99Tc-亞甲基二膦酸鹽聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療Graves 眼病的療效和安全性

陳日秋，官常榮，丁　麗

作者單位：(323000)中國(guó)浙江省麗水市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

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·臨床研究·

99Tc-亞甲基二膦酸鹽聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療Graves 眼病的療效和安全性

陳日秋，官常榮，丁麗

作者單位：(323000)中國(guó)浙江省麗水市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

Safety and efficacy of technetium-99 methylene diphosphate combined with glucocorticoid for Graves ophthalmopathy

Ri-Qiu Chen, Chang-Rong Guan, Li Ding

Department of Endocrinology, Lishui People’s Hospital, Lishui 323000, Zhejiang Province, China

Correspondence to:Ri-Qiu Chen.Department of Endocrinology, Lishui People’s Hospital, Lishui 323000, Zhejiang Province, China. zjlscrq321@126.com

Received：2015-12-30Accepted：2016-03-15

Abstract

?AIM:To evaluate the clinical efficacy and safety of technetium-99 methylene diphosphate (99Tc - MDP) with glucocorticoid therapy for Graves ophthalmopathy.

?METHODS:A total of 96 patients with Graves ophthalmopathy were randomly divided into two groups, The control group assigned to receive methylprednisolone injection pulse therapy and oral prednisone tablets in the intermittent period. The experimental group was given the treatment of99Tc - MDP injection based on therapy of the control group. Then the clinical efficacy and safety of the two therapies were compared.

?RESULTS:The clinical symptoms of the two groups were improved. The efficiency rate of the experimental group was higher than that of the control group, especially on the degree of exophthalmos, and the difference was statistically significant(P<0.05). The activity of Graves ophthalmopathy had been improved in the two groups, with no significant difference(P>0.05). The experimental group did not have serious adverse reactions associated with99Tc-MDP.

?CONCLUSION:There are obvious improvements in patients with Graves ophthalmopathy treated by99Tc - MDP combined with glucocorticoid, especially in the degree of exophthalmus and with less adverse reactions, which deserves promotion.

KEYWORDS:?Graves ophthalmopathy；glucocorticoids；technetium-99 methylene diphosphonat；clinical effect

Citation:Chen RQ, Guan CR, Ding L.Safety and efficacy of technetium-99 methylene diphosphate combined with glucocorticoid for Graves ophthalmopathy.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(4):716-718

摘要

關(guān)鍵詞：Graves眼??；糖皮質(zhì)激素；(99)Tc-亞甲基二膦酸鹽；臨床效果

引用：陳日秋，官常榮，丁麗.99Tc-亞甲基二膦酸鹽聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療Graves 眼病的療效和安全性.國(guó)際眼科雜志2016;16(4):716-718

0引言

Graves眼病(Graves Ophthalmophthy，GO)是當(dāng)前發(fā)病率最高的成人眼眶疾病[1-2]，但關(guān)于GO 的具體發(fā)病機(jī)制仍不明確，也導(dǎo)致了對(duì)GO缺乏有效的治療手段[3]。目前認(rèn)為，GO是機(jī)體免疫系統(tǒng)在自身抗原(甲狀腺球蛋白、促甲狀腺素受體、G2a 蛋白等)長(zhǎng)期刺激下，產(chǎn)生自身抗體—甲狀腺刺激性抗體(thyroid stimulating antibody，TsAb)，造成眼眶和其它組織廣泛的炎癥損害導(dǎo)致，具體過(guò)程以細(xì)胞免疫應(yīng)答為主[4-5]。其眼部病癥主要表現(xiàn)為眼瞼攣縮、眼球突出、眼球活動(dòng)受限、復(fù)視、視神經(jīng)功能障礙等，眼部外觀和功能都受到不同程度的影響[6]，是臨床上治療Graves病中最棘手的問(wèn)題之一。免疫抑制治療是目前使用最廣的治療方法，多采用糖皮質(zhì)激素等治療。糖皮質(zhì)激素為目前GO主要的內(nèi)科治療方法，貫穿于GO的整個(gè)治療過(guò)程[7]，能迅速減輕疼痛、充血、水腫等軟組織炎癥，并能部分改善突眼及眼肌麻痹和視力，但藥物副作用較多。99Tc-亞甲基二膦酸鹽(99Tc-methylene diphosphonate，99Tc-MDP)是锝[99Tc]經(jīng)氯化亞錫還原后，與亞甲基二膦酸形成的絡(luò)合物，具有清除自由基、調(diào)節(jié)異常免疫功能的作用。本研究于2010-06/2015-06應(yīng)用99Tc-MDP聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療Graves眼病，探討其療效和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

表1兩組患者治療前一般資料

組別眼數(shù)男/女年齡(x±s,歲)病程(x±s,mo)FT3(x±s,pmol/L)FT4(x±s,mol/L)突眼度(眼)輕中重對(duì)照組7012/3532.7±11.49.2±1.422.9±4.845.6±10.6392011試驗(yàn)組7414/3534.5±10.28.8±1.923.4±5.643.3±11.4372116 統(tǒng)計(jì)值χ2=0.0295t=-0.8160t=1.1702t=-0.4688t=1.0226Z=0.8458P0.86360.41650.24480.64020.30910.3977

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象本組96例144眼均為住院患者，診斷均符合GO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均有不同程度的突眼、眼脹、異物感、畏光流淚、視物模糊、眼球疼痛、眶周水腫、眼瞼充血水腫、球結(jié)膜充血水腫、視力下降等。其中男36例54眼，女60例90眼；年齡18～52(平均33.5±10.7)歲?；颊哂盟幥熬醒劭鬋T檢查排除球后占位病變，且無(wú)嚴(yán)重肝腎功能障礙。根據(jù)GO的活動(dòng)性評(píng)價(jià)方法[6]，所有病例臨床活動(dòng)性評(píng)分均≥4分，均處于活動(dòng)期。按突眼程度19～20mm、20～23mm、>23mm分別為輕、中、重度，其中輕度為51例76眼，中度為27例41眼，重度為18例27眼。全部患者對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o禁忌證(無(wú)高血壓、糖尿病、消化性潰瘍、精神病、骨質(zhì)疏松等)。本研究經(jīng)麗水市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。采用隨機(jī)對(duì)照表將研究對(duì)象分為兩組，分別為對(duì)照組和試驗(yàn)組，治療前兩組的年齡、性別、病程、甲狀腺功能及突眼程度等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表1)，具有可比性。

1.2方法對(duì)照組為47例70眼，甲基強(qiáng)的松龍針500mg，隔日靜脈滴注，連用3次，間隙1wk后重復(fù)，共3個(gè)療程，間歇期內(nèi)口服強(qiáng)的松30mg，1次/d，3個(gè)療程結(jié)束后從口服強(qiáng)的松30mg/d開(kāi)始逐漸減量，3mo后停藥。試驗(yàn)組為49例74眼，嚴(yán)格按照說(shuō)明書靜脈滴注99Tc-MDP針劑(內(nèi)含锝0.05μg和亞甲基二磷酸5mg)，1次/d，連續(xù)20d為一療程，每月進(jìn)行一療程，治療共3個(gè)療程，同時(shí)接受甲基強(qiáng)的松龍針治療和強(qiáng)的松的治療(方案同對(duì)照組)。伴有甲狀腺功能升高者同時(shí)行抗甲狀腺藥物的治療。在整個(gè)治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)有無(wú)不良反應(yīng)以及眼部變化情況。

表2各種甲亢突眼程度患者療效比較

眼(%)

療效判定：從治療開(kāi)始后3mo進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。依據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)推薦的甲狀腺相關(guān)性眼病的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，突眼度的評(píng)估：(1)顯效:眼球突出減輕≥3mm；(2)有效：眼球突出減輕2～3mm；(3)無(wú)效：眼球突出減輕小于1mm。GO活動(dòng)性評(píng)估：(1)顯效：CAS下降≥3分；(2)有效：CAS降低2分；(3)無(wú)效：CAS降低小于2分或CAS分級(jí)無(wú)變化。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：統(tǒng)計(jì)軟件采用SAS 9.2。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)及Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1總體療效患者96例144眼經(jīng)治療后突眼度均有不同程度的改善，總有效率為92.4%(133/144)，顯效率及有效率隨著突眼程度加重而減小，差異經(jīng)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=12.2041，P=0.0005<0.01)，提示突眼程度與療效呈負(fù)相關(guān)，即突眼越嚴(yán)重療效越差(表2)。

2.2對(duì)照組和試驗(yàn)組患者療效的比較平均突眼度：治療前后對(duì)照組分別為20.35±1.67、18.65±0.89mm，試驗(yàn)組分別為20.15±1.60、17.36±0.64mm，試驗(yàn)組突眼度有效率為95.9%(71/74)，對(duì)照組為80.0%(56/70)，兩組患者突眼度經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組患者GO活動(dòng)性治療效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表3)。

2.3不良反應(yīng)評(píng)價(jià)治療過(guò)程中，對(duì)照組出現(xiàn)輕度高血壓3例，血糖升高3例，4例出現(xiàn)上腹部不適反應(yīng)；試驗(yàn)組出現(xiàn)輕度高血壓2例，血糖升高5例，上腹部不適6例，經(jīng)相應(yīng)處理后癥狀好轉(zhuǎn)。另外試驗(yàn)組有3例患者在注射中曾有過(guò)注射局部疼痛，減慢速度后好轉(zhuǎn)。所有患者未出現(xiàn)消化道出血、感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3討論

GO是一種由多因素造成的復(fù)雜眼眶疾病，是Graves病最常見(jiàn)也是最重要的一種甲狀腺腺外表現(xiàn)，約20%～50%的Graves 病患者會(huì)伴發(fā)GO[8]，可先于或遲于Graves病發(fā)生，大約80%患者二者幾乎同時(shí)發(fā)生[9]。GO的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，缺乏針對(duì)病因的確實(shí)有效的藥物，也是長(zhǎng)期困擾內(nèi)分泌科醫(yī)生和眼科醫(yī)生的常見(jiàn)病癥之一，至今尚無(wú)理想統(tǒng)一的治療方法，主要強(qiáng)調(diào)綜合管理、選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨概c正確評(píng)估GO患者的活動(dòng)性和嚴(yán)重程度。

表3兩組患者治療效果的比較

眼

99Tc-MDP是人工微量锝99-Tc與亞甲基二膦酸鹽(MDP)的螯合物，其能有效清除體內(nèi)的自由基，保護(hù)人體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)活力，使損傷的組織得到恢復(fù)，達(dá)到調(diào)節(jié)人體免疫功能的特殊治療作用[10]。其還可能降低促甲狀腺受體抗體、甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞漿成分抗體、甲狀腺球蛋白抗體水平，抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素1，防止抗原抗體復(fù)合物及炎癥產(chǎn)生，從而減少纖維細(xì)胞增生和葡萄糖氨基葡聚糖合成，防止眶內(nèi)膠原聚集、結(jié)締組織增加和眼肌肥厚，減少眶內(nèi)容物。同時(shí)，MDP還通過(guò)抑制前列腺素E的產(chǎn)生和釋放，抑制免疫復(fù)合物的形成，使免疫功能得到改善[11]。由于MDP的免疫調(diào)節(jié)功能能使球后組織水腫、炎癥消退，氨基葡聚糖(GAG)產(chǎn)生減少，眼外肌增厚的程度逐漸減輕，眼瞼浮腫逐漸消退，同時(shí)糖皮質(zhì)激素抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的處理，抑制輔助T細(xì)胞和B細(xì)胞DNA合成，減少抗體和細(xì)胞因子生成，促進(jìn)球后組織水腫的吸收[12]。

本臨床研究應(yīng)用99Tc-MDP與糖皮質(zhì)激素兩者聯(lián)合治療Graves 眼病，試驗(yàn)組和對(duì)照組在眼病活動(dòng)性改變方面均取得了較好的效果，尤其在突眼程度改善方面試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)與治療前的患者突眼程度密切相關(guān)。本研究方案副作用小，安全性高，治療效果較好，值得推廣應(yīng)用。

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DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.4.32

收稿日期：2015-12-30 修回日期： 2016-03-15

通訊作者：陳日秋.zjlscrq321@126.com

作者簡(jiǎn)介：陳日秋，畢業(yè)于溫州醫(yī)科大學(xué)，主任醫(yī)師，研究方向：甲狀腺疾病的診治。

目的：評(píng)價(jià)99Tc-亞甲基二膦酸鹽(99Tc-MDP)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療Graves 眼病的臨床療效和安全性。

方法： Graves眼病患者96例144眼隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)照組應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍針沖擊治療，間歇期口服強(qiáng)的松片，試驗(yàn)組靜脈滴注99Tc-MDP針劑，同時(shí)應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍針和強(qiáng)的松治療，對(duì)比兩組患者的療效和安全性。

結(jié)果：兩組Graves眼病患者的臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)，在突眼度方面，試驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在Graves眼病活動(dòng)性方面均得到了較好的改善，兩組患者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。試驗(yàn)組未出現(xiàn)與99Tc-MDP相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

結(jié)論：99Tc-MDP聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療Graves 眼病具有較好的療效，尤其在改善突眼度方面效果好，副反應(yīng)少，值得臨床推廣。