1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]肼的合成工藝改進(jìn)

王　凱， 陳　強(qiáng)， 張秀芹， 岳邦毅

(常州南京大學(xué) 高新技術(shù)研究院，江蘇 常州　213164)

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·研究簡(jiǎn)報(bào) ·

1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]肼的合成工藝改進(jìn)

王凱*， 陳強(qiáng)， 張秀芹， 岳邦毅

(常州南京大學(xué) 高新技術(shù)研究院，江蘇 常州213164)

摘要：以3,5-二甲基苯胺和2-莰酮為起始原料，在微波促進(jìn)下，經(jīng)縮合反應(yīng)制得N-(3,5-二甲基苯基)-1-(1S,4S)-1,7,7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-亞胺(1); 1經(jīng)硼氫化鈉還原后再與羥胺-O-磺酸經(jīng)胺化反應(yīng)合成了1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]肼，總收率70.4%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

關(guān)鍵詞：螺噁嗪； 1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]肼； 微波輔助反應(yīng)； 合成； 工藝改進(jìn)

螺噁嗪類光致變色化合物具有較好的光響應(yīng)性，較快的褪色速度及較好的光穩(wěn)定性，是一類重要的有機(jī)光致變色材料，在有機(jī)光致變色樹脂鏡片、數(shù)據(jù)記錄、光信息存儲(chǔ)、光濾波器和防偽等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用[1-2]。1-(3,5-二甲基苯基)-1-[(1S,4S)-1,7,7-三甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)肼(3)是合成螺噁嗪類化合物的重要中間體。研究發(fā)現(xiàn)，引入含有1-(2-莰烷基苯基)-1-苯肼這類官能團(tuán)后，所合成的螺噁嗪類化合物具有更好的光穩(wěn)定性、更快的光響應(yīng)性以及更快的褪色速度[3-4]。

由于2-莰酮本身化學(xué)結(jié)構(gòu)的特殊性，目前3的制備方法研究較少。已報(bào)道的方法主要有：CHAN Y P等[5]以苯胺和2-降冰片烷酮為原料，苯并三氮唑?yàn)榇呋瘎邷貤l件下回流反應(yīng)16 h。

Scheme 1

除去溶劑后加入硼氫化鈉還原制得相應(yīng)的仲胺，再經(jīng)重氮化反應(yīng)制得肼。經(jīng)驗(yàn)證，該方法原料易得，步驟較少，但耗時(shí)(72 h)長，且總收率較低(15%)。這是因?yàn)椋环矫?，位阻效?yīng)導(dǎo)致了2-莰酮的羰基部位難以被活化，從而難與苯胺發(fā)生親核加成反應(yīng)；另一方面，此方法利用重氮化反應(yīng)由N-(3,5-二甲基苯基)-1-(1S,4S)-1,7,7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-胺(2)制備3時(shí)，存在收率低，條件苛刻，反應(yīng)不易控制等缺陷。目前國內(nèi)研究及工業(yè)所用的3全部依賴進(jìn)口，這大大提高了研發(fā)及生產(chǎn)成本。因此，設(shè)計(jì)收率高、后處理簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短的合成3的新路線至關(guān)重要。

本文以3,5-二甲基苯胺和2-莰酮為起始原料，通過微波促進(jìn)的縮合反應(yīng)制得N-(3,5-二甲基苯基)-1-(1S,4S)-1,7,7-三甲基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-亞胺(1)； 1經(jīng)硼氫化鈉還原后再與羥胺-O-磺酸經(jīng)胺化反應(yīng)合成了3(Scheme 1)，總收率70.4%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。并對(duì)合成1的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker MD(300 MHz和500 MHz)型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；FINNIGAN-LCQ型質(zhì)譜儀； WBFY-205型微波反應(yīng)器。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 1的合成

在燒瓶中加入二甲苯20 mL， 3,5-二甲基苯胺5.0 g(41.26 mmol)和2-莰酮6.3 g(41.26 mmol)，攪拌使其溶解；加入催化劑苯并三氮唑(BTA)4.9 g和除水劑無水硫酸鎂5.0 g(41.53 mmol)，置于帶有空氣冷凝管及回流冷凝裝置的微波反應(yīng)器(輸出功率為400 W)中，回流反應(yīng)10 min。冷卻，重復(fù)上述微波反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè)，約2 h)。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓除溶得淡黃色固體1 10.54 g，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

(2) 2的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 10.54 g(41.26mmol)和無水乙醇50 mL，攪拌使其溶解；分批加入硼氫化鈉0.15 g，加畢，反應(yīng)30 min(TLC監(jiān)測(cè))。減壓除溶，冰水浴冷卻，緩慢加入水100 mL，反應(yīng)1 h。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有機(jī)相，減壓除溶，剩余物經(jīng)柱層析[洗脫劑： A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]純化得淡黃色油狀液體2 9.9 g，兩步收率88%；1H NMRδ： 0.88(s， 3H， CH3)， 0.94(s， 3H， CH3)， 1.03(s， 3H， CH3)， 1.24～1.30(m， 2H， CH2)， 1.68～1.74(m， 2H， CH2)， 1.78～1.79(m， 2H， CH2)， 1.87～1.90(m， 1H， CH)， 2.25(s， 6H， CH3)， 3.25～3.30(m， 1H， CH)， 3.68(s， 1H， NH)， 6.24(s， 2H， ArH)， 6.34(s， 1H， ArH)； ESI-MSm/z： 258.31{[M+H]+}。

(3) 3的合成

在單口燒瓶中加入2 9.9 g(38.46 mmol)，二氯甲烷20 mL和三乙胺3.89 g，攪拌使其溶解制得溶液A。

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在三口瓶中加入羥胺-O-磺酸6.52 g(57.69 mmol)和二氯甲烷20 mL，攪拌使其溶解；于室溫緩慢滴加A，滴畢，反應(yīng)24 h。冷卻至5 ℃，加入水50 mL和25%氨水30 mL，反應(yīng)15 min。靜置分層，水相用二氯甲烷(30 mL)萃取，合并萃取液和有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，減壓除溶，剩余物經(jīng)柱層析(洗脫劑：A=10 ∶1)純化得黃色固體3[6]8.38 g，收率80%， m.p.52.6～55.3 ℃；1H NMRδ： 0.83(s， 3H， CH3)， 0.84(s， 3H， CH3)， 1.15～1.33(m， 2H， CH2)， 1.13～1.15(s， 3H， CH3)， 1.36～1.59(m， 2H， CH2)， 1.66～1.78(m， 2H， CH2)， 3.17(m， 2H， NH2)， 2.23～2.25(m， 1H， CH)， 3.46～3.49(m， 1H， CH)， 2.29(s， 6H， CH3)， 6.51(s， 1H， ArH)， 6.58(s， 2H， ArH)； ESI-MSm/z： 273.3{[M+H]+}。

2結(jié)果與討論

2.1合成1的反應(yīng)條件優(yōu)化

(1) 反應(yīng)方式

制備亞胺的傳統(tǒng)方法是采用普通加熱回流裝置，反應(yīng)時(shí)間較長，部分原料氧化變黑，從而導(dǎo)致收率不高；采用微波輔助加熱的方式，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，收率大幅度提升。在相同的反應(yīng)條件下，考察不同加熱方式對(duì)1收率的影響，結(jié)果見表1。

由表1可見，采用微波加熱方式，1的收率由55%提升至80%?？赡苁怯捎谖⒉涌炝朔肿又g的碰撞，活化了反應(yīng)。由表1還可見，微波加熱使反應(yīng)時(shí)間由16 h縮短至2 h，節(jié)約了能耗，綠色環(huán)保。

表1　加熱方式對(duì)1收率的影響*

*反應(yīng)條件同1.2(1)。

(2) 除水劑

合成亞胺過程中會(huì)有一定量的水生成，水的存在會(huì)影響反應(yīng)平衡向右進(jìn)行，降低收率，同時(shí)也會(huì)使生成的亞胺分解，所以在該反應(yīng)中除水至關(guān)重要。傳統(tǒng)方法采用分水器分水，這會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)后段分水不完全，影響反應(yīng)進(jìn)程。本實(shí)驗(yàn)采用加入固體干燥劑除水，使水與有機(jī)相分離，考察了不同除水劑對(duì)收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，無水硫酸鎂的加入使收率有較大幅度提高。

表2　除水劑對(duì)1收率的影響*

*采用微波輔助加熱，其余反應(yīng)條件同表1。

綜上所述，采用微波輔助加熱的方式，以硫酸鎂為除水劑，1的收率為88%。

2.23的合成

目前由仲胺制備肼的方法主要是用亞硝酸鈉在酸性條件下進(jìn)行重氮化反應(yīng)，再經(jīng)LiAlH4還原制得肼。該方法操作復(fù)雜，反應(yīng)難以控制，且收率不高。本文采用羥胺-O-磺酸胺化，使收率大大提高。在其他反應(yīng)條件相同情況下，本文按照文獻(xiàn)[6]進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明：采用文獻(xiàn)方法，3的收率為35%，而采用羥胺-O-磺酸胺化的方法，收率提高至80%，且操作方便，后處理簡(jiǎn)單。

3結(jié)論

首次采用微波輔助加熱制亞胺及羥胺-O-磺酸胺化制肼的方法，設(shè)計(jì)了一條新的合成3的路線，總收率達(dá)70.4%。此路線具有收率高、條件溫和、操作安全、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，為合成含有該類官能團(tuán)的螺噁嗪類光致變色化合物打下了基礎(chǔ)，為其工業(yè)化生產(chǎn)提供重要的參考價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

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[6]Roger T B. Preparation of 4-chloro-3-sulphamoyl-N-(2,3-dihydro-2-methyl-1H-indol-1-yl)benzamide from 2,3-dihydro-2-methyl-1H-indole and hydroxylamine-O-sulphonic acid:US 5 110 946[P].1992.

Process Improvement on the Synthesis of1-(3,5-Dimethylphenyl)-1-[(1S,4S)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hydrazine

WANG Kai*,CHEN Qiang,ZHANG Xiu-qin,YUE Bang-yi

(High-Tech Research Institute of Nanjing University, Changzhou 213164, China)

Abstract：3,5-Dimethyl-N-[(1S,4S)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-ylidene]aniline(1) was prepared by microwave-assisted condensation of 3,5-dimethylaniline with 2-camphonone. 1-(3,5-Dimethylphenyl)- 1-[(1S,4S)- 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hydrazine in total yield of 70.4% was synthesized by reduction of 1 by NaBH(4 )followed by amination with hydroxylamine-O-sulfonic acid. The structure was confirmed by1H NMR and ESI-MS.

Keywords：spirooxazine; 1-(3,5-dimethylphenyl)- 1-[(1S,4S)- 1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hydrazine; microwave-assisted reaction; synthesis; process improvement

中圖分類號(hào)：O623.75

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.03.15087

作者簡(jiǎn)介：王凱(1986-)，男，漢族，江蘇常州人，碩士，工程師，主要從事有機(jī)化學(xué)的研究。 E-mail: wkcoool@163.com

基金項(xiàng)目：江蘇省常州市科技項(xiàng)目[科技支撐計(jì)劃(工業(yè))(CE20140028)]

收稿日期：2015-04-20；

修訂日期：2016-01-10