破譯胞內(nèi)物質(zhì)循環(huán)利用的秘密

徐強

“再循環(huán)內(nèi)體異常無疑將對細胞的諸多功能產(chǎn)生不利影響而引發(fā)疾病?！鄙虾＝煌ù髮W藥學院的李學義教授在接受記者采訪時表示，在細胞內(nèi)存在著掌控物質(zhì)循環(huán)的‘職能區(qū)室（細胞器），科學上將這個區(qū)室稱為再循環(huán)內(nèi)體（the recycling endosome）或胞吞再循環(huán)區(qū)室 （endocytic recycling compartments）。

然而，人們對再循環(huán)內(nèi)體發(fā)揮功能的具體細節(jié)及相關調(diào)控卻了解甚少，這極大地限制了人們探索再循環(huán)內(nèi)體功能異常引發(fā)疾病的機理和設計相應的疾病干預策略。李學義教授為突破這些阻礙已辛勤耕耘了十余載。

李學義學習和研究的方向涵蓋臨床醫(yī)學、免疫學、遺傳學、細胞生物學、神經(jīng)生物學等多個領域。他求學和研究的道路也是“一波三折”，經(jīng)歷過挫折，也曾迷茫彷徨，但其致力于探索新型疾病治療藥物、促進國人健康狀況的人生目標未有絲毫改變。

人生一折——棄醫(yī)從研 堅定目標

李學義出生在一個貧困的農(nóng)村家庭，是六個子女中最小的孩子。1987年，他滿載著家里人的厚望進入醫(yī)學院學習醫(yī)學，五年學業(yè)成績斐然，以“特別優(yōu)秀畢業(yè)生”的身份獲得醫(yī)學學士學位。

然而，多年的理論學習和臨床見習實習，讓李學義認識到大部分疾病病因不明、機理不清、缺乏有效治療的殘酷現(xiàn)實。因此畢業(yè)當年，他毅然棄醫(yī)從研，為理清一些疾病的發(fā)病機理和探索相關疾病診療新措施貢獻自己微薄的力量。

幸運的是李學義大學畢業(yè)的當年就被原上海第二醫(yī)科大學（上海交通大學醫(yī)學院）錄取為碩士學位研究生，師從著名免疫學家周光炎教授，并通過合作培養(yǎng)方式在中國科學研究院原上海生物化學研究所劉新垣院士的課題組完成他的碩士學位研究課題。讀研期間，周光炎教授、劉新垣院士以及生物化學研究所鄭仲承教授等名師的言傳身教，更加堅定了他以科學研究為基點推進新型藥物研發(fā)的人生目標。

人生二折——跨出國門 充實自我

上世紀90年代之前，我國在基礎科學研究方面相對落后，大批有志之士為著更加有效地報效祖國走出國門，學習國外先進知識和技術。出國學習也是李學義的夢想，但是對于農(nóng)村出身他來說有些遙遠。

1999年，一封從德國波恩大學免疫遺傳學實驗室寄來的邀請信開啟了李學義的圓夢之路。在波恩大學短暫訪問后，李學義加入了德國海德堡大學生物化學研究中心著名生物化學家Felix T Wieland 教授和J Bernd Helms博士的課題組攻讀博士學位，從事胞內(nèi)物質(zhì)運輸機制研究。

“細胞與外部環(huán)境以及細胞內(nèi)各細胞器間存在著以油性分子（科學上稱為質(zhì)類分子）為骨架的‘膜屏障，大多物質(zhì)無法自由進出細胞，需要借助球形的小囊泡（vesicle）才可跨越‘膜這個屏障，科學上將細胞的這種物質(zhì)運輸方式稱為囊泡運輸（vesicular trafficking）?！崩顚W義說，他加入攻博時，Helms博士的科研小組正在探索異三聚體G蛋白（heterotrimeric G protein）調(diào)節(jié)物質(zhì)在“蛋白質(zhì)加工廠”高爾基器內(nèi)運輸（intra-Golgi transport）的機制，Helms發(fā)現(xiàn)異三聚體G蛋白不是在高爾基器產(chǎn)生的囊泡上，而是聚集在僅有10個蛋白質(zhì)的脂質(zhì)微域（lipid microdomains）中。 當時Helms博士急于解決的一個關鍵問題是脂質(zhì)微域是為高爾基器所特有，還是等待運往細胞表面的質(zhì)筏前體。圍繞這一問題，李學義的博士研究課題集中于鑒定脂質(zhì)微域蛋白成分中唯一的未知蛋白質(zhì)。他不僅成功地克隆了這個蛋白質(zhì)的基因，還對這個蛋白進行了功能研究。

“我發(fā)現(xiàn)這個蛋白質(zhì)屬于糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白而且定位在高爾基器，對高爾基器的結構和功能具有調(diào)節(jié)作用?！崩顚W義告訴記者，“我的研究確定了Helms博士發(fā)現(xiàn)的脂質(zhì)微域是高爾基器所特有，并首次揭示高爾基器的結構維持需要腔內(nèi)蛋白質(zhì)的參與?！?/p>

博士畢業(yè)后李學義加入美國耶魯大學醫(yī)學院細胞生物學系Ira Mellman和Graham Warren聯(lián)合實驗室繼續(xù)從事高爾基器的結構和功能研究。即使此時，李學義也不忘初衷，他決定將他掌握的囊泡運輸知識和技術應用到疾病的發(fā)病機理研究中。經(jīng)過耶魯大學8個月的博士后培訓，李學義轉(zhuǎn)到哈佛大學醫(yī)學院附屬麻省總院神經(jīng)病學系 Marian DiFiglia教授的課題組從事亨廷頓氏?。ㄒ环N遺傳性神經(jīng)退行性疾病）的發(fā)病機制研究，他的博士后研究課題受到美國遺傳病基金會（Hereditary Disease Foundation）博士后基金和 DANA基金會（DANA Foundation）的資助。

“我發(fā)現(xiàn)了亨廷頓氏病致病蛋白通過干擾再循環(huán)內(nèi)體產(chǎn)生囊泡致使物質(zhì)循環(huán)利用受阻，并揭示這一障礙與‘開關蛋白 rab11不能被順利地轉(zhuǎn)換到‘開啟狀態(tài)有關?！崩顚W義說，他還進一步論證了rab11“開啟”遲緩是細胞內(nèi)抗氧化劑合成減少、糖攝取降低的重要原因。更為重要的是李學義發(fā)現(xiàn)引入處于永久“開啟”狀態(tài)的rab11 可以改善亨廷頓氏病細胞的功能以及終止亨廷頓氏病致病蛋白引起的細胞死亡。基于這些發(fā)現(xiàn)，美國遺傳病基金會提供資助支持他建立表達永久“開啟”的 rab11轉(zhuǎn)基因小鼠，以及美國國立衛(wèi)生研究院提供5年資助用于驗證亨廷頓氏病的發(fā)病進程能否通過引入處于永久“開啟”狀態(tài)的rab11而改變。鑒于上述貢獻，哈佛大學教職晉升委員會批準晉升李學義為終身教職軌道助理教授（tenure-track Assistant Professor）。2011年11月，李學義教授開始在哈佛大學醫(yī)學院附屬麻省總院神經(jīng)病學系組建自己的科研小組，并受到美國CHDI基金會的資助，支持他尋找控制rab11“開啟”“關閉”狀態(tài)的蛋白質(zhì)因子，即鳥苷酸轉(zhuǎn)換因子（guanine nucleotide exchange factor， GEF）和鳥苷三磷酸酶活化蛋白（GTPase-activating protein， GAP），為研發(fā)以改變rab11“開啟”狀態(tài)為目標的藥物奠定基礎。

人生三折——回歸祖國 爭創(chuàng)輝煌

雖然身在異鄉(xiāng)，李學義卻心系中國。2014年，李學義的人生軌跡再次發(fā)生轉(zhuǎn)變。他了解到著名慈善家、教育家和實業(yè)家包陪慶女士有意資助在上海交通大學開展神經(jīng)退行性疾病等老年病的基礎和藥物研發(fā)研究。以此為契機，李學義主動與上海交通大學藥學院接洽、協(xié)商，最終于2014年12月雙方就相關協(xié)議達成一致，并于2015年1月著手組建實驗室和科研團隊，為盡快展開再循環(huán)內(nèi)體異常引發(fā)疾病機制以及相關藥物發(fā)現(xiàn)研究鋪路。

萬事開頭難。在國外待了15年后回轉(zhuǎn)的李學義對這句話感觸非常深：早期實驗室和科研隊伍建設方面并非一帆風順。然而，厚積薄發(fā)，李學義教授的新征程已啟航，雖然面對諸多坎坷，相信他的多學科交叉、豐富經(jīng)歷會幫助他成長為業(yè)內(nèi)的佼佼者。