不同血壓及代謝水平患者血漿兒茶酚抑素變化的探討

姜娟，孫寧玲

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不同血壓及代謝水平患者血漿兒茶酚抑素變化的探討

姜娟，孫寧玲

摘要

關(guān)鍵詞高血壓；代謝綜合征；兒茶酚抑素；去甲腎上腺素

作者單位：100044 北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院 老年科（姜娟），心臟中心高血壓研究室 （孫寧玲）

Exploration of Plasma Levels of Catestatin in Patients With Different Blood Pressure and Metabolic Status

JIANG Juan,SUN Ning-ling.
Department of Geriatrics,Peking University People’s Hospital,Beijing(100044),China
Corresponding Author:SUN Ning-ling,Email:nlsun@263.net

Abstract

Objective:To analyze plasma levels of catestatin(CST)in patients with different blood pressure(BP)and metabolic status.

Methods:Our research included in 3 groups:Control group,n=60 subjects with normal BP from physical examination in our hospital;131 patients with essential hypertension(EH)were divided into 2 groups:Isolated EH group,n=90 and MS(metabolic syndrome)group,n=41.Plasma levels of CST,norepinephrine(NE)were examined,the ratio of CST/NE was calculated,and those indexes were compared among different groups.

Results:Compared with Control group,plasma levels of CST and the ratios of CST/NE were decreased in Isolated EH and MS groups,P<0.05-0.01.As BP increasing,plasma levels of CST were gradually decreased;compared with Isolated EH group,plasma level of CST and CST/NE were reduced in MS group,P<0.05.

Conclusion:Plasma levels of CST and the ratio of CST/NE were obviously decreased in EH patients,CST was even lower in MS patients which implied that CST might be involved in the development of EH and MS.

Key words Hypertension;Metabolic syndrome;Catestatin;Norepinephrine

(Chinese Circulation Journal,2016,31:259.)

兒茶酚抑素（CST）是一種新發(fā)現(xiàn)的心血管活性多肽，其前體嗜鉻顆粒蛋白A（CHGA），是在腎上腺嗜鉻細(xì)胞和腎上腺能神經(jīng)元胞漿顆粒中與兒茶酚胺共同儲(chǔ)存及釋放的一種主要蛋白[1]。研究發(fā)現(xiàn)，CST具有豐富的生物學(xué)效應(yīng)，它廣泛參與了高血壓、心肌肥厚、心臟擴(kuò)大等疾病的發(fā)生發(fā)展過程。CST能有效抑制神經(jīng)元煙堿型乙酰膽堿受體介導(dǎo)的兒茶酚胺釋放，刺激肥大細(xì)胞釋放組胺，發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低血壓、降低心肌收縮力的作用。目前僅有少數(shù)臨床研究探討了CST在原發(fā)性高血壓中的變化及其可能的作用，且有些與高血壓的相關(guān)臨床研究結(jié)果尚存爭(zhēng)議。

1　資料與方法

研究對(duì)象：選擇2011-05至2012-04 在我院健康查體的無高血壓史的血壓正常者60例[ 血壓 <140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]為血壓正常組，男46例、女13例，平均年齡（45.1±10.8）歲；心血管內(nèi)科就診和住院的原發(fā)性高血壓患者131例，男97例、女34例，平均年齡（45.4±12.4）歲，平均病程（2.3±3.6）年。將原發(fā)性高血壓患者按照是否符合代謝綜合征診斷分為單純高血壓組90例和代謝綜合征組41例。高血壓診斷符合《2010年中國高血壓防治指南》 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：收縮壓（SBP）≥140 mmHg和（或） 舒張壓（DBP）≥90 mmHg。上述高血壓患者未接受抗高血壓藥物治療或者已停藥2周以上。代謝綜合征的診斷符合2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)（CDS）提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。均有血壓增高同時(shí)伴有不同組分的糖、脂代謝或肥胖的異常。單純高血壓組和代謝綜合征組中合并超重或肥胖者占49%（64例），合并血糖異常者占27%（35例），合并血脂紊亂者占80%（105例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓、冠心病、腦卒中、紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)、估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR） <60 ml/（min·1.73 m2）、腫瘤、感染、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者。

根據(jù)測(cè)量的血壓水平將入選人群分為（分組標(biāo)準(zhǔn)符合《2010年中國高血壓防治指南》[2]）：理想血壓者30例，正常高值血壓者30例（理想血壓和正常高值血壓者為血壓正常人群，均不符合代謝綜合征診斷），1級(jí)高血壓者72例，2級(jí)高血壓者37例，3級(jí)高血壓者22例。

研究方法：血生化指標(biāo)的測(cè)定：患者空腹8～12 h取血2 ml，使用貝克曼DXC800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿素氮（BUN）、肌酐（CRE）、尿酸（UA）、空腹血糖（FBG），估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）的計(jì)算采用改良的MDRD公式[4]。 血漿CST的測(cè)定：患者空腹8～12 h取肘靜脈血2 ml，1 ml加入10%依地酸鈉（EDTA，1 mg/ml）及抑肽酶（ 2 500 IU/ml，北京經(jīng)科宏達(dá)生物技術(shù)有限公司），4℃離心（1500 g，10 min）分離血漿，置于-80℃冰箱凍存?zhèn)錂z。應(yīng)用人CST酶聯(lián)免疫試劑盒（Phoenix Pharmaceuticals,Inc.Burlingame,USA），購自北京晨博生物科技有限公司，美國Phoenix進(jìn)口分裝試劑盒，測(cè)定血漿標(biāo)本中的CST濃度。檢測(cè)靈敏度為0.06 ng/ml，測(cè)定范圍為0～100 ng/ml，線性區(qū)間為0.06～0.71 ng/ml，批內(nèi)變異系數(shù)5%～10%。血漿NE的測(cè)定：患者空腹8～12 h取肘靜脈血2 ml，加入10% EDTA （1 mg/ml），4℃離心（1500 g，10 min）分離血漿，置于-40℃冰箱凍存?zhèn)錂z。采用NE放射免疫試劑盒（BioSource Europe S.A.,Belgium，BioSource公司進(jìn)口試劑分裝），測(cè)定血漿NE濃度。靈敏度37.5 pg/ml，線性區(qū)間為380～6 507 pg/ml，批內(nèi)變異<5%，批間變異系數(shù)<10%。

血壓測(cè)量： 受試者取坐位，測(cè)量前至少安靜休息5～10 min，測(cè)量前30 min內(nèi)禁止吸煙、飲咖啡或茶，采用汞柱水銀臺(tái)式血壓表進(jìn)行測(cè)量，以放氣過程中聽取柯氏音，SBP讀數(shù)取柯氏音第I時(shí)相，DBP讀數(shù)取柯氏音第V時(shí)相，間隔2 min重復(fù)測(cè)量，測(cè)量三次取平均值進(jìn)行記錄。

2　結(jié)果

三組一般臨床資料比較（表1）：?jiǎn)渭兏哐獕航M平均病程（2.1±3.6）年；代謝綜合征組（2.8±3.3）年。與血壓正常組、單純高血壓組比較，體重指數(shù)、FBG、TG水平代謝綜合征組偏高，女性比例偏低（P<0.05～0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組年齡、eGFR、TC的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

三組血漿CST、NE水平的比較（表2）：與血壓正常組比較，單純高血壓組、代謝綜合征組血漿CST水平、CST/NE值均明顯降低（P<0.05～0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血漿NE水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與單純高血壓組比較，代謝綜合征組患者血漿CST水平、CST/NE值顯著下降（P<0.05）；而兩組NE水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表1　三組一般臨床資料比較 （±s）

表1　三組一般臨床資料比較 （±s）

注：eGFR：估計(jì)腎小球?yàn)V過率；FBG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；-：無。與血壓正常組比較*P<0.05**P<0.01；與單純高血壓組比△△P<0.01

代謝綜合征組(n=41)項(xiàng)目　血壓正常組(n=60)單純高血壓組(n=90)男/女(例)　46/14 　59/31 　38/3*△△年齡(歲)　45.07±10.77 45.67±13.30　 45.07±13.34體重指數(shù)(kg/m2)　24.88±2.21 　24.80±2.38　 28.03±2.04* *△△eGFR[ml/(min·1.73m2)]113.44±19.45 113.88±22.55 112.98±22.23 FBG(mmol/L)　4.79±0.38　 5.02±0.63　 5.93±2.26* *△△TC(mmol/L)　4.75±0.81　 4.31±0.81　 5.02±0.82 TG(mmol/L)　1.11±0.38　 1.24±0.47 　1.91±0.40* *△△高血壓平均病程(年)　-　2.1±3.6　 2.8±3.3

表2　三組血漿CST、NE水平的比較 （±s）

表2　三組血漿CST、NE水平的比較 （±s）

注：CST：兒茶酚抑素；NE：去甲腎上腺素。與血壓正常組比*P<0.05**P<0.01；與單純高血壓組比較△P<0.05

代謝綜合征組(n=41)項(xiàng)目　血壓正常組(n=60)單純高血壓組(n=90)CST(ng/ml)　1.41±0.39　 1.23±0.41*　1.04±0.36**△NE(ng/ml)　0.37±0.54　 0.39±0.58　 0.40±0.57 CST /NE值　3.86±1.22　 3.24±1.25**　2.68±1.12**△

不同血壓水平人群血漿CST、NE的變化（表3）：與理想血壓者比，1、2、3級(jí)高血壓者血漿CST水平、CST/NE值明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而NE水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表3　不同血壓水平人群血漿CST、NE的變化 （±s）

表3　不同血壓水平人群血漿CST、NE的變化 （±s）

注：CST：兒茶酚抑素；NE：去甲腎上腺素。與理想血壓者比較*P<0.05

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3　討論

高血壓患者存在交感過度激活，越來越多的證據(jù)證實(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加在血壓升高早期中即起了重要的病理生理學(xué)作用[4,5]，可加速高血壓引起的終末器官損害的進(jìn)程?；诮桓心I上腺系統(tǒng)及其神經(jīng)遞質(zhì)過度激活和釋放在高血壓發(fā)病中作用明顯，抑制交感神經(jīng)的過度激活從而更好地降低血壓越來越受關(guān)注。CTS是1988 年Simon 等[1]發(fā)現(xiàn)的一種能夠抑制兒茶酚胺釋放的新型心血管活性多肽，CTS經(jīng)成熟CHGA蛋白酶切而產(chǎn)生,它與CHGA、兒茶酚胺共同儲(chǔ)存，并通過胞吐作用共同釋放[6]。CTS能特異的作用于神經(jīng)元煙酸乙酰膽堿受體（nAChR），以自分泌、負(fù)反饋機(jī)制強(qiáng)效地抑制煙酸誘導(dǎo)的兒茶酚胺釋放[7]，可能在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮一定作用。Mahapatra等[8]構(gòu)建了CHGA基因敲除小鼠（chga-/-）模型，血漿兒茶酚胺（去甲腎上腺素、腎上腺素）水平增高2倍，血壓也顯著升高，而外源性給予CST后發(fā)現(xiàn)chga-/-小鼠血漿兒茶酚胺水平下降，血壓顯著降低，接近c(diǎn)hga+/+小鼠血壓水平。且予以chga+/+小鼠靜脈注射CST后，其收縮壓亦有所下降，這均顯示了CST良好的降壓特性。O'Connor 等[9]發(fā)現(xiàn)，血漿CST水平不僅在高血壓患者中明顯降低，而且在血壓正常的高血壓患者后代中也是降低的，提示血漿CST水平下降可能是高血壓發(fā)生過程中的早期事件，推測(cè)其可能參與了高血壓的起病過程。Meng等[10]研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，高血壓患者CST水平及NE水平均明顯升高，血漿CST/NE值明顯降低；還發(fā)現(xiàn)高血壓伴左心室肥厚患者血漿NE水平較無左心室肥厚患者明顯升高，且CST/NE值明顯降低，從而推斷CST可能參與了高血壓及左心室肥厚的發(fā)生。

本研究中入選的131例高血壓患者，均為未服藥或停藥兩周以上，且病程相對(duì)短。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與血壓正常組相比，高血壓患者血漿CST水平明顯降低，CST/NE值也是降低的。這與O'Connor的研究發(fā)現(xiàn)一致，進(jìn)一步證實(shí)CST在高血壓的早期甚至前期是下降的。而Meng等研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者中CST水平是增高的，CST/NE值仍然是降低的，提示高血壓患者中CST仍是相對(duì)降低，CST可能參與了高血壓病的發(fā)生；另外該研究中入選高血壓患者病程較長(zhǎng)（平均病程超過10年），且75%的患者正在服用降壓藥物治療，其中35%的患者應(yīng)用了利尿劑，亦可影響交感活性狀態(tài)，該研究人群交感激活的狀態(tài)與早期高血壓患者可能不同，亦不能排除藥物是否對(duì)CST水平有影響。是否CST在高血壓病程中可以出現(xiàn)代償性增高以阻滯兒茶酚胺的過度激活，需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在全部人群中隨血壓水平增高CST呈下降趨勢(shì)，CST/NE值也有下降趨勢(shì)。O'Connor 等[9]的研究中也未發(fā)現(xiàn)血壓水平受CST影響。我們?nèi)脒x的高血壓患者以早期、輕中度血壓升高為主，3級(jí)高血壓患者僅有22例，且不同血壓水平間的兒茶酚胺狀態(tài)沒有明顯差異，故沒有看到CST與血壓水平的關(guān)系。以后的研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量，并可入選高血壓急癥等高?；颊咭苑治鯟ST與血壓水平的關(guān)系。

代謝綜合征患者常伴有高血壓，胰島素抵抗是代謝綜合征的核心特征或根本原因[11]。近來有初步研究發(fā)現(xiàn)CST似乎有胰島素增敏作用，提示在代謝綜合征和體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)平衡方面CST有胰島素增敏作用；CST可以抑制糖原異生，與胰島素作用一致；CST還可以抑制脂肪生成和促進(jìn)脂肪酸的氧化[9]。本研究中根據(jù)CDS對(duì)代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將高血壓人群分成單純高血壓組和代謝綜合征組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單純高血壓組相比，代謝綜合征組的CST明顯下降。Loh等[12]對(duì)小鼠的初步研究提示CST可有胰島素增敏作用，故推測(cè)CST下降在代謝綜合征的發(fā)生中起了一定作用。而代謝綜合征發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，CST在其中的作用機(jī)制需要進(jìn)一步大樣本量人群的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究為單中心橫斷面小樣本研究，選擇的高血壓患者以病程較短的初診患者為主，在受試者的入選上可能存在一定的選擇偏倚；本研究的樣本例數(shù)尚少，且僅進(jìn)行了單因素分析，高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能存在多種混雜因素的相互影響。目前國內(nèi)外關(guān)于CST與高血壓的基礎(chǔ)和臨床研究尚少，其病理生理機(jī)制和臨床價(jià)值需進(jìn)一步深入探討。

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（編輯：常文靜）

臨床研究

(收稿日期:2015-07-07）

中圖分類號(hào)：R54

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）03-0259-04

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.013

作者簡(jiǎn)介：姜娟 主治醫(yī)師 博士 主要研究方向高血壓病 Email：jiangcarole@163.com 通訊作者：孫寧玲 Email：nlsun@263.net

目的:分析不同血壓及代謝水平患者的血漿兒茶酚抑素（CST）水平的變化特征。

方法:選擇2011-05至2012-04 在我院健康查體無高血壓史的血壓正常者60例(血壓正常組），原發(fā)性高血壓患者131例，將高血壓患者按照是否符合代謝綜合征診斷分為單純高血壓組90例和代謝綜合征組41例。分別測(cè)定CST、去甲腎上腺素（NE）水平，計(jì)算CST/NE值。

結(jié)果：與血壓正常組比較，單純高血壓組、代謝綜合征組患者血漿CST水平、CST/NE值明顯降低[CST分別為（ng/ml）：1.41±0.39、1.23±0.41、1.04±0.36，CST/NE值分別為（ng/ml）：3.86±1.22、3.24±1.25、2.68±1.12]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05～0.01）。所有入選人群隨血壓水平升高，血漿CST水平有逐漸下降趨勢(shì),代謝綜合征組CST水平、CST/NE值較單純高血壓組下降明顯（P<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)論:原發(fā)性高血壓患者血漿CST水平、CST/NE值明顯降低，代謝綜合征患者CST水平較單純高血壓患者下降，提示CST可能參與了原發(fā)性高血壓和代謝綜合征的發(fā)生過程。