甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療異位妊娠療效及安全性分析

張堃　周鵬軍　呂向坤　樊薇　黃霞　李林麗

071000　河北省保定市，中國(guó)人民解放軍第252醫(yī)院婦產(chǎn)科(張堃、周鵬軍、呂向坤)；河北省保定市第五醫(yī)院婦產(chǎn)科(樊薇、黃霞)；河北省涿州市中醫(yī)院婦產(chǎn)科(李林麗)

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·論著·

甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療異位妊娠療效及安全性分析

張堃周鵬軍呂向坤樊薇黃霞李林麗

071000河北省保定市，中國(guó)人民解放軍第252醫(yī)院婦產(chǎn)科(張堃、周鵬軍、呂向坤)；河北省保定市第五醫(yī)院婦產(chǎn)科(樊薇、黃霞)；河北省涿州市中醫(yī)院婦產(chǎn)科(李林麗)

【摘要】目的分析甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療異位妊娠療效及安全性。方法選取2013年7月至2015年6月68例異位妊娠患者，均自愿接受保守治療。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組和試驗(yàn)組，其中對(duì)照組患者采用甲氨蝶呤與米非司酮治療，試驗(yàn)組患者采用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療。用藥后觀(guān)察2周，比較2組臨床療效及安全性。結(jié)果對(duì)照組總有效率為73.53%，試驗(yàn)組總有效率為97.06%，試驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。用藥期間對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為52.94%，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為50.00%，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論采用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療異位妊娠可獲得更加滿(mǎn)意的臨床療效，同時(shí)不增加不良反應(yīng)，是一種良好的異位妊娠保守治療方案。

【關(guān)鍵詞】甲氨蝶呤；米非司酮；血府逐瘀膠囊；異位妊娠；臨床療效；安全性

異位妊娠是婦科臨床常見(jiàn)的急腹癥，受精卵未能到達(dá)宮腔，在宮腔體以外的部位著床，其中以輸卵管妊娠最常見(jiàn)，這與輸卵管炎癥引起管腔不通暢有關(guān)。異位妊娠患者受精卵著床部位內(nèi)壁黏膜和黏膜下組織菲薄，隨著受精卵發(fā)育，可導(dǎo)致輸卵管破裂而引起大出血，其病勢(shì)兇險(xiǎn)，如治療不及時(shí)甚至可能威脅患者生命[1]。臨床對(duì)于異位妊娠一般采取手術(shù)治療，但手術(shù)治療不僅醫(yī)療費(fèi)用高昂，術(shù)后還易引起盆、腹腔粘連，破壞女性生殖系統(tǒng)的完整性，甚至需要切除輸卵管而影響生育功能。對(duì)于強(qiáng)烈要求保留生育功能，且符合保守治療指征者，采用藥物保守治療不失為一種有效的途徑[2]。本研究分析了甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療異位妊娠療效及安全性，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年7月至2015年6月68例異位妊娠患者，均有停經(jīng)史，存在腹痛、陰道不規(guī)則出血等癥狀，尿妊娠試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性或弱陽(yáng)性，血清絨毛膜促性腺激素(β-HCG)結(jié)果高于正常值，B超檢查結(jié)果提示一側(cè)附件有包塊。所有患者要求保留生育功能，符合保守治療指征，自愿接受保守治療。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分成對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組34例，年齡23～35歲，平均年齡(28.76±5.11)歲；體重49～68 kg，平均體重(54.27±8.53)kg；停經(jīng)時(shí)間38～52 d，平均停經(jīng)時(shí)間(45.21±7.35)d；既往妊娠次數(shù)0～4次，平均妊娠次數(shù)(1.92±0.54)次；其中輸卵管妊娠32例，卵巢妊娠2例。試驗(yàn)組34例，年齡22～36歲，平均年齡(27.31±4.92)歲；體重50～66 kg，平均體重(52.98±6.41)kg；停經(jīng)時(shí)間35～50 d，平均停經(jīng)時(shí)間(43.51±6.39)d；既往妊娠次數(shù)0～5次，平均妊娠次數(shù)(1.48±0.67)次；其中輸卵管妊娠31例，卵巢妊娠3例。2組患者臨床資料比較，年齡、體重、停經(jīng)時(shí)間、既往妊娠次數(shù)、異位妊娠類(lèi)型等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：輸卵管妊娠未破裂，血清β-HCG<2 000 U/L，包塊直徑≤4 cm。排除標(biāo)準(zhǔn)：B超下可見(jiàn)明顯內(nèi)出血，肝腎功能障礙，凝血機(jī)能異常，對(duì)本研究中所用的藥物過(guò)敏或存在用藥禁忌證。

1.3治療方法患者入組前均詳細(xì)告知其用藥方案，并由其本人簽署知情同意書(shū)。本研究在醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.3.1對(duì)照組：患者采用注射用甲氨蝶呤(江蘇恒瑞藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：1.0 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026197)與米非司酮片(北京紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010633)治療。甲氨蝶呤劑量為50 mg，肌內(nèi)注射[3]。同時(shí)口服米非司酮?jiǎng)┝繛?0 mg/次，2次/d[4]。治療期間嚴(yán)密觀(guān)察患者生命體征、腹痛、陰道出血等情況，第1周每3天查1次血β-HCG，以后每周查1次β-HCG，每周復(fù)查B超。如1周后血β-HCG下降幅度小或無(wú)明顯下降，則重復(fù)注射甲氨蝶呤50 mg。

1.3.2試驗(yàn)組：患者采用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合血府逐瘀膠囊(天津宏仁堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.4 g/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字Z12021223)治療。甲氨蝶呤與米非司酮用法用量同對(duì)照組。第6天開(kāi)始服用血府逐瘀膠囊，劑量為6粒/次，2次/d[5]。服藥期間忌食生冷、辛辣食物。

1.4觀(guān)察指標(biāo)用藥后觀(guān)察2周，監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、肝腎功能、血常規(guī)、血清β-hCG等，比較2組臨床療效及安全性。觀(guān)察期間如發(fā)現(xiàn)腹痛加劇、內(nèi)出血等異位妊娠破裂癥狀，立即接受手術(shù)治療。

1.5評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)顯效：用藥后腹痛、陰道出血等癥狀消失，血清β-hCG水平持續(xù)下降，2周內(nèi)下降至正常范圍，超聲檢查結(jié)果提示包塊消失或縮小≥30%；有效：用藥后腹痛、陰道出血等癥狀消失或減輕，血清β-hCG水平每周下降幅度≥15%，雖未降至正常范圍，但可繼續(xù)治療，超聲檢查結(jié)果提示包塊縮?。粺o(wú)效：用藥后腹痛、陰道出血等癥狀仍然存在甚至加重，血清β-hCG水平未下降或每周下降幅度<15%，或出現(xiàn)反跳，超聲檢查結(jié)果提示包塊未縮小或增大[6]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床療效比較對(duì)照組總有效率73.53%，試驗(yàn)組總有效率97.06%。試驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組患者用藥后總有效率比較　n=34,例(%)

2.2不良反應(yīng)比較用藥期間對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率52.94%，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率50.00%。2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組患者用藥后不良反應(yīng)比較　n=34,例(%)

3討論

異位妊娠是由于各種原因引起的輸卵管管腔不通暢影響受精卵的正常運(yùn)行所致，受精卵在輸卵管腔內(nèi)著床、發(fā)育，使輸卵管為異位妊娠的高發(fā)部位。近年來(lái)，由于人工流產(chǎn)術(shù)、藥物流產(chǎn)、節(jié)育器使用不當(dāng)?shù)仍?，異位妊娠的發(fā)病率逐年遞增，已成為婦科臨床常見(jiàn)的急腹癥之一[7]。既往很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)由于診斷技術(shù)的落后，多數(shù)患者不能在早期確診，往往在發(fā)生大出血后才就診，此時(shí)已經(jīng)延誤了最佳的保守治療的時(shí)機(jī)，必須接受手術(shù)治療去除妊娠物[8]。

手術(shù)治療是一種創(chuàng)傷性治療方法，給患者造成了較大的身心痛苦，而且術(shù)后易發(fā)生切口感染、輸卵管粘連等并發(fā)癥，更增加了再次妊娠時(shí)發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能導(dǎo)致術(shù)后繼發(fā)性不孕[9]。近年來(lái)，隨著超聲影像技術(shù)、實(shí)驗(yàn)室檢查水平的提高，檢測(cè)靈敏度越來(lái)越高，婦科診斷水平也得到一定提高，絕大多數(shù)異位妊娠患者均可在包塊破裂前得到明確診斷，使異位妊娠的保守治療方法得以應(yīng)用，大大減輕了手術(shù)給患者造成的身心痛苦和醫(yī)療費(fèi)用[10]。

甲氨蝶呤和米非司酮是目前臨床治療異位妊娠的常用藥物。甲氨蝶呤是一種葉酸類(lèi)抗代謝藥物，既往多應(yīng)用于惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、急性白血病等抗腫瘤治療中[11]。近年來(lái)將甲氨蝶呤應(yīng)用于異位妊娠的治療中也取得滿(mǎn)意效果，甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶具有高度親和力，可抑制細(xì)胞內(nèi)核苷酸的合成，通過(guò)與二氫葉酸還原酶結(jié)合而阻礙四氫葉酸的形成，從而干擾胚胎組織DNA合成，破壞絨毛組織，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致胚胎壞死、脫落、吸收。需要注意的是，甲氨蝶呤的不良反應(yīng)較多，與用藥劑量、血藥濃度、維持時(shí)間等因素有關(guān)，在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)予以重視[12]。

米非司酮是一種孕激素受體拮抗劑，通過(guò)與孕酮受體結(jié)合而阻斷蛻膜組織等靶器官的孕酮水平，干擾孕酮的生理活性，使蛻膜萎縮、壞死，無(wú)法在子宮內(nèi)膜中維持而脫落。米非司酮還可作用于下丘腦垂體，抑制卵泡刺激素、促黃體生成激素等生殖激素的分泌，從而加速絨毛的變性、壞死和胚胎的死亡[13]。

中醫(yī)學(xué)理論將異位妊娠歸納于“血瘀少腹”、“癥瘕積聚”等范疇。沖為血海，任主胞胎。當(dāng)沖、任二脈經(jīng)氣虛衰，則氣血運(yùn)行不暢。胚胎在胞宮外發(fā)育，導(dǎo)致胞脈受阻，血不循經(jīng)而溢于脈外。離經(jīng)之血蓄于少腹則發(fā)作為腹痛、出血等癥。治則以活血化瘀、疏通血?dú)鉃榉?。氣血條達(dá)則瘀積于胞宮中的余邪自除。

血府逐瘀湯方出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，是理血?jiǎng)┲矸?，具有活血化瘀、行氣止痛之功效。血府逐瘀膠囊是以血府逐瘀湯方為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代提取工藝精制而成的中成藥制劑，避免了傳統(tǒng)中藥水煎劑的不便。方中以桃仁、紅花共為君藥，桃仁功擅破血行滯、潤(rùn)燥止痛；紅花功擅活血化瘀、通經(jīng)止痛。赤芍、川芎、牛膝共為臣藥，赤芍活血祛瘀、涼血消癥；川芎行氣活血，助君藥活血化瘀；牛膝活血通經(jīng)、祛瘀止痛，兼可引血下行。佐以當(dāng)歸活血化瘀、養(yǎng)血和營(yíng)；生地清熱益陰、益精填髓。桔梗、枳殼一升一降，行氣寬胸；柴胡疏肝解郁、升達(dá)清陽(yáng)。甘草緩急止痛、調(diào)和諸藥，兼為使藥。諸藥合用，共奏活血化瘀、散結(jié)止痛之功效[14]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，桃仁、紅花提取物可擴(kuò)張病變部位血管，改善局部微循環(huán)，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的吞噬功能。赤芍、柴胡提取物可起到抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛作用?；钛鲱?lèi)中藥提取物還可改善血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)瘀血消散和吸收。在甲氨蝶呤與米非司酮的治療基礎(chǔ)上輔以活血化瘀藥治療可增強(qiáng)殺胚作用，促進(jìn)包塊、瘀血吸收，有利于輸卵管恢復(fù)通暢[15]。

本研究中34例采用甲氨蝶呤與米非司酮治療者治療后達(dá)到顯效10例、有效15例、無(wú)效9例，總有效率為73.53%。34例采用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療者達(dá)到顯效13例、有效20例、無(wú)效1例，總有效率為97.06%。采用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療者的總有效率明顯高于采用甲氨蝶呤與米非司酮治療者。這一研究結(jié)果表明：采用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療異位妊娠可獲得更加滿(mǎn)意的臨床療效。治療期間采用甲氨蝶呤與米非司酮治療者不良反應(yīng)發(fā)生率為52.94%，采用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療者不良反應(yīng)發(fā)生率為50.00%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率相仿。這一研究結(jié)果表明：采用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合血府逐瘀膠囊治療異位妊娠在獲得更好療效的同時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)，是一種良好的異位妊娠保守治療方案。

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(收稿日期：2015-09-11)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 714.22

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)07-1026-03

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.07.020