新型鐵螯合劑地拉羅司治療骨髓增生異常綜合征鐵過載的臨床研究

金香淑，徐繹涵，靖 彧，韓曉蘋，李紅華，姚子龍，于 力，朱海燕

(解放軍總醫(yī)院血液科，北京 100853)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病，其特點(diǎn)為血細(xì)胞減少、髓系中一系或多系發(fā)育異常、無效造血及發(fā)展為急性髓系白血病的危險(xiǎn)增加[1]。MDS主要見于老年人，發(fā)病中位年齡70歲。約39%的國際預(yù)后評分系統(tǒng)(international prognostic scoring system，IPSS)評分低危和中危-1的MDS患者長期貧血，需要規(guī)律紅細(xì)胞輸注，高達(dá)54%的中危-2或更高IPSS評分的MDS患者為輸注依賴[2]。反復(fù)紅細(xì)胞輸注使患者體內(nèi)的鐵大量蓄積，造成鐵過載[3,4]。鐵過載是大部分MDS患者的常見長期并發(fā)癥，不僅可以增加MDS患者心臟事件(心肌病、心衰、心律失常等)、肝臟疾病及糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，還能使患者細(xì)菌和真菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加。血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)升高是造血干細(xì)胞移植術(shù)后血流和肺部真菌感染的危險(xiǎn)因素[5,6]。多項(xiàng)研究表明紅細(xì)胞輸注依賴和SF升高與MDS患者生存不良相關(guān)。

基于以上研究，推測改善鐵過載可改善MDS患者的器官功能和總生存期。在過去的幾年間，很多全球或區(qū)域MDS治療指南推薦對該類患者進(jìn)行鐵螯合治療。目前在我國上市的鐵螯合劑只有去鐵胺(deferoxamine)和地拉羅司(deferasirox)，去鐵胺價(jià)格便宜，但由于使用不便(需每日長時(shí)間靜脈泵輸注)而不能在MDS患者中廣泛應(yīng)用；地拉羅司是新型鐵螯合劑，使用方便(每日口服)，但由于價(jià)格昂貴，應(yīng)用有限。解放軍總醫(yī)院血液科自2012年起使用新型鐵螯合劑地拉羅司治療MDS繼發(fā)性鐵過載，取得了良好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2012年1月至2014年4月我院收治的MDS鐵過載患者8例，其中男性7例，女性1例，中位年齡52(38～71)歲。根據(jù)2008世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)造血與淋巴組織腫瘤分類[1]診斷MDS，并確定臨床分型。鐵過載診斷標(biāo)準(zhǔn)：SF>1000 μg/L，且排除活動性炎癥、肝病、腫瘤、溶血和酗酒等因素的影響。

1.2 方法

地拉羅司分散片(瑞士諾華制藥有限公司，注冊證號H20100822，125 mg/片)通常起始日劑量為10 mg/(kg·d)；2周內(nèi)逐漸增量至標(biāo)準(zhǔn)劑量。對于每月接受>14 ml/kg濃縮紅細(xì)胞(即成人>4 u/月)輸注并需要減少過量鐵暴露的患者，標(biāo)準(zhǔn)劑量為30 mg/(kg·d)；對于每月接受<7 ml/kg濃縮紅細(xì)胞(即成人<2 u/月)輸注和需要維持體內(nèi)鐵平衡的患者，標(biāo)準(zhǔn)劑量為20 mg/(kg·d)。每日給藥劑量根據(jù)患者每月紅細(xì)胞輸注量及體質(zhì)量計(jì)算，并四舍五入至最接近的整片。地拉羅司分散片在進(jìn)餐前至少30 min空腹服用，1次/d，盡量在同一時(shí)間服用，通過攪拌將藥片完全溶解在水、蘋果汁或橙汁中(100～200 ml)，至得到澄清的混懸液后飲服，殘余藥物必須再加入少量水、蘋果汁或橙汁混勻后服入。不能將藥片嚼碎或整片吞下，也不能與含鋁的制酸劑同服。治療周期≥10個(gè)月，每月監(jiān)測患者血常規(guī)、SF濃度、血清肌酐、血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素，記錄每月紅細(xì)胞輸注數(shù)量、藥物不良反應(yīng)[采用不良事件評定標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)3.0評定]和卡式功能狀態(tài)評分(Karnofsky performance scale，KPS)。治療后3個(gè)月及1年對患者進(jìn)行療效評價(jià)，記錄隨訪情況。

針對MDS的治療根據(jù)患者病情進(jìn)行，其中2例患者接受地西他濱聯(lián)合改良CAG方案化療，1例患者接受同胞全相合造血干細(xì)胞移植，5例患者僅接受支持治療或免疫調(diào)節(jié)治療。

1.3 鐵過載療效評價(jià)

鐵過載療效評價(jià)根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)[7,8]進(jìn)行。(1)完全反應(yīng)(complete response，CR)：SF<2000 ng/ml，SF下降程度≥500 ng/ml。(2)微小反應(yīng)(minor response，MiR)：SF<2000 ng/ml，SF下降程度<500 ng/ml。(3)穩(wěn)定鐵過載(stable iron load，SIL)：SF繼續(xù)上升但<4000 ng/ml。(4)無反應(yīng)(no response，NR)：SF繼續(xù)上升≥4000 ng/ml，或治療后繼續(xù)上升≥500 ng/ml?？偡磻?yīng)率=(CR+MiR)/n×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線資料

8例MDS中難治性貧血伴有環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞(refractory anemia with ringed sideroblasts，RARS)2例，難治性貧血伴有多系發(fā)育異常(refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD)5例，難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多(refractory anemia with excess blasts，RAEB)1例。根據(jù)IPSS標(biāo)準(zhǔn)，低?；颊?例，中危-1患者1例，中危-2患者1例(表1)。

表1 基線資料

IPSS: international prognostic scoring system; KPS: Karnofsky performance scale; RARS: refractory anemia with ringed sideroblasts; RCMD: refractory cytopenia with multilineage dysplasia; RAEB: refractory anemia with excess blasts; INT: intermediate

2.2 用藥劑量

8例患者地拉羅司起始劑量均為10 mg/(kg· d)。7例患者因每月紅細(xì)胞輸注量<7 ml/kg(即成人<2 u/月)，2周內(nèi)增量至20 mg/(kg·d)，持續(xù)服用10～12個(gè)月； 1例患者(編號2)因每月紅細(xì)胞輸注量>14 ml/kg(即成人>4 u/月)，2周內(nèi)增量至30 mg/(kg·d)，服用11個(gè)月。

2.3 療效

治療前SF濃度為(2164.9±1233.6)ng/ml，血紅蛋白濃度為(65.4±21.4)g/L，中位紅細(xì)胞輸注量為3(1～4)u/月。治療3個(gè)月后，SF濃度為(1308.3±584.2)ng/ml，療效評價(jià)為CR 3例，MiR 3例，SIL 2例，總反應(yīng)率為75.0%(6/8)，血紅蛋白濃度為(74.2±31.1)g/L，中位紅細(xì)胞輸注量為2(1～3)u/月。治療1年后，SF濃度為(871.0±584.2)ng/ml，療效評價(jià)為CR 5例，MiR2例，SIL 1例，總反應(yīng)率為87.5%(7/8)，血紅蛋白濃度為(101.5±34.6)g/L。1年后5例患者脫離輸血，其余3例中位紅細(xì)胞輸注量分別為0.5 u/月、1.5 u/月及2.0 u/月。與治療前相比，患者治療 1年后的SF顯著降低、血紅蛋白顯著升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 生存及臟器功能情況

治療1年后，僅1例患者(編號2)死亡(服藥11個(gè)月后因房顫、心源性休克死亡)。KPS中位分值提高至20(10～30)，其中2例患者KPS達(dá)100。1例患者(編號1)治療前心功能不全，射血分?jǐn)?shù)為45%，治療后射血分?jǐn)?shù)為55%。編號1、2、3患者糖尿病病情穩(wěn)定，其中編號1和3患者經(jīng)祛鐵治療后使用的胰島素劑量減少。5例患者1年后完全脫離輸血。

2.5 不良反應(yīng)

服藥后出現(xiàn)惡心、嘔吐者3例，腹瀉1例。4例出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者CTCAE分級均為1級，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。無肝、腎功能異常，無胃腸道出血，無聽力及視力異常。

3 討 論

MDS是一組異質(zhì)性克隆性造血干細(xì)胞疾病，主要見于老年人，非年齡校正發(fā)病率為(3～5)/10萬，但>70歲人群發(fā)病率高達(dá)20/10萬[1]。由于反復(fù)紅細(xì)胞輸注、腸道攝入鐵增多、鐵利用減少等因素，鐵過載是MDS患者的常見并發(fā)癥。高SF水平是造血干細(xì)胞移植術(shù)后血流和肺部真菌感染的危險(xiǎn)因素[5,6]。一項(xiàng)467例MDS患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)[9]，輸注依賴的患者總生存期(overall survival，OS)短，SF每增加500 ng/ml，危險(xiǎn)率上升1.36%(P<0.001)，每月輸注數(shù)量也與OS(HR：1.35；P<0.001)和非白血病生存(HR：1.75；P<0.001)相關(guān)。Malcovati等[10]發(fā)現(xiàn)SF濃度明顯影響MDS患者OS和非白血病死亡風(fēng)險(xiǎn)。繼發(fā)于鐵過載的氧化性應(yīng)激損傷CD34+造血干細(xì)胞,并引起腫瘤細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性[11]。因此，MDS患者鐵過載不僅可引起嚴(yán)重并發(fā)癥(如感染等)，理論上還可影響血細(xì)胞生成或白血病進(jìn)展[2]。

地拉羅司是一種新型的三價(jià)鐵螯合劑，口服吸收率高，藥物代謝半衰期8～16 h，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)1.5～4 h，3 d后濃度達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，代謝后主要經(jīng)糞便排出[12]。EPIC研究了341例MDS患者，175人完成1年地拉羅司治療，總中位SF水平和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平均顯著降低，伴隨劑量依賴效應(yīng)；ALT下降水平和SF顯著相關(guān)(P<0.0001)[11]。Kikuchi等[13]發(fā)現(xiàn)地拉羅司的鐵螯合治療可明顯減少氧化DNA損傷在MDS患者的造血細(xì)胞中的蓄積。

地拉羅司與去鐵胺相比具有服用方便、患者順應(yīng)性及耐受性良好的特點(diǎn)，但由于價(jià)格昂貴，在我國應(yīng)用尚有限。目前國內(nèi)尚無地拉羅司治療MDS鐵過載的報(bào)道。我院自2012年起對8例MDS鐵過載患者進(jìn)行地拉羅司治療，治療3個(gè)月后總反應(yīng)率可達(dá)75.0%(6/8)，治療1年后總反應(yīng)率達(dá)87.5%(7/8)，血紅蛋白及紅細(xì)胞輸注量均明顯改善。治療前SF水平與治療后3個(gè)月相比差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與祛鐵時(shí)間尚短以及樣本量小有關(guān)。

地拉羅司的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)僅為輕度惡心、嘔吐及腹瀉，無需調(diào)整藥物劑量，對癥治療后均完全緩解。治療1年后患者KPS評分明顯改善，因鐵過載而導(dǎo)致的器官損害(如心功能不全及血糖異常)在治療后也得到明顯改善。通過對8例患者的臨床研究，我們得出的治療經(jīng)驗(yàn)如下：(1)地拉羅司起始劑量計(jì)算應(yīng)準(zhǔn)確，治療過程中根據(jù)SF濃度及不良反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整；(2)服用方法應(yīng)正確，盡量避免同時(shí)服用碳酸飲料及牛奶，因?yàn)闀鹋菽脱泳彿稚⑺俣龋?3)監(jiān)測指標(biāo)應(yīng)全面，應(yīng)包括血常規(guī)、SF濃度、不穩(wěn)定性血漿鐵、肝腎功能、心臟功能、血糖、視力、聽力、眼底及紅細(xì)胞輸注數(shù)量；(4)不良反應(yīng)處理應(yīng)及時(shí)，如出現(xiàn)肝腎功能異常應(yīng)減量甚至停藥，如僅為胃腸道反應(yīng)，無需調(diào)整劑量，對癥治療后可耐受；(5)服藥周期應(yīng)規(guī)范，鐵螯合治療是一個(gè)慢性長期的治療過程，服藥周期應(yīng)≥10個(gè)月，如患者SF濃度降至<500 ng/ml并脫離輸血依賴，才可考慮停藥，如不能脫離輸血依賴建議仍繼續(xù)治療。

目前國內(nèi)地拉羅司治療MDS鐵過載尚未見報(bào)道。我院首次報(bào)道8例新型鐵螯合劑地拉羅司治療MDS鐵過載的臨床研究，提示地拉羅司具有使用方便、安全有效的優(yōu)點(diǎn)。但是由于目前觀察的病例數(shù)較少，僅能為臨床提供有效性及安全性的前期數(shù)據(jù)，地拉羅司在中國MDS鐵過載患者中的治療作用及不良反應(yīng)仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模進(jìn)行研究。

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