替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗對星形細(xì)胞瘤的療效及安全性

董亭方　貴永堃　牛曉露　劉　麗　閆海清　張　平

453000 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

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·臨床研究·

替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗對星形細(xì)胞瘤的療效及安全性

董亭方貴永堃牛曉露劉麗閆海清張平

453000 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

【摘要】目的探究替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗對星形細(xì)胞瘤的療效和安全性。方法將研究對象分為治療組和對照組，分別給予替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗治療和替莫唑胺單獨治療，治療組15例，對照組15例。觀察兩組的臨床效果和不良反應(yīng)。結(jié)果治療組中位疾病無進(jìn)展生存期 (progression free survival， PFS)為12.3個月，明顯高于對照組(6.5個月)，差異具有顯著性意義(P<0.05)；中位總生存時間 (overall survival，OS)為18.1個月，與對照組的17.5個月比較無顯著性差異(P>0.05)。此外，治療組客觀治療有效率為80.00%，顯著高于對照組(66.67%),差異具有顯著性意義(P<0.05)。兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況相互比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P>0.05)。結(jié)論替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗治療星形細(xì)胞瘤效果明顯好于替莫唑胺單獨治療，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】星形細(xì)胞瘤；替莫唑胺；貝伐單抗

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:555～557)

近年，惡性神經(jīng)膠質(zhì)患者的發(fā)病率逐年遞增，而在老年人群中尤為明顯[1]。盡管可以通過手術(shù)切除，放療，化療，和飲食療法等多種治療手段，但患者的平均存活期仍不見樂觀。替莫唑胺，是最早用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物，其良好的耐受性使其成為化療的首選藥物。然而，由于血腦屏障的存在使得大部分的化學(xué)治療藥物和靶向性藥物失效。隨著血管內(nèi)皮生長因子作為該病的1個重要靶點被發(fā)現(xiàn)，抗血管內(nèi)皮生長因子的抗體成為另1個研究熱點。貝伐單抗，是血管內(nèi)皮生長因子的強(qiáng)力抑制劑，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化和腫瘤細(xì)胞的增殖。研究證明，貝伐單抗能夠延長Ⅲ期轉(zhuǎn)移性乳腺癌和腎癌患者的中位疾病無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)，提高轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌和小細(xì)胞肺癌患者的總生存期。有研究顯示，貝伐單抗在復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療上能夠明顯提高替莫唑胺的抗腫瘤效果。本文將選取我院星形細(xì)胞瘤患者為研究對象，闡明替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗在治療星形細(xì)胞瘤的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1臨床資料

選擇2013年5月至2014年8月我院收治的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者30例。所有患者術(shù)后均未進(jìn)行其他化學(xué)治療，腎功能和造血功能正常，患者KPS評分≥60。根據(jù)隨機(jī)原則把患者分為治療組和對照組，其中治療組男性7例，女性8例，平均年齡45.3歲，對照組男性6例，女性9例，平均年齡47.8歲，兩組患者的年齡、性別、評分無明顯差異，具有可比性(表1)。

表1　兩組膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后患者基本臨床資料的比較/例

注：與對照組相比較，*為P>0.05。

1.2治療方法

治療組采用替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗治療方案，替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)化療方案：化療3個周期 (早上空腹服用)，4周為1個周期，一周給藥5天，每天給予200 mg/m2的劑量，同時給予貝伐單抗10 mg/kg，每2周1次，每個周期的第15和28天進(jìn)行血常規(guī)檢查[2-3]。對照組：替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)化療方案， 用法及劑量同治療組，同時每個周期的第15和28天進(jìn)行血常規(guī)檢查[2-3]。

1.3療效評價和不良反應(yīng)

實體瘤按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價療效分為：①完全緩解(CR)，所有可見病灶消失且維持4周以上：②部分緩解(PR),腫瘤大小(最大徑與最大垂直徑乘積)減小50%以上，且維持4周以上無新病灶出現(xiàn)；③穩(wěn)定(SD),腫瘤大小減小50%以下，或增大在25%以內(nèi)，無新病灶出現(xiàn)，且維持4周以內(nèi)；④疾病進(jìn)展(PD)，腫瘤大小與治療前比增大25%以上，或者出現(xiàn)新病灶，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化[4]。其中完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定為治療有效，疾病進(jìn)展為治療無效，有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%，化療結(jié)束后每3個月行一次MR檢查[5]。按照NCI毒性評價表現(xiàn)與分級標(biāo)準(zhǔn)分為0 ~ Ⅳ級，每周期進(jìn)行不良反應(yīng)評價。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件建立數(shù)據(jù)庫，定量資料選用t檢驗或秩和檢驗;分類變量資料選用卡方檢驗檢驗;若不符合卡方檢驗檢驗的條件， 適合病例選用 Fisher 確切概率法。所有統(tǒng)計分析均使用雙側(cè)檢驗， 以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1化療有效率比較

治療組中完全緩解1例，部分緩解7例，穩(wěn)定4例，疾病進(jìn)展3例，客觀有效率為80.0%：對照組中，完全緩解0例，部分緩解6例，穩(wěn)定4例，疾病進(jìn)展5例，客觀有效率為66.7%。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組患者客觀化療有效率比較差異有顯著性意義(P=0.02,P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者化療后療效/例

注：與對照組相比較，*為P<0.05。

2.2生存率比較

治療組患者中位疾病無進(jìn)展生存期 (progression free survival， PFS)為12.3個月，中位總生存時間 (overall survival，OS)為18.1個月，對照組患者中位疾病無進(jìn)展生存期(progression free survival， PFS)為6.5個月，中位總生存時間 (overall survival，OS)為17.5個月。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組患者中位疾病無進(jìn)展生存期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01，P<0.05)，而中位總生存時間比較不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.1，P>0.05)。

2.3不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制以及血液毒性等[6]， 無治療相關(guān)性死亡。兩組患者各種不良反應(yīng)的發(fā)生率比較， 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)， 所有不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均緩解，見表3。

表3　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例

注：與對照組相比較，*為P>0.05。

3討論

替莫唑胺是1種新型的第2代口服烷化劑，口服吸收好，易于透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對腫瘤細(xì)胞的DNA進(jìn)行甲基化，抑制其復(fù)制，作用于癌細(xì)胞分裂的各個時期，此過程無需酶的作用，所以較少有個體差異，具有較廣的抗癌譜[7-8]。原發(fā)性腫瘤存在無血管期和有血管期，無血管期的腫瘤組織較小，處于休眠狀態(tài)，一旦受某些因素激發(fā)，腫瘤血管生成，腫瘤組織快速增長，在此階段，腫瘤細(xì)胞更易于轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[9-10]。血管的生成需要多種生長因素的參與，而血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是其中重要的因素，貝伐單抗是血管內(nèi)皮生長因子的強(qiáng)力抑制劑，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化和腫瘤細(xì)胞的增殖。

從以上的試驗數(shù)據(jù)，我們可以看到替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗治療能提高替莫唑胺化療腫瘤的反應(yīng)率，延長疾病無進(jìn)展生存期，改善患者的生活質(zhì)量。鑒于倍伐單抗能夠提高替莫唑胺的抗腫瘤效果，我們推測：①倍伐單抗能夠降低腦脊髓液血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤血管的生成，抑制腫瘤組織快速增長和癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；②貝伐單抗能夠使因轉(zhuǎn)移性腫瘤而紊亂的血腦屏障正常化，同時促進(jìn)血管的均勻分布而提高替莫唑胺的傳遞和吸收。

然而，替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗治療雖然對神經(jīng)膠質(zhì)瘤有短期的改善，但卻不能提高患者的中位總生存時間，長期的效果不是很樂觀。這也可能跟倍伐單抗的耐藥性有關(guān)系，倍伐單抗雖然能夠抑制腫瘤血管的形成，但是停止用藥后，腫瘤血管可能出現(xiàn)進(jìn)一步形成，使腫瘤出現(xiàn)反彈性增長，所以長期的、高頻率、小劑量的給藥方式可能更有利于聯(lián)合治療的長期效果。值得注意的是，在胃腸道、血液病理學(xué)、骨髓抑制等常見的替莫唑胺不良反應(yīng)的發(fā)生率中，兩組的數(shù)據(jù)沒有顯著的差異，說明貝伐單抗并不會加劇替莫唑胺的毒副作用。而在血栓病和高血壓這兩個貝伐單抗最常見的副反應(yīng)中，對照組的發(fā)生率顯著高于治療組，高血壓是否作為貝伐單抗治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的預(yù)測因子，由于樣本有限，需要做進(jìn)一步的研究[11-12]。此次聯(lián)合治療的不良反應(yīng)雖可耐受， 但臨床應(yīng)用時亦應(yīng)注意監(jiān)測。

此外，對于不同階段的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺的治療效果是否一致，也是下個階段值得研究的一個課題之一。然而這需要對大量的不同案例的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行實驗研究，同時對于患者停藥后的臨床觀察，腫瘤復(fù)發(fā)的情況，以及復(fù)發(fā)后的治療效果進(jìn)行進(jìn)一步的評估，從而更加深刻的認(rèn)識替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的治療機(jī)制。

由于貝伐單抗價格昂貴，在國內(nèi)的應(yīng)用不是很廣泛，但其對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療仍具有很好的前景。相信隨著研究的深入，改善貝伐單抗透過血腦屏障的能力，其將與替莫唑胺聯(lián)合成為治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的重要聯(lián)合藥物。

綜上所述，替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗治療星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤值得推廣臨床應(yīng)用。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Efficacy and Safety of Temozolomide plus Bevacizumab for Astrocytoma

DONGTingfang,GUIYongkun,NIUXiaolu,etal.XinxiangMedicalSchoolFirstAffiliatedHospital,Xinxiang,453000

【Abstract】ObjectiveTo explore the efficacy and safety of temozolomide plus bevacizumab for astrocytoma.MethodsThe patients were divided into the treatment group (treated with temozolomide combined with bevacizumab) and the control group (treated with temozolomide),each with 15 cases.Clinical efficacy and adverse reactions of the 2 groups were observed.ResultsThe progression-free survival in the treatment group was 12.3 months,which was significantly longer than that of the control group,6.5 months(P<0.05)，the overall survival in the treatment group was 18.1 months,and than the control group was 17.5 months (P>0.05).Besides,the objective response rate in the treatment group was 80%,which was significantly higher than that of the control group,66.6%,(P<0.05).There was no statistical difference in the side effects between the 2 group.Conclusion

Temozolomide combined with bevacizumab for astrocytoma is superior to temozolomide only,and it is worthy of clinical application.

【Key words】Astrocytoma;Temozolomide;Bevacizumab

(收稿日期2015-07-06修回日期 2016-01-06)

中圖分類號：R730.264

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)04-0555-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.04.010

通訊作者：張平

基金項目：河南省衛(wèi)生廳科技攻關(guān)項目(編號：2011020094)