg)米非司酮，以后每周服藥1次，每次1片，共服4次。每4周隨訪一次，以28 d為一個(gè)研究周期，持續(xù)6個(gè)周期。觀察其避孕效果、對(duì)月經(jīng)的影響以及副反應(yīng)。結(jié)果研究在全國(guó)7家研究所/醫(yī)院進(jìn)行，共接收504名受試者。在完成隨訪的502名婦女，共3 006個(gè)研究周期中，有3例妊娠，其中2例未按照要求服藥。與服藥前周期相比，服藥第4、5、6周期出血天數(shù)減少、無出血天數(shù)增加，且無出血婦女占比增加，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。惡心、乳脹等副反應(yīng)較少見且輕微。結(jié)論每周一次口服25 mg米非司酮避孕效果好，胃腸道等副反應(yīng)輕微。但隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，米非司酮會(huì)對(duì)婦女的月經(jīng)模式產(chǎn)生比較顯著的影響。

【關(guān)鍵詞】米非司酮；每周一次避孕；月經(jīng)模式

(JReprodMed2016，25(4)：315-319)

研究表明，米非司酮對(duì)正常婦女的垂體促性腺系統(tǒng)、卵巢、子宮內(nèi)膜功能均有影響：卵泡期抑制卵泡發(fā)育和排卵，黃體期可以延遲子宮內(nèi)膜的發(fā)育，干擾孕卵著床，溶解黃體，誘發(fā)月經(jīng)來潮[1]。鑒于米非司酮可以作用于月經(jīng)周期的不同時(shí)相，而且其半衰期較長(zhǎng)，以及婦女的接受性，研究人員考慮將其用于常規(guī)避孕。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究較少，主要集中于米非司酮用于常規(guī)避孕的適宜服藥時(shí)間及劑量的研究。本研究組曾對(duì)25 mg和50 mg米非司酮用于常規(guī)避孕的效果和副反應(yīng)進(jìn)行了初步研究，25 mg組39名和50 mg組37名婦女共完成了總計(jì)452個(gè)周期的觀察，結(jié)果兩組婦女均無1例妊娠，副反應(yīng)輕微且均表現(xiàn)有良好的依從性[2]。在此基礎(chǔ)上，本研究在全國(guó)7個(gè)臨床研究中心選擇自愿參加的健康婦女，每周給予25 mg米非司酮口服，通過對(duì)6個(gè)服藥周期的觀察，評(píng)估該種常規(guī)避孕方法的避孕效果、對(duì)月經(jīng)的影響以及可能發(fā)生的副反應(yīng)，從而探討25 mg米非司酮用于常規(guī)避孕的可行性。

資料與方法

一、研究對(duì)象

1. 參加單位：包括國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所、河北省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究院、青島市計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所、遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院、內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院、北京航天總醫(yī)院、河南省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究院。研究開始前獲得各參加單位倫理委員會(huì)和學(xué)術(shù)委員會(huì)的批準(zhǔn)。

2. 受試者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：健康婦女、月經(jīng)周期規(guī)律(25～32 d)、近期分娩或流產(chǎn)后月經(jīng)恢復(fù)正常至少一個(gè)月，要求常規(guī)避孕，并只應(yīng)用本研究中所應(yīng)用的方法避孕，能夠堅(jiān)持連續(xù)隨訪6個(gè)周期。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：已知或可疑妊娠、哺乳、最近3個(gè)月使用過激素避孕方法、患有生殖道或乳腺腫瘤，嚴(yán)重吸煙(即在過去2年中每天吸煙>10支)、任何系統(tǒng)性疾病(包括高血壓和糖尿病等)、有米非司酮使用禁忌證。如果婦女在服藥失敗后要求繼續(xù)妊娠，則不宜接收在內(nèi)。

符合以上條件的婦女在簽署知情同意書后方接納入本研究。

二、方法

接收時(shí)記錄受試者有關(guān)的醫(yī)學(xué)、婦產(chǎn)科病史，并進(jìn)行體格檢查和婦科檢查。

此研究使用的藥物準(zhǔn)備在一個(gè)藥袋內(nèi)，袋上注有中心號(hào)和受試者號(hào)等相關(guān)信息。每袋含有4片25 mg米非司酮(北京紫竹藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)43070401)。由研究者在藥袋上填寫發(fā)藥日期。

受試者月經(jīng)周期第2～3天首次服用1片(25 mg)，以后每周服藥1次，每次1片，共服4次。無論月經(jīng)是否來潮，完成一個(gè)周期的服藥后繼續(xù)服用下一周期的藥，共服6個(gè)周期。

每4周隨訪一次。婦女隨訪時(shí)取走下一周期所需服用的藥片，交回已服完的空藥袋。給予月經(jīng)日記卡記錄服藥(漏服、提早或延遲用藥)、出血、性生活和副反應(yīng)情況。

三、評(píng)價(jià)指標(biāo)

以28 d為一個(gè)研究周期，主要觀察避孕效果和產(chǎn)生的副反應(yīng)。根據(jù)收集的月經(jīng)日記卡記錄分析出血情況，計(jì)算每個(gè)研究周期中的平均無出血、點(diǎn)滴出血和出血天數(shù)，以及無出血婦女所占的比例。

根據(jù)尿妊娠試驗(yàn)和B超結(jié)果確定妊娠。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

研究在全國(guó)7家研究所/醫(yī)院進(jìn)行，共接收了504名受試者。其中1例失訪，1例因外出打工而提前終止研究，最終502例納入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

一、基本特征

受試者年齡(34.3±3.7)歲，體重指數(shù)(21.7±3.8)kg/m2，月經(jīng)周期(28.9±1.1)d，經(jīng)期(5.2±1.3)d；超過半數(shù)婦女(269例，53.6%)曾正常分娩，330名(65.7%)和272名(54.2%)婦女分別有自然流產(chǎn)和人工流產(chǎn)史；69.3%的婦女使用過屏障避孕法，主要是男用避孕套，宮內(nèi)節(jié)育器次之(39.2%)，口服避孕藥最少(10.4%)。

二、臨床避孕效果

在完成隨訪的502名婦女，共3 006個(gè)研究周期中，有3例妊娠(第3周期1例，第4周期1例，第5周期1例)，其中2例未按照要求服藥，服藥延遲時(shí)間超過72 h。

三、月經(jīng)變化情況

以28 d為一個(gè)研究周期，502名受試者月經(jīng)情況見表1。服藥后第4、5、6周期受試者無出血天數(shù)增加、出血天數(shù)減少(P<0.05)。

表1　服藥前及服藥后各隨訪周期受試者月經(jīng)情況(d，x-±s)

注：與服藥前相比，*P<0.05，#P<0.01

在服藥后的6個(gè)隨訪周期中，無出血婦女所占的比例分別為0、0、2.9%、15.2%、18.5%、17.9%，與服藥前相比，服藥第4、5、6周期無出血婦女占比顯著增加(P<0.05)。

四、副反應(yīng)

服藥后一周內(nèi)，有53名(10.6%)婦女出現(xiàn)惡心，分別有2名(0.4%)婦女出現(xiàn)嘔吐和乏力，9名(1.8%)婦女訴乳脹，未報(bào)告有其他副反應(yīng)發(fā)生。

討論

米非司酮是1981年由法國(guó)Roussel-Uclaf公司首家生產(chǎn)的19-去甲睪酮衍生物，是一種受體水平的甾體類激素拮抗劑。目前有關(guān)米非司酮治療疾病的研究越來越多且涉及較多病種，如庫(kù)欣綜合征[3-5]、子宮內(nèi)膜異位癥[6]、子宮肌瘤[7-9]、胰島素抵抗[10]、乳腺癌[11]、子宮內(nèi)膜癌[12]、慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變[13]、精神病性抑郁[14]以及皮膚老化[15]等，有些研究尚停留在體外實(shí)驗(yàn)研究階段。然而，米非司酮最初應(yīng)用于終止早期妊娠，隨著研究的深入，米非司酮非流產(chǎn)應(yīng)用成為學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)，從緊急避孕、催經(jīng)止孕、黃體期避孕到常規(guī)避孕[16]。發(fā)展一種可供臨床使用的、安全、簡(jiǎn)便、有效、婦女可以自主選擇的常規(guī)避孕方法，可以減少非意愿妊娠，降低人工流產(chǎn)率，從而有利于提高育齡婦女的生殖健康水平。

目前雖有比較成熟的避孕藥，但各有其優(yōu)缺點(diǎn)，如短效口服避孕藥雖然避孕效果好，甚至尚有其它的益處，但存在需要每天服用，且補(bǔ)服時(shí)限較短的缺點(diǎn)，一旦漏服，極可能該周期必須加用其他方法，而經(jīng)常漏服藥更是會(huì)導(dǎo)致不規(guī)則出血或較高失敗率；長(zhǎng)效避孕藥和避孕針均存在對(duì)月經(jīng)模式影響較大的問題，且其他副作用也比較常見。至今已有較多研究旨在將米非司酮發(fā)展為一種常規(guī)避孕方法，但均存在局限性，例如每天服用低劑量米非司酮，即1 mg、2 mg或5 mg連續(xù)使用的研究結(jié)果均不理想，雖然避孕效果較好，但閉經(jīng)發(fā)生率較高；而每月使用米非司酮避孕的研究結(jié)果提示，雖然避孕效果好，但需要準(zhǔn)確掌握LH峰日，故在實(shí)際應(yīng)用中有困難[17]。

雖然已經(jīng)有每周一次口服米非司酮的研究報(bào)道，但是卻非常有限。迄今為止尚未確立每周一次口服米非司酮用于常規(guī)避孕的合適劑量。本研究室進(jìn)行過兩項(xiàng)有關(guān)每周口服米非司酮避孕的臨床效果觀察。程艽等[18]比較了每周口服米非司酮5 mg和10 mg的避孕效果，觀察了19例每周服5 mg和20例每周服10 mg的婦女，5 mg組在 64個(gè)周期中有4例妊娠，10 mg組在68個(gè)周期中有3 例妊娠，即在所觀察的132個(gè)周期中共有7例妊娠，臨床避孕效果不理想。Pei等[2]對(duì)25 mg和50 mg米非司酮用于常規(guī)避孕的效果進(jìn)行了初步研究。結(jié)果兩組婦女均無1例妊娠。而本研究在完成隨訪的502名婦女，共3 006個(gè)研究周期中，有3例妊娠，其中2例為服藥時(shí)間延遲超過72 h，再次證實(shí)25 mg用于常規(guī)避孕具有較好的避孕效果。

對(duì)于25 mg米非司酮用于常規(guī)避孕對(duì)月經(jīng)模式的影響，Chen等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，每周口服25 mg米非司酮不能完全抑制排卵，但服藥期間B超監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)緩慢、內(nèi)膜較正常月經(jīng)周期薄。服藥期間無排卵和排卵延遲的婦女周期延長(zhǎng)4～26 d，所有受試者的月經(jīng)量均減少。Pei等[2]的研究結(jié)果表明，與25 mg組相比，50 mg組對(duì)月經(jīng)的影響更大。在第1、2、3個(gè)周期中，兩組平均出血天數(shù)和無出血天數(shù)無顯著性差異。在第4、5、6個(gè)周期中，平均出血天數(shù)50 mg組分別為0.86 d、1.05 d和0.62 d，25 mg組分別為3.50 d、2.87 d和2.40 d，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而平均無出血天數(shù)50 mg組分別為26.07 d、25.95 d和26.11 d，25 mg組分別為22.93 d、23.23 d和23.51 d，兩組比較也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在所有研究周期中，兩組點(diǎn)滴出血的平均天數(shù)無顯著性差異。無出血婦女占比兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果表明，與服藥前周期相比，服藥第4、5、6周期出血天數(shù)和無出血天數(shù)，以及無出血婦女占比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這與前述研究結(jié)果相似，說明隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，米非司酮會(huì)對(duì)婦女的月經(jīng)模式產(chǎn)生比較顯著的影響?？紤]每周一次口服25 mg不能夠完全抑制排卵，而可能通過影響子宮內(nèi)膜的組織重建和胚胎著床從而發(fā)揮避孕作用[20]，故對(duì)內(nèi)膜的作用即會(huì)導(dǎo)致其對(duì)月經(jīng)模式的影響。

本研究結(jié)果表明，每周一次口服25 mg米非司酮避孕效果好，胃腸道等副反應(yīng)輕微，但隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，米非司酮會(huì)對(duì)婦女的月經(jīng)模式產(chǎn)生比較顯著的影響。由此產(chǎn)生兩方面的思考：一是雖然本研究組的兩次研究都沒有婦女為此而提前終止服藥，但如果在臨床推廣使用，仍需要進(jìn)一步評(píng)估其依從性；二是鑒于米非司酮對(duì)多種疾病具有治療作用，是否可以進(jìn)一步研究其在特殊人群，如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥患者中的應(yīng)用，以發(fā)揮米非司酮避孕和治療雙重功效。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Spitz IM，Bardin CW. Mifepristone (RU 486)-a modulator of progestin and glucocorticoid action[J]. N Engl J Med，1993，329：404-412.

[2]Pei K，Xiao B，Jing X，et al. Weekly contraception with mifepristone[J]. Contraception，2007，75：40-44.

[3]Katznelson L，Loriaux DL，F(xiàn)eldman D，et al. Global clinical response in Cushing's syndrome patients treated with mifepristone[J]. Clin Endocrinol (Oxf)，2014，80：562-569.

[4]Fleseriu M，Biller BM，F(xiàn)indling JW，et al. Mifepristone，a glucocorticoid receptor antagonist，produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing's syndrome[J]. J Clin Endocrinol Metab，2012，97：2039-2049.

[5]Fleseriu M. Medical treatment of Cushing disease：new targets，new hope[J]. Endocrinol Metab Clin North Am，2015，44：51-70.

[6]Wang Y，Jiang X，Wang S. The influence of mifepristone to caspase 3 expression in adenomyosis[J]. Clin Exp Obstet Gynecol，2014，41：154-157.

[7]Yerushalmi GM，Gilboa Y，Jakobson-Setton A，et al. Vaginal mifepristone for the treatment of symptomatic uterine leiomyomata：an open-label study[J]. Fertil Steril，2014，101：496-500.

[8]Kulshrestha V，Kriplani A，Agarwal N，et al. Low dose mifepristone in medical management of uterine leiomyoma-an experience from a tertiary care hospital from north India[J]. Indian J Med Res，2013，137：1154-1162.

[9]Esteve JL，Acosta R，Pérez Y，et al. Treatment of uterine myoma with 5 or 10 mg mifepristone daily during 6 months，post-treatment evolution over 12 months：double-blind randomised clinical trial[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2012，161：202-208.

[10]Debono M，Chadarevian R，Eastell R，et al. Mifepristone reduces insulin resistance in patient volunteers with adrenal incidentalomas that secrete low levels of cortisol：a pilot study[J]. PLoS One，2013，8：e60984.

[11]Wargon V，Riggio M，Giulianelli S，et al. Progestin and antiprogestin responsiveness in breast cancer is driven by the PRA/PRB ratio via AIB1 or SMRT recruitment to the CCND1 and MYC promoters[J]. Int J Cancer，2015，136：2680-2692.

[12]Chen J，Wang J，Shao J，et al. The unique pharmacological characteristics of mifepristone (RU486)：from terminating pregnancy to preventing cancer metastasis[J]. Med Res Rev，2014，34：979-1000.

[13]Nielsen JS，Jampol LM. Oral mifepristone for chronic central serous chorioretinopathy[J]. Retina，2011，31：1928-1936.

[14]Blasey CM，Block TS，Belanoff JK，et al. Efficacy and safety of mifepristone for the treatment of psychotic depression[J]. J Clin Psychopharmacol，2011，31：436-440.

[15]Dunn JH，Koo J. Psychological Stress and skin aging：a review of possible mechanisms and potential therapies[J/OL].4Dermatol Online J，2013，19：18561.

[16]裴開顏. 米非司酮終止妊娠的臨床研究進(jìn)展[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志，2015，24：766-770.

[17]Hapangama DK，Brown A，Glasier AF，et al. Feasibility of administering mifepristone as a once a month contraceptive pill[J]. Hum Reprod，2001，16：1145-1150.

[18]程艽，翁梨駒，韓學(xué)軍，等. 每周一次口服小劑量米非司酮用于常規(guī)避孕的臨床研究[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志，2001，36：424-427.

[19]Chen X，Xiao B. Effect of once weekly administration of mifepristone on ovarian function in normal women[J]. Contraception，1997，56：175-180.

[20]裴開顏，肖碧蓮. 每周一次口服米非司酮用于避孕的機(jī)理研究[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志，2008，17：6-10.

[編輯：羅宏志]

A multicenter study on weekly contraception with 25 mg mifepristone

PEIKai-yan1，2，JIANGXiao-mei2，LIUFang3，SHAOWen-qi4，TIANJing5，LUSheng-qun6，WUYue-qin7，MAWen-xia8

1.GraduateSchoolofPekingUnionMedicalCollege，Beijing100730 2.NationalResearchInstituteforFamilyPlanning，Beijing100081 3.HebeiResearchInstituteforFamilyPlanning，Shijiazhuang050071 4.QingdaoResearchInstituteforFamilyPlanning，Qingdao266071 5.LiaoningResearchInstituteofFamilyPlanning，Shenyang110031 6.TheThirdAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalCollege，Baotou014010 7.BeijingAerospaceGeneralHospital，Beijing100076 8.HenanProvincialResearchInstituteforPopulation&FamilyPlanning，Zhengzhou450000

【Abstract】

Objective： To investigate the contraceptive effect of weekly administration of 25 mg mifepristone.

Methods： A multicenter clinical trial with weekly doses of 25 mg mifepristone was carried out in seven centers in China. The women were given mifepristone at weekly doses of 25 mg，starting on cycle Day 2 or 3，for 6 consecutive cycles. Each woman received 4 doses of mifepristone in each cycle and was followed up once every 4 weeks. We defined each study cycle as 28 days. The outcome measures were contraceptive efficacy，menstrual pattern changes and side effects.

Results： A total of 502 women were enrolled for the study in seven centers. Three pregnancies were found in 3006 study cycles，and of whom two women did not follow a strict regimen. In the fourth，fifth and sixth cycles，the average number of days with bleeding were significantly less than those before the treatment，and the average number of days with no bleeding and the percentage of women who reported no bleeding in each 28-day study cycle were significantly more than those before the treatment (P<0.05). Side effects，such as nausea and breast distension were uncommon and mild.

Conclusions： Once weekly administration with 25 mg mifepristone is a potentially good method for regular contraception for good contraceptive efficacy as well as less and mild side effects. However，the longer the treatment，the greater impact on menstrual patterns could be found.

Key words：Mifepristone；Weekly contraception；Efficacy；Menstrual patterns；Side effects

【作者簡(jiǎn)介】裴開顏，女，內(nèi)蒙包頭人，博士研究生，研究員，婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè).

【基金項(xiàng)目】中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)重點(diǎn)專項(xiàng)(2007GJSSJKA03)

【收稿日期】2016-01-16；【修回日期】2016-02-14

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.04.005