顳葉癲癇患者前額葉背外側(cè)的定量質(zhì)子磁共振波譜研究

譚喬月，孫懷強，郝南亞，楊喜彪，王維娜，龔啟勇，月強

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顳葉癲癇患者前額葉背外側(cè)的定量質(zhì)子磁共振波譜研究

譚喬月，孫懷強，郝南亞，楊喜彪，王維娜，龔啟勇，月強

【推薦理由】 該文用磁共振波譜（MRS）研究了顳葉癲癇患者雙側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（DLPFC）的神經(jīng)生化改變，并對各代謝物的生理意義及其在顳葉癲癇發(fā)病機制中的可能作用進(jìn)行了初步的探討，得到了很有價值的結(jié)論。文章具有以下特點：①研究具有創(chuàng)新性。既往已有不少研究表明顳葉癲癇患者在顳葉外的其他區(qū)域存在著廣泛的神經(jīng)生化改變，但是國內(nèi)外目前尚無使用MRS研究TLE患者額葉DLPFC區(qū)神經(jīng)生化的報道，而該研究彌補了這一學(xué)術(shù)空白。②實驗方法科學(xué)可靠。研究采用3.0T高場強磁共振儀進(jìn)行掃描，并采用LCModel軟件進(jìn)行后處理。后者是國際上公認(rèn)的MRS后處理金標(biāo)準(zhǔn)，但目前國內(nèi)配置LCModel的研究機構(gòu)很少。該研究采用LCModel計算各代謝物的絕對濃度，這較既往普遍使用的代謝物/肌酸比值更加科學(xué)可靠，研究發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者額葉肌酸水平發(fā)生了異常改變，也說明了采用這種方法的合理性。③論文書寫規(guī)范，條理清晰，邏輯嚴(yán)密，表述準(zhǔn)確，具有較高的可讀性?；谝陨侠碛?，本人認(rèn)為這是一篇較高質(zhì)量的學(xué)術(shù)論文，對進(jìn)一步闡明額葉癲癇的發(fā)病機制具有重要價值，特此推薦發(fā)表。

（成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院磁共振研究中心 龔啟勇）

【摘要】目的：利用氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）研究顳葉癲癇（TLE）患者前額葉背外側(cè)區(qū)（DLPFC）的生化改變，探討額葉在TLE發(fā)病代謝機制中的作用。方法：納入TLE患者（TLE組）及健康志愿者（健康對照組）各20例。根據(jù)24h視頻腦電圖（VEEG）所提示致癇灶所在部位將TLE組分為左側(cè)TLE亞組及右側(cè)TLE亞組。利用單體素1H-MRS點分辨波譜序列（PRESS）進(jìn)行掃描，并采用LCModel軟件進(jìn)行后處理，獲取所有被試者雙側(cè)DLPFC區(qū)氮乙酰天門冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、膽堿（Cho）、肌醇（Ins）及谷氨酸/谷氨酰胺復(fù)合物（Glx）的絕對濃度。然后分別對比健康對照組及TLE患者左側(cè)DLPFC區(qū)與右側(cè)DLPFC區(qū)、健康對照組與TLE患者同側(cè)DLPFC區(qū)之間各代謝物濃度的差異。結(jié)果：健康對照組左右側(cè)DLPFC區(qū)NAA濃度分別為（7.24±0.57）mmol/L、（6.76±0.87）mmol/L，左側(cè)NAA濃度顯著高于右側(cè)（P=0.024）；而TLE患者上述NAA不對稱性消失，左右側(cè)NAA濃度分別為（6.58±0.56）mmol/L、（6.31±0.62）mmol/L（P=0.092）。與健康對照相比，TLE患者左側(cè)DLPFC區(qū)NAA、Cr及Ins濃度顯著降低（P=0.000、0.014、0.025），右側(cè)DLPFC區(qū)僅Ins濃度顯著降低（P=0.013），而Cho、Glx濃度在左右側(cè)DLPFC區(qū)均無顯著改變。分層分析進(jìn)一步揭示左側(cè)TLE亞組的左側(cè)DLPFC區(qū)NAA、Cr及Ins濃度較對照組顯著降低（P=0.001、0.047、0.007），右側(cè)DLPFC區(qū)Ins濃度較對照組顯著降低（P=0.002）；而右側(cè)TLE組僅有左側(cè)DLPFC區(qū)NAA濃度顯著降低（P=0.037）。結(jié)論：顳葉癲癇患者的額葉也存在生化代謝異常，且以左側(cè)額葉改變?yōu)橹鳎f明額葉在TLE發(fā)病的代謝機制中可能起著重要作用。

【關(guān)鍵詞】癲癇，顳葉；磁共振波譜分析；前額葉背外側(cè)；氮乙酰天門冬氨酸

顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE）是臨床最常見的局灶性癲癇，也是藥物難治性癲癇中最常見類型之一。既往關(guān)于TLE的研究，多數(shù)集中在對顳葉結(jié)構(gòu)、功能及代謝改變的探討上。但人腦作為一個整體，不同腦葉和腦功能區(qū)之間存在緊密聯(lián)系。TLE患者結(jié)構(gòu)、功能與代謝的改變不僅會累及顳葉，也可能會累及顳葉以外的其他結(jié)構(gòu)。以往有研究表明，TLE患者在顳葉外的其他區(qū)域的確存在著結(jié)構(gòu)、功能及代謝改變［1-2］。其中，額葉作為高級神經(jīng)活動的整合中樞，在TLE發(fā)病機制中的作用尚未闡明，目前報道額葉代謝改變的研究也非常少。氫質(zhì)子磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）是一種能夠無創(chuàng)性檢測活體組織器官生化代謝情況的輔助診斷技術(shù)，可檢測癲癇患者腦內(nèi)各種代謝物的改變情況，間接反映與癲癇相關(guān)的各種病理改變，如神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)增生等。以往研究發(fā)現(xiàn)在TLE患者中存在著雙側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）的體積萎縮［3］及糖代謝減低［4］，說明DLPFC區(qū)可能是TLE的靶區(qū)之一。因此，本研究利用單體素1H-MRS研究TLE患者DLPFC區(qū)生化代謝情況，探討額葉在TLE發(fā)病機制中的作用。

材料與方法

1.研究對象

TLE組：搜集2013-2015年來本院神經(jīng)內(nèi)科治療的顳葉癲癇患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床發(fā)作癥狀及發(fā)作期/間期EEG強烈提示顳葉源性的癲癇；②頭顱影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤、血管畸形等器質(zhì)性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其它神經(jīng)-精神系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重軀體疾??；②藥物濫用者（需除外抗癲癇藥）。共收集病例20例，其中男9例，女11例，年齡12～46歲，平均27歲，平均發(fā)作病程8年（1～27年）。根據(jù)24h視頻腦電圖提示的致癇灶所在部位將TLE組分為左側(cè)TLE亞組（致癇灶在左側(cè)，12例）及右側(cè)TLE亞組（致癇灶在右側(cè)，8例），見圖1。

健康對照組：選擇與上述TLE患者年齡、性別及受教育程度大致匹配的20例健康志愿者作為對照組，其中男8例，女12例，年齡22～46歲，平均27歲。所有入組患者及正常對照組均為右利手。

2.MRI檢查方法

采用Siemens Trio Tim 3.0T超導(dǎo)MR掃描儀，頭部32通道相控陣線圈。定位像之后，先行矢狀面高分辨薄層T1WI掃描（MPRAGE序列，TR 2250 ms，TE 2.6 ms，視野256 mm×256 mm，掃描層數(shù)192，層厚1 mm，掃描時間5 min 43 s），并重建出冠狀面、橫軸面1 mm薄層圖像。以此3D T1WI圖像為基礎(chǔ)，進(jìn)行1H-MRS興趣區(qū)（region of interest，ROI）的三維定位，ROI置于雙側(cè)DLPFC區(qū)，典型大小為2 cm× 4 cm×1.5 cm，盡量包全灰質(zhì)而避開白質(zhì)，同時避免鄰近大腦凸面的腦脊液和頭皮脂肪沾染（圖2）。1H-MRS掃描采用單體素點分辨波譜（point-resolved spectroscopy，PRESS）序列（TR 2000 ms，TE 30 ms，帶寬1200 Hz）掃描兩次，第一次開啟水抑制以采集代謝物信號，重復(fù)128次，第二次關(guān)閉水抑制以采集組織水信號，重復(fù)16次，掃描時間合計10 min 8 s。

3.波譜數(shù)據(jù)后處理

波譜采集所得原始數(shù)據(jù)導(dǎo)出為rda文件，然后通過LCModel軟件進(jìn)行后處理，包括以不抑水的序列為參照進(jìn)行渦流校正、組織水標(biāo)定，最后自動進(jìn)行曲線擬合并計算代謝物的絕對濃度，同時提供每種代謝物的擬合誤差。納入統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)應(yīng)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：①波譜的信噪比（signalnoiseratio，SNR）≥15；②波譜的半高寬（FWHM）≤0.08 ppm；③代謝物的擬合誤差＜15%。本研究分析的代謝物包括氮-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA），膽堿（choline，Cho）、肌酸/磷酸肌酸（creatine，Cr）、谷氨酸/谷氨酰胺復(fù)合物（glutamate/glutamine，Glx）及肌醇（myo-inositol，Ins）。

4.統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。對比分析主要包括：①健康對照及TLE患者左側(cè)與右側(cè)DLPFC區(qū)之間各代謝物濃度的對比（表1）；②健康對照與TLE患者之間同側(cè)DLPFC區(qū)之間各代謝物濃度的對比（表2）。組間對比分析前，先行數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性檢驗，對于符合正態(tài)性分布者，采用參數(shù)檢驗（獨立樣本t檢驗），對于不符合正態(tài)性分布者則采用非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney U檢驗）。健康對照及TLE患者左側(cè)與右側(cè)DLPFC區(qū)之間各代謝物濃度對比則選用配對樣本t檢驗。描述性統(tǒng)計量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究中的波譜數(shù)據(jù)具有良好的質(zhì)量，平均SNR 為26，平均FWHM為0.04 ppm。代謝物的擬合極佳，平均擬合誤差為NAA 3%，Cr 2%，Cho 3%，Ins 4%，Glx 5%。

在健康對照中，左右側(cè)DLPFC區(qū)的代謝物濃度并不完全對稱，左右側(cè)NAA濃度分別為（7.24± 0.57）mmol/L、（6.76±0.87）mmol/l，左側(cè)NAA濃度顯著高于右側(cè)（P=0.024），而其他代謝物在左右兩側(cè)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在TLE患者中，左右側(cè)DLPFC區(qū)的NAA濃度相對于正常人均有下降，但左側(cè)下降更為明顯，左右側(cè)NAA濃度分別為（6.58±0.56）mmol/L、（6.31±0.62）mmol/l，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.092），其他代謝物濃度差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。由此表明，在健康對照組中存在的左右側(cè)DLPFC區(qū)NAA水平不對稱性在TLE患者中消失（表1）。

與健康對照組相比，TLE患者雙側(cè)DLPFC區(qū)生化代謝均發(fā)生改變，且以左側(cè)改變?yōu)橹?，表現(xiàn)為左側(cè)DLPFC區(qū)NAA、Cr與Ins濃度顯著降低（P=0.000、0.014、0.025）；右側(cè)變化趨勢與左側(cè)一致，但僅Ins差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.013），NAA與Cr差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.07、0.062，表2）。

分層分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，左側(cè)TLE亞組的左側(cè)DLPFC區(qū)NAA、Cr、Ins濃度均顯著降低（P=0.001、0.047、0.007），右側(cè)DLPFC區(qū)Ins濃度顯著降低（P=0.002）；右側(cè)TLE亞組右側(cè)DLPFC區(qū)各代謝物濃度與對照組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而左側(cè)DLPFC區(qū)NAA含量較對照組顯著降低（P=0.037，表2）。

表1　健康對照與TLE患者DLPFC區(qū)代謝物濃度（mmol/L）：左側(cè)vs右側(cè)

表2　健康對照與TLE患者DLPFC區(qū)代謝物濃度（mmol/L）：健康對照vs TLE患者

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)TLE患者雙側(cè)額葉DLPFC區(qū)的NAA、Cr和Ins較正常對照組同側(cè)DLPFC區(qū)降低，其中部分指標(biāo)（左側(cè)NAA、Cr、Ins及右側(cè)Ins）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這證明了筆者的假設(shè)，即TLE患者的代謝異常并不局限于顳葉，也會影響到其他腦葉和腦功能區(qū)。既往關(guān)于TLE的全腦1H-MRS研究也佐證了這一觀點：Capizzano等［5］發(fā)現(xiàn)TLE患者致癇側(cè)及對側(cè)大腦半球NAA含量均較正常對照組雙側(cè)大腦半球NAA含量的平均值降低，Vermathen等［6］發(fā)現(xiàn)TLE患者除海馬外的全腦其他區(qū)域NAA/（Cr+Cho）平均值較正常對照降低；但他們的研究都未能闡明具體是哪一個腦葉或腦功能區(qū)存在代謝異常。TLE患者額葉生化代謝改變與既往報道的顳葉生化代謝改變相比，既有相似之處，也有不同之處。相同之處在于，NAA水平無論在額葉還是顳葉［7］，均呈現(xiàn)下降趨勢。不同之處在于，既往研究發(fā)現(xiàn)TLE患者的顳葉Cho水平增高［8］，并認(rèn)為Cr在各種病理狀態(tài)下能保持相對恒定［9］，而本研究中并未發(fā)現(xiàn)額葉Cho的異常改變，但左側(cè)額葉Cr減低。TLE患者顳葉Ins、Glx水平的變化趨勢爭議較大，升高、降低及無顯著性改變在以往研究中均有報道［10-11］。

本研究發(fā)現(xiàn)正常對照左側(cè)DLPFC區(qū)NAA水平顯著高于右側(cè)。類似結(jié)果在以往研究中亦有報道，并認(rèn)為這與多數(shù)人的優(yōu)勢半球為左側(cè)大腦半球有關(guān)［12］。有意思的是，TLE患者DLPFC區(qū)的代謝異常也主要集中在左側(cè)（左側(cè)NAA、Cr、Ins均顯著下降，而右側(cè)只有Ins顯著下降），其中左側(cè)NAA水平下降最為明顯，并導(dǎo)致在正常對照中存在的NAA水平左右側(cè)不對稱性在TLE患者中消失（表1）。分層分析揭示了代謝異常以左側(cè)為主的原因：TLE患者左側(cè)DLPFC區(qū)的NAA、Cr、Ins異常主要是由左側(cè)TLE亞組貢獻(xiàn)的，右側(cè)DLPFC區(qū)Ins異常，同樣是由左側(cè)TLE亞組貢獻(xiàn)的；右側(cè)TLE亞組對左側(cè)DLPFC區(qū)的NAA降低也有貢獻(xiàn)，卻對右側(cè)DLPFC區(qū)代謝異常沒有貢獻(xiàn)（表2）。這種代謝異常的左側(cè)化傾向表明左側(cè)額葉在顳葉癲癇發(fā)病的代謝機制中可能起著更為主要的作用。左側(cè)TLE亞組和右側(cè)TLE亞組都可以出現(xiàn)左側(cè)而非右側(cè)額葉NAA的顯著下降，表明無論致癇灶位于哪一側(cè)，左側(cè)DLPFC區(qū)可能都是TLE的主要病變靶區(qū)之一?？紤]到右側(cè)DLPFC區(qū)的NAA、Cr變化趨勢與左側(cè)一致，雖未達(dá)到顯著性水平，筆者不能完全排除右側(cè)額葉也受到癲癇影響的可能性，只是其受影響的程度可能遠(yuǎn)不如左側(cè)額葉明顯。

NAA只存在于神經(jīng)元內(nèi)，是神經(jīng)元的特異性標(biāo)記。本研究發(fā)現(xiàn)NAA的降低，提示神經(jīng)元的功能受損或數(shù)目減少［13］。TLE患者額、顳葉NAA水平均降低，說明神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能異常在TLE的發(fā)病機制中扮演著核心角色。Ins是第二信使的中間產(chǎn)物，也常被視為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)記物，在膠質(zhì)增生和低級別膠質(zhì)瘤中可以見到Ins的增高。本研究中所發(fā)現(xiàn)的DLPFC區(qū)Ins降低與Wellard等［14］的研究結(jié)果一致，但略有不同的是，Wellard等的研究只分析了右側(cè)額葉，而本研究分析了雙側(cè)額葉。TLE患者Ins下降，說明在其發(fā)病機制中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的異常也可能起著一定作用。既往研究多假定Cr水平恒定不變，并以代謝物與Cr比值的變化來說明代謝物本身的變化，比如NAA/Cr降低，即被解讀為NAA水平的降低。本研究發(fā)現(xiàn)TLE患者的Cr絕對濃度發(fā)生了異常改變，那么NAA/Cr的異常，也有可能是由Cr的變化所導(dǎo)致的。這說明采用代謝物/Cr比值研究TLE的生化代謝改變是存在局限性的。1H-MRS研究中所指的Cr包括肌酸和磷酸肌酸。后者作為高能磷酸化合物，在能量代謝中起著重要作用。因此TEL患者Cr降低是能量代謝受損的證據(jù)。Cho是反應(yīng)細(xì)胞密度和增殖狀態(tài)的指標(biāo)，Cho升高往往提示增生性病變（炎性或腫瘤性病變）。本研究未發(fā)現(xiàn)額葉Cho增高，表明額葉細(xì)胞水平的異?？赡苓€是以功能異常為主。Glx中的谷氨酸是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，Glx未發(fā)生變化表明興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的異?？赡懿皇荰LE發(fā)病的病因。

綜上所述，顳葉癲癇患者的確存在額葉代謝異常，且以左側(cè)額葉為主。額葉代謝異常與既往報道的顳葉代謝異常既有相似之處，也有不同之處。代謝物水平的異常改變，提示神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞都與TLE的發(fā)病有關(guān)，而能量代謝異?？赡苁前l(fā)病機制中的重要一環(huán)。

本研究相對于既往TLE研究的主要進(jìn)步在于，一方面首次對額葉重要腦功能區(qū)（DLPFC區(qū)）的生化代謝進(jìn)行了探討并闡明了其異常改變；另一方面采用了國際通用的LCModel軟件計算代謝物絕對濃度，從而避免了用代謝物比值作為評價指標(biāo)可能帶來的偏倚。本研究不足之處在于，一方面納入患者例數(shù)偏少可能導(dǎo)致檢驗效能不足；另一方面限于掃描時間，未能同時對顳葉的生化代謝進(jìn)行研究，因而對額、顳葉代謝改變的異同之處缺乏自身對照。

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·中樞神經(jīng)影像學(xué)·

A quantitative proton magnetic resonance spectroscopy study of dorsolateral prefrontal cortex in patients with temporal lobeep-ilepsy

TAN Qiao-yue，SUN Huai-qiang，HAO Nan-ya，et al.Huaxi MR Research Center（HMRRC），Department of Radiology，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，China

【Abstract】Objective：The purposes of this study were to explore the biochemical changes of bilateral dorsolateral prefrontal cortex（DLPFC）and to discuss the possible role of the frontal lobe in the pathogenesis in patients with temporal lobe epilepsy（TLE）by using proton magnetic resonance spectroscopy（1H-MRS）.Methods：We performed single-voxel1HMRS with a standard point-resolved spectroscopy（PRESS，TR 2000ms，TE 30ms）sequence over the bilateral dorsolateral prefrontal cortex of 20 consecutive TLE patients and 20 healthy volunteers.Patients were classified into two TLE subgroups of left-sided and right-sided according to the localizations of epileptogenic foci revealed by 24 hours video electroencephalography（VEEG）.Raw data were processed using LCModel.Absolute concentrations of N-acetyl aspartate（NAA），creatine （Cr），choline（Cho），myo-inositol（Ins）and glutamate-glutamine（Glx）were calculated and compared between rightbook=210,ebook=23DLPFC and left DLPFC in both TLE patients and healthy controls，and between TLE patients and healthy controls in ipsilateral DLPFC.Results：The asymmetry of NAA level between right and left DLPFC was observed in healthy controls：NAA level of the left DLPFC was significantly higher than that of the right（left 7.24±0.57mmol/L，right 6.76±0.87mmol/L，P=0.024）.Whereas in TLE patients such asymmetry disappeared（left 6.58±0.56mmol/L，right 6.31±0.62mmol/L，P=0.092）.The concentration of NAA（P=0.000），Cr（P=0.014）and Ins（P=0.025）in left DLPFC and the concentration of Ins（P=0.013）in right DLPFC was significantly reduced in TLE patients compared with that in healthy controls.However，no significant change of Cho and Glx level was observed in either right or left DLPFC.Further stratification analysis revealed that NAA（P=0.001）and Cr（P=0.047）concentration in left DLPFC and Ins（left P=0.007，right P= 0.002）concentration in bilateral DLPFCs of the left TLE subgroup was significantly reduced compared with controls.However，no significant changes were found between the right TLE subgroup and the control group except for a significant reduction of NAA（P=0.037）in left DLPFC.Conclusion：Significant metabolic changes can be also observed in the frontal lobes of TLE patients with left-sided predominance，which suggests that the frontal lobe might also play an important role in the pathogenesis of TLE.

【Key words】Epilepsy，temporal lobe；Magnetic resonance spectroscopy；Dorsolateral prefrontal cortex；N-acetyl aspartate

收稿日期：（2015-11-17）

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（81371528）

通訊作者：月強，E-mail：qiangmoon@126.com

作者簡介：譚喬月（1990-），女，重慶墊江人，碩士研究生，主要從事神經(jīng)影像學(xué)診斷及磁共振波譜分析。

DOI：10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.03.004

【中圖分類號】R445.2；R742.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1000-0313（2016）03-0209-06

作者單位：610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院放射科磁共振研究中心（譚喬月、孫懷強、楊喜彪、王維娜、龔啟勇、月強）；610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（郝南亞）