原發(fā)骨淋巴瘤42例臨床分析

郝彩霞，王健紅，張 娜，劉祥祥，賈衛(wèi)靜，唐海龍，董寶俠，顧宏濤，張 濤，楊 嵐，白慶咸，閆慶國(guó)，高廣勛，王 哲，陳協(xié)群，梁 蓉*

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院：1血液內(nèi)科，2病理科，西安 710032)

原發(fā)骨淋巴瘤(primary bone lymphoma，PBL)是臨床較少見的結(jié)外淋巴瘤，約占全部骨惡性腫瘤的7%，占結(jié)外淋巴瘤的4%～5%[1]。由于PBL發(fā)病率較低，異質(zhì)性強(qiáng)，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療規(guī)范，需要深入研究以探索治療方法及影響預(yù)后的因素。因此，本研究對(duì)西京醫(yī)院收治的42例 PBL患者的臨床特點(diǎn)、診斷和治療進(jìn)行了回顧性分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選西京醫(yī)院2006年至2014年期間收治的PBL患者42例，男 24例，女 18例，中位年齡45.6(11～78)歲。多數(shù)患者以病變部位疼痛或牽涉性麻木為首發(fā)癥狀，出現(xiàn)臨床癥狀到明確診斷時(shí)間平均為8(1～36)個(gè)月。其中17例患者接受治療，12例單純化療，5例聯(lián)合治療?；煼桨付嗖捎肅HOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)方案或類似方案。聯(lián)合治療采用手術(shù)+化療+受侵局部放療。

1.2 方法

收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、有無全身癥狀、發(fā)病部位、臨床分期、病理類型、治療方案、療效評(píng)價(jià)等，進(jìn)行回顧性分析。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]：正規(guī)化療4個(gè)療程后進(jìn)行，包括完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，CR+ PR所占比率為總有效(overall response，OR)率。所有患者通過電話和門診隨訪至2015年3月，隨訪中位時(shí)間為13(2～48)個(gè)月，失訪病例以失訪時(shí)間為隨訪終點(diǎn)。疾病確診至復(fù)發(fā)時(shí)間為無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)，疾病確診至死亡時(shí)間或隨訪終點(diǎn)為總生存期(overall survival，OS)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用Fisher檢驗(yàn)。對(duì)影響患者CR率的因素應(yīng)用Cox回歸模型進(jìn)行單因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

42例患者中，<60歲者34例，≥60歲者8例，病變部位分別是脊柱21例(50.0%)，長(zhǎng)骨10例(23.8%)，骨盆6例(14.3%)，骶骨4例(9.5%)，其他1例(2.4%)。所有病例均為非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)。其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)21例(50.0%)，B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤 3 例(7.1%)，濾泡性淋巴瘤2 例(4.8%)，伯基特淋巴瘤 1 例(2.4%)，漿母細(xì)胞淋巴瘤1例(2.4%)，其他B 細(xì)胞淋巴瘤6例(14.3%)，T 細(xì)胞淋巴瘤 3例(7.1%)，間變大細(xì)胞淋巴瘤4 例(9.5%)，介于DLBCL和霍奇金淋巴瘤之間的灰區(qū)淋巴瘤1例(2.4%)。

2.2 臨床資料比較

接受治療的17例患者中，Ann ArborⅠ期5例(29.0%)，Ⅱ期1例(6.0%)，Ⅳ期11例(65.0%)；DLBCL 10例，包括生發(fā)中心型(germinal center B cell type，GCB)2例、非生發(fā)中心型(non-germinal center B cell type，Non-GCB)5例、未分類型3例，其中5例應(yīng)用利妥昔單抗。詳見表1。9例達(dá)CR(53.0%)，其中8例為單純化療，1例為放化療聯(lián)合，4例達(dá)PR(23.0%)，2例SD(12.0%)，2例PD(12.0%)，OR為76.0%。5例放化療聯(lián)合治療患者和12例單純化療患者比較，近期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。隨訪期間，7例復(fù)發(fā)(3例死亡)，6例失訪，4例PFS>3年。

表1 兩組患者臨床資料比較

DLBCL: diffuse large B cell lymphoma

2.3 影響PBL患者CR率的單因素分析

年齡、性別、分期、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平、有無全身癥狀、病理分型、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評(píng)分、國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognosis index，IPI)評(píng)分及是否聯(lián)合放療等對(duì)CR的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 CR的單因素分析

IPI: international prognosis index; LDH: lactate dehydrogenase; DLBCL: diffuse large B cell lymphoma; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

3 討 論

PBL由Oberiling在1928年首次報(bào)道[3]，是指僅限于骨骼或周圍軟組織浸潤(rùn)而沒有其他骨外病變的淋巴瘤。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤發(fā)生部位必須是骨骼；(2)臨床輔助檢查如影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)骨骼以外的其他部位淋巴瘤；(3)明確診斷6個(gè)月仍未發(fā)現(xiàn)骨骼以外的淋巴瘤病灶；(4)必須有明確的病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)診斷結(jié)果[4]。

PBL臨床癥狀常為疼痛及腫塊形成，可伴有低熱、乏力及消瘦等全身癥狀，但較少見，發(fā)病部位多脊柱和長(zhǎng)骨，診斷時(shí)臨床Ⅰ期、Ⅳ期多見。本研究患者中位年齡45.6歲，男女比例1.33∶1，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[1-5]。原發(fā)于脊柱和長(zhǎng)骨患者占全部患者的73.8%，多數(shù)以骨痛起病，Ⅳ期患者占65%，這些均與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6，7]。Messina等[8]報(bào)道病理類型中DLBCL占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，占所有PBL的70%～80%。本研究DLBCL 21例，占全部患者的 50.0%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9-11]。

PBL對(duì)化、放療均敏感[12]，因此患者的治療以放、化療為主，手術(shù)僅用于診斷性活檢或局部病理性骨折修復(fù)、重建，以改善生活質(zhì)量[13]。如何選擇合理的治療模式，目前尚缺乏大規(guī)模的臨床循證醫(yī)學(xué)支持。早期PBL更主張采用化療、手術(shù)和局部放療綜合治療模式。Nasiri等[12]對(duì)28例PBL患者回顧性分析研究表明，放化療聯(lián)合組與單純化療組比較，OS分別為64個(gè)月和27個(gè)月，PFS分別為64個(gè)月和21個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但朱陽敏等[14]報(bào)道，31例 PBL患者放化療聯(lián)合與單獨(dú)化療5年OS 率分別為60%和38%，5年P(guān)FS率分別為42%和18%，放化療聯(lián)合組與單獨(dú)化療組OS率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.296)，但可延長(zhǎng)PFS，使用利妥昔單抗可顯著延長(zhǎng)PBL患者的OS及PFS。Mikehaeel等[15]報(bào)道對(duì)于DLBCL患者，聯(lián)合利妥昔單抗治療，可進(jìn)一步提高療效。本研究17例患者接受了治療，12例單純化療，5例放化療結(jié)合，10例DLBCL患者中5例應(yīng)用利妥昔單抗。近期療效顯示，9例達(dá)CR(53%)，4例達(dá)PR(23%)，OR率為76.0%。放化療聯(lián)合組和單純化療組比較，近期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。無病生存期>3年的4例患者中3例應(yīng)用了利妥昔單抗。提示DLBCL患者應(yīng)用利妥昔單抗可改善預(yù)后。

Hayase等[16]報(bào)道，17例PBL患者中11例Ⅳ期患者，11例具有中或高IPI，其3年OS率和PFS率分別為63.5%和49.9%，他們認(rèn)為病變局限、IPI低或中、初期治療達(dá)CR的患者預(yù)后較好。本研究表明年齡、性別、分期、LDH水平、有無全身癥狀、IPI評(píng)分、ECOG評(píng)分、是否聯(lián)合放療以及是否應(yīng)用利妥昔單抗等對(duì)患者CR的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能與病例數(shù)較少有關(guān)，未來尚需探索針對(duì)PBL的有效預(yù)后指標(biāo)。

PBL臨床首發(fā)癥狀輕微，病程長(zhǎng)，進(jìn)展緩慢，是骨惡性腫瘤中預(yù)后最好的，Ⅳ期患者10年無瘤生存率可達(dá)53%[15-17]，也有文獻(xiàn)報(bào)道其5年無瘤生存率達(dá)62%～88%[18]，但上述觀點(diǎn)未被廣泛認(rèn)可，Martinez等[19]認(rèn)為PBL預(yù)后不容樂觀，其報(bào)道的PBL患者中位生存期僅1.8年。本研究?jī)H4例患者PFS>3年，分析可能與以下原因有關(guān)：(1)該病無特征性癥狀，很難早期發(fā)現(xiàn)，本研究患者從出現(xiàn)臨床癥狀到確診開始治療時(shí)間平均為8個(gè)月，診斷不及時(shí)；(2)接受治療的患者臨床Ⅳ期占多數(shù)；(3)部分患者未接受利妥昔單抗+化療+放療，且多數(shù)化療6～8個(gè)療程后未再治療。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷和治療對(duì)PBL預(yù)后至關(guān)重要。

綜上所述，PBL 發(fā)病率低，多以病變部位疼痛或牽涉性麻木為首發(fā)癥狀，首診科室絕大部分為骨科，主要依靠影像學(xué)檢查確診，應(yīng)引起骨科及影像科醫(yī)師高度重視，及時(shí)進(jìn)行病理診斷。病理類型主要為DLBCL，對(duì)于CD20陽性的患者，聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗進(jìn)行化療可能會(huì)改善預(yù)后，更大規(guī)模地對(duì) PBL 患者臨床資料進(jìn)行分析對(duì)于臨床診治工作很有必要。

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