小細(xì)胞肺癌內(nèi)科個(gè)體化治療的臨床研究

朱　娜　胡　鑫　黃　禹　楊春燕

332000 解放軍第171醫(yī)院

?

小細(xì)胞肺癌內(nèi)科個(gè)體化治療的臨床研究

朱娜胡鑫黃禹?xiàng)畲貉?/p>

332000 解放軍第171醫(yī)院

【摘要】目的探討針對(duì)小細(xì)胞肺癌患者個(gè)體化治療的臨床療效。方法將小細(xì)胞肺癌患者100例隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各50例。對(duì)照組采用傳統(tǒng)一線化療方案進(jìn)行治療；觀察組患者通過PCR檢測(cè)患者體內(nèi)各基因表型，針對(duì)性選擇每個(gè)患者潛在的敏感化療藥物進(jìn)行治療。統(tǒng)計(jì)各組患者客觀緩解率、疾病控制率、無進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間和安全性分析。結(jié)果與對(duì)照組相比，觀察組患者總生存時(shí)間明顯延長，其復(fù)發(fā)率較低。與對(duì)照組相比，觀察組患者KPS評(píng)分明顯較高。結(jié)論通過檢測(cè)與腫瘤藥物相關(guān)的基因，可以指導(dǎo)臨床針對(duì)性用藥，從而避免無效化療，減少患者痛苦，同時(shí)顯著提高臨床療效。

【關(guān)鍵詞】小細(xì)胞肺癌；個(gè)體化治療；預(yù)后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:564～566)

肺癌(lung cancer,LC)是當(dāng)今世界上發(fā)病率和死亡率最高的1種惡性腫瘤[1]。由于發(fā)病初期癥狀不明顯，等到患者確診后，常常已發(fā)展到肺癌晚期，失去了治療肺癌的最佳時(shí)期[2]。肺癌按照組織學(xué)類型可以分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌。其中非小細(xì)胞肺癌在所有肺癌中占10%~15%，倍增速度快，極易出現(xiàn)早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和獲得性耐藥，是一種惡性程度很高的腫瘤。目前針對(duì)SCLC的一線化療緩解率高，但是絕大多數(shù)的SCLC患者治療1年內(nèi)都會(huì)再次復(fù)發(fā)或者進(jìn)展[3]。而目前批準(zhǔn)用于SCLC的二線化療藥物幾乎沒有。但是一些文獻(xiàn)中報(bào)道了吉西他濱、紫杉醇、培美曲塞等都對(duì)SCLS具有一定的治療效果[4]。如何針對(duì)性的選擇化療藥物，避免無效治療，降低患者痛苦，提高療效在臨床上日益受到重視。本研究中，通過使用PCR技術(shù)，檢測(cè)患者肺癌基因表達(dá)量，得到患者體內(nèi)與化療藥物相關(guān)的基因表達(dá)情況，并指導(dǎo)選擇化療藥物，用于治療SCLC，得到較好的效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2010年3月至2014年3月我院收治的SCLC患者。所有患者均符合以下條件：患者均通過組織學(xué)檢查確診為SCLC；均為首次確診為SCLC患者，之前沒有接受相關(guān)化療藥物治療；治療前患者經(jīng)過系統(tǒng)的分期檢查，分為局限期和廣泛期SCLC患者； 患者均了解實(shí)驗(yàn)過程，并簽署知情同意書。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的100例患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組。兩組患者在年齡、病程和SCLC分類等方面對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有組間可比性。

1.2方法

對(duì)照組患者按照常規(guī)SCLC一線治療方案進(jìn)行治療，化療藥物選擇順鉑或者卡鉑聯(lián)合依托泊苷進(jìn)行治療。觀察組患者應(yīng)用PCR技術(shù)檢測(cè)病灶組織中的靶基因，包括ERCC1、RRM、TuBB3、TUMS基因mRNA表達(dá)情況。根據(jù)得到的結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥，基本原則為：ERCC mRNA低表達(dá)則優(yōu)先使用鉑類化合物，高表達(dá)則棄用鉑類藥物；RRM mRNA低表達(dá)則優(yōu)先使用吉西他濱，高表達(dá)則棄用吉西他濱；TUBB3 mRNA低表達(dá)則優(yōu)先使用紫杉醇類藥物，高表達(dá)則棄用紫杉醇類藥物；TYMS mRNA低表達(dá)則優(yōu)先使用培美曲塞，高表達(dá)則棄用培美曲塞。三周為1個(gè)周期，至少化療4個(gè)周期以上。

1.3觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)包括：總生存時(shí)間(overall survival,OS)、無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)；評(píng)價(jià)患者經(jīng)過4個(gè)周期治療后的療效， 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial respinse,PR)、穩(wěn)定(stable disease,SD)和進(jìn)展(progressive disease,PD)。評(píng)價(jià)患者治療前后的KPS評(píng)分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)比分析所有數(shù)據(jù)。采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher精確檢驗(yàn)對(duì)比分析定性資料。采用Kaplan-Meier法模擬患者OS及PFS。同時(shí)采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，比較組間生存期差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般資料

觀察組和對(duì)照組兩組患者在年齡分布、性別構(gòu)成、吸煙史、TNM分期以及病理類型方面均沒有顯著差異，具有組間可比性，見表1。

2.2兩組患者近期療效比較

觀察組的近期療效與對(duì)照組相比無顯著差異。KPS評(píng)分結(jié)果表明，兩組患者治療后，KPS評(píng)分均顯著上升，說明患者生活質(zhì)量較治療前有顯著提高。與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后KPS評(píng)分明顯較高。

2.3兩組患者PFS、OS以及半年和1年生存率比較

觀察組中位無進(jìn)展生存和總生存期顯著優(yōu)于對(duì)照組。經(jīng)過治療后，兩組患者半年生存率比較無顯著性差異。而治療1年后，觀察組患者生存率顯著優(yōu)于對(duì)照組。

表1　兩組小細(xì)胞肺癌患者的一般資料/例

2.4兩組患者不良反應(yīng)情況比較

兩組患者中最常見不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少和貧血，最常見的非血液學(xué)毒性為乏力。兩組患者化療后Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性發(fā)生率相近；而當(dāng)使用依托泊苷進(jìn)行化療時(shí)，遲發(fā)型腹瀉發(fā)生率高于其他化療藥物，表明使用該藥物進(jìn)行化療時(shí)需要觀察腹瀉的發(fā)生。

3討論

小細(xì)胞肺癌是1種特殊類型的肺癌，惡性程度高，侵襲力強(qiáng)，在確診時(shí)多出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，使得SCLC極易復(fù)發(fā)，大部分局限期SCLC和幾乎所有的廣泛期SCLC患者都會(huì)復(fù)發(fā)。美國國家癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer network,NCCN)小細(xì)胞肺癌指南對(duì)于SCLC的化療藥物推薦包括托泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、吉西他濱、依托泊苷等多種聯(lián)合活單藥化療[5]。并不是每一種藥物和化療方案都適合患者。晚期小細(xì)胞肺癌一般采用保守治療，以延長患者生存時(shí)間為目的。而由于患者個(gè)體差異，肺癌進(jìn)展快，現(xiàn)有的化療方案不一定適合每一位患者。因此傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)式的化療方案無法滿足惡性腫瘤晚期患者的需要，因此，個(gè)體化治療成為未來臨床工作的方向。某些生物標(biāo)志物可為預(yù)測(cè)治療藥物的潛在藥效，指導(dǎo)設(shè)計(jì)出獲益更大的治療方案。

ERCC1是NSE途徑中的一種蛋白，參與切割和修復(fù)，起限速和調(diào)節(jié)作用。研究表明，ERCC1低表達(dá)肺癌患者使用順鉑，客觀有效率顯著高于ERCC1高表達(dá)患者使用順鉑[6]。RRM1主要作用于S期細(xì)胞，對(duì)腫瘤有抑制作用。研究表明，RRM1低表達(dá)患者更適用使用聯(lián)合吉西他濱的化療方案[7]。TUB33的過度表達(dá)會(huì)抑制微管藥物在細(xì)胞的積聚，影響藥物療效。因此TUB33高表達(dá)的患者應(yīng)避免使用紫杉醇和長春新堿[8]。TYMS在DNA生物合成中有著決定性的作用，TYMS表達(dá)越高，癌細(xì)胞增殖活性就越高。研究表明TYMS表達(dá)越高，癌細(xì)胞對(duì)培美曲塞的敏感性就下降[9]。本研究中通過PCR法，檢測(cè)患者病灶組織中目的蛋白mRNA的表達(dá)，根據(jù)表達(dá)量的多少，可以針對(duì)性的選擇治療方案[10]。

表2　兩組患者短期療效比較

注：與對(duì)照組相比，*為P<0.05；與治療前相比，#為P<0.05。

表3　兩組治療后半年和1年生存率比較/例

注：與對(duì)照組相比，*為P<0.05。

本研究通過PCR技術(shù)，檢測(cè)患者體內(nèi)熱門化療藥物對(duì)應(yīng)的基因表達(dá)情況，觀察其表達(dá)量與藥物選擇、治療預(yù)后情況，總結(jié)如下。

實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組經(jīng)過治療后，完全緩解和部分緩解患者占比沒有顯著差異，總有效率也沒有顯著差異。兩組患者治療后，KPS評(píng)分均顯著提高，而治療后，觀察組患者KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，提示我們治療后，觀察組患者有著更好的生活質(zhì)量。而在預(yù)后指標(biāo)上，觀察組患者中位無進(jìn)展生存期顯著高于對(duì)照組；中位總生存期數(shù)據(jù)也表明，觀察組患者顯著優(yōu)于對(duì)照組。半年生存率數(shù)據(jù)表明，兩組患者沒有顯著差異；而1年生存率數(shù)據(jù)表明，觀察組顯著高于對(duì)照組。提示我們，觀察組有著更好的預(yù)后生存時(shí)間。

綜上所述，基因靶標(biāo)檢測(cè)可以較好的預(yù)測(cè)小細(xì)胞肺癌，讓患者得到獲益最大的治療。數(shù)據(jù)也表明，不同SCLC患者的靶基因的表達(dá)差異較大，并不適用于簡單的經(jīng)驗(yàn)治療方法和固定的治療方案。而由于樣本量不足，隨訪時(shí)間不夠，對(duì)本實(shí)驗(yàn)有著一定的局限性，有待下一步繼續(xù)跟蹤。

參考文獻(xiàn)

[1]陳萬青,張思維,鄒小農(nóng).中國肺癌發(fā)病死亡的估計(jì)和流行趨勢(shì)研究〔J〕.中國肺癌雜志,2010,13(5):488-493.

[2]邵亞娟,王穎軼,孟長婷,等.小細(xì)胞肺癌77例治療及預(yù)后分析〔J〕.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2010,32(4)：394-397.

[3]程穎,柳影.小細(xì)胞肺癌治療的新探索〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2011,16(1):1-8.

[4]宋震宇,劉乃祥.兩種化療方案對(duì)小細(xì)胞肺癌二線治療的臨床觀察〔J〕.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2010,29(6):79-79.

[5]Jassem J,Ramlau R,Santoro A,et al.Phase Ⅲ trial of pemetrexed plus best supportive care compared with best supportive care in previously treated patients with advanced malignant pleural mesothelioma〔J〕.Journal of Clinical Oncology,2008,26(10):1698-1704.

[6]韓越,梁軍,呂紅英,等.晚期非小細(xì)胞肺癌ERCC1 XRCC1基因多態(tài)性與鉑類化療療效研究〔J〕.中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2011,31(8):638-639.

[7]高志強(qiáng),韓寶惠,沈潔,等.晚期非小細(xì)胞肺癌RRM1蛋白表達(dá)與吉西他濱聯(lián)合順鉑化療療效的關(guān)系〔J〕.中國肺癌雜志,2011,14(4):340-344.

[8]王波,王彬,張連斌,等.TUBB3/STMN1基因表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌EGFR通路的相關(guān)性〔J〕.中國肺癌雜志,2013,16(10):547-552.

[9]田玉旺,許春偉,高文斌,等.非小細(xì)胞肺癌組織中EML4-ALK融合基因與TYMS mRNA表達(dá)的關(guān)系〔J〕.中華肺部疾病雜志(電子版),2014,7(2):12-15.

[10]何鋒,李遠(yuǎn)航,林鐘軒,等.非小細(xì)胞肺癌患者ERCC1、TYMS、TUBB3、RRM1表達(dá)及EGFR(E19/E21)突變率的檢測(cè)〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2011,5(5):1447-1450.

(編輯：吳小紅)

Clinical Study of Internal Medicine Individualized Treatment for Small Cell Lung Cancer

ZHUNa,HUXin,HUANGYu,etal.The171HospitalofChinesePLA,Jiujiang,332000

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of internal medicine individualized treatment for small cell lung cancer.Methods100 cases with small cell lung cancer were divided into the control group and the observation group,each with 50 cases.The control group was given first-line chemotherapy regimens,the observation group was given potentially sensitive chemotherapeutic drugs according to gene phenotype of each patients by PCR.The objective remission rate,disease control rate,progression-free survival,overall survival and security analysis of the 2 group were observed.ResultsCompared with the control group,the overall survival time of the observation group were higher than that of the control group,and the relapse rate was lower.The KPS score of the observation group was significant higher than that of the control group.ConclusionDetection of tumor drug related genes can guide the clinical application of targeted drugs,avoid invalid chemotherapy,reduce the patient’s pain and improve the clinical efficacy.

【Key words】Small cell lung cancer;Individualized treatment;Prognosis

(收稿日期2015-06-29修回日期 2015-12-21)

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2016)04-0564-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.04.013