3～5期慢性腎臟病患者VitD3水平與胰島素釋放的關(guān)系研究

韓　艷　李運博　吳春雷　鄧華英

(浙江省溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院傷骨科，溫州325000)

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3～5期慢性腎臟病患者VitD3水平與胰島素釋放的關(guān)系研究

韓艷李運博①吳春雷鄧華英

(浙江省溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院傷骨科，溫州325000)

[摘要]目的：了解CKD 3～5期患者VitD3濃度與OGTT的葡萄糖及胰島素水平之間的關(guān)系。方法：納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的確診為慢性腎臟病3、4、5期的患者，監(jiān)測每期患者的[1，25(OH)：D3]濃度、OGTT時空腹、餐后1 h、2 h的血糖和胰島素濃度、糖化血紅蛋白水平、C肽濃度，并進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果：91例3～5期CKD患者，3期1，25(OH)：D3濃度范圍為160.9～261.3 mmol/L，平均(218.38±8.67)mmol/L；4期為75.2～166.3 mmol/L，平均(117.01±4.72)mmol/L；5期為11.8～96.5 mmol/L，平均為(41.91±12.83)mmol/L(P<0.05)；3期血清葡萄糖平均濃度空腹為(4.74±0.21)mmol/L、餐后1 h為(8.31±0.43)mmol/L和餐后2 h為(7.36±0.32)mmol/L;4期為(4.92±0.25)、(9.14±0.15)和(8.27±0.39)mmol/L;5期為(4.81±0.13)、(10.72±0.41)和(10.74±0.49)mmol/L(P<0.05)；3期胰島素平均濃度空腹為(6.58±0.32)μU/L、餐后1 h為(57.78±5.63)μU/L和餐后2 h為(42.77±8.45)μU/L;4期為(6.03±0.53)、(55.69±7.35)和(62.52±5.39)μU/L;5期為(6.12±0.65)、(62.82±9.73)和(77.34±8.62)μU/L(P<0.05)。相關(guān)性分析結(jié)果，不同分期的CKD患者1，25(OH)：D3濃度與糖耐量試驗胰島素水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論：3～5期CKD患者不同分期維生素D3濃度有明顯差異；3～5期CKD患者不同分期的OGTT的葡萄糖及胰島素水平之間，且維生素D3濃度與OGTT的葡萄糖及胰島素水平之間的呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

[關(guān)鍵詞]慢性腎臟病；維生素D3；血清葡萄糖；胰島素

胰島素抵抗(IR)與高胰島素血癥在慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)的早期即可出現(xiàn)，增加CKD患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，促進(jìn)腎臟病的進(jìn)展。1，25-二羥維生素D3[1，25(OH)：D3]是維生素D3的活性形式，除維持鈣磷代謝及骨骼結(jié)構(gòu)外，還可作為分化及抗增殖因子在腎臟、心血管及免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用[1-4]。已有研究顯示CKD患者特別是3～5期，均存在不同程度的VitD3缺乏，影響胰島素釋放導(dǎo)致糖耐量下降，在CKD合并糖尿病中發(fā)揮作用。本研究目的在于了解CKD 3～5期患者VitD3濃度與OGTT的葡萄糖及胰島素水平之間的關(guān)系。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1研究對象選取2010年1月至 2011年12月在我院診斷明確為慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)，未使用活性維生素D治療的患者。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合K/DOQI關(guān)于CKD及血液凈化的臨床實踐指南，CKD定義為腎損傷或GFR<60 ml/(min·1.73 m2)持續(xù)3個月以上。腎損傷定義為病理異?；蚱渌麚p傷標(biāo)志(包括血或尿或影像學(xué)檢查異常)；(2)應(yīng)用CG或MDRD公式判定GFR<60 ml/min；(3)病程大于3個月。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)妊娠或哺乳期婦女；(2)有慢性肝炎，結(jié)核及胰腺疾病史者；(3)原發(fā)病為糖尿??；(4)急性腎功能衰竭；(5)近3個月有維生素D類藥物服用史者；(6)有日光曝曬史者(7)維生素D類藥物過敏者；(8)鈣磷乘積>4.5；(9)不愿意參加本研究者；(10)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.4CKD診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)[5](1)美國腎臟病基金會(National Kidney Foundation，NKF) CKD定義：①腎臟損害(腎臟的結(jié)構(gòu)與功能異常)伴或不伴有腎小球濾過率(GFR)下降≥3個月；②GFR<60 ml/(min· 1.73 m2)≥3個月，伴或不伴腎臟損害。(2)參照GFR將CKD分為5期(見表1，應(yīng)用簡化的MDRD公式計算估計GFR)。

1.1.5糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2013年中國2型糖尿病防治指南[6]推薦采用1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖≥7.0 mmol/L和餐后2 h≥11.1 mmol/L診斷為糖尿?。豢崭寡?7.0 mmol/L，餐后2 h 7.8～11.1 mmol/L為糖耐量異常。

表1CKD分期標(biāo)準(zhǔn)

Tab.1Criteria for CKD

StageItemsGFR[ml/(min1.73m2)]1KidneyinjurywithnormalorincreasedGFR≥902KidneyinjurywithmilddecreasedGFR60-893ModerateddecreasedGFR30-594SeveredecreasedGFR15-295Kidneyfunctionalfailure<15ordialysis

1.2方法

1.2.1一般項目記錄患者的年齡、性別、原發(fā)病。

1.2.2實驗室檢查指標(biāo)(1)所有納入研究的患者納入時均行以下實驗室檢查：①納入研究時所有患者空腹抽取靜脈血，使用HITACHI7600-110自動生化分析儀檢測以下項目：ALT、AST、血清總蛋白、白蛋白(Alb)、總膽固醇、甘油三脂、鉀、鈉、磷、鈣、尿素氮、肌酐、尿酸、血糖。②化學(xué)發(fā)光法測定血全段甲狀旁腺激素(iPTH)(試劑盒購自美國Beckman Coulter公司)。③酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定1，25(OH)：D3(試劑盒購自英國IDS公司)。維生素D不足定義為<75mmol/L，維生素D缺乏定義為<37.5 mmol/L。④測定果糖胺、C-肽、糖化血紅蛋白、胰島素濃度。⑤測定空腹及口服葡萄糖后1 h及2 h胰島素及血糖水平。(2)VitD3治療前后觀察指標(biāo)：血肌酐、尿素氮、血糖、iPTH、鈣、磷、VitD3濃度，OGTT后葡萄糖及胰島素水平。

2結(jié)果

2.1一般資料本研究共納入3～5期CKD患者91例，其中男性63例，女性28例，男女性別比為2.25∶1。年齡范圍27～83歲，平均年齡(61.32±4.53)歲。原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎47例(51.65%)，糖尿病腎病15例(16.48%)，高血壓腎損害13例(14.29%)，繼發(fā)性腎小球疾病7例(7.69%)，慢性小管間質(zhì)性腎病5例(5.49%)，其他4例(4.40%)。CKD 3～5期患者分別為17、25和48例。

2.2不同CKD分期的1，25(OH)：D3濃度CKD3期患者的1，25(OH)：D3濃度范圍為160.9～261.3 mmol/L，平均(218.38±8.67)mmol/L；4期為75.2～166.3 mmol/L，平均(117.01±4.72)mmol/L；5期為11.8～96.5 mmol/L，平均為(41.91±12.83)mmol/L；三期比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05,表2)。3、4期CKD中無維生素D不足或缺乏，4期僅1例患者為75.2 mmol/L，接近維生素D不足的標(biāo)準(zhǔn)，5期CKD中25例患者為維生素D缺乏，最低1例為11.8 mmol/L；20例<75 mmol/L者定義為維生素D不足，4例>75 mmol/L。

表2不同CKD分期的1，25(OH)：D3濃度

Tab.2Concentration of 1，25(OH)：D3in CKD patients

CKDstageConcentrationrange(mmol/L)Averageconcentration(mmol/L)31)160.9-261.3218.38±8.6742)75.2-166.3117.01±4.7253)11.8-96.541.91±12.83

Note：1) vs 2)，1) vs 3)，2) vs 3)，about concentration range and average concentrationP<0.05.

表4不同分期CKD患者空腹C肽、空腹果糖胺和糖化血紅蛋白水平

Tab.4Serum concentration of C peptide,fructosamine and hemoglobin of CKD patients

StageCpeptide(mmol/L)fructosamine(mmol/L)hemoglobin(%)31)5.54±0.37234.18±56.125.81±0.6542)10.12±1.27238.04±45.625.74±0.2453)17.74±0.36255.28±57.435.61±0.21

Note：1) vs 2)，1) vs 3)，2) vs 3)，about serum C peptide,fructosamine and hemoglobinP<0.05.表3不同分期CKD患者OGTT的葡萄糖濃度及胰島素水平

Tab.3CKD patients′ serum concentration of glucose and insulin at different time points

StageSerumglucoseconcentration(mmol/L)LimosisPostprandialserumglucoseat1hPostprandialserumglucoseat2hSeruminsulinconcentration(μU/L)LimosisPostprandialserumglucoseat1hPostprandialserumglucoseat2h31)4.74±0.218.31±0.437.36±0.326.58±0.3257.78±5.6342.77±8.4542)4.92±0.259.14±0.158.27±0.396.03±0.5355.69±7.3562.52±5.3953)4.81±0.1310.72±0.4110.74±0.496.12±0.6562.82±9.7377.34±8.62

Note：1) vs 2)，1) vs 3)，2) vs 3)，about serum glucose and insulin concentration at different time pointsP<0.05.

2.3不同分期CKD患者OGTT的葡萄糖濃度及胰島素水平(1)3期CKD患者OGTT的血清葡萄糖平均濃度空腹為(4.74±0.21)mmol/L、餐后1 h為(8.31±0.43)mmol/L和餐后2 h為(7.36±0.32)mmol/L;4期CKD患者分別為(4.92±0.25)、(9.14±0.15)和(8.27±0.39)mmol/L;5期CKD患者分別為(4.81±0.13)、(10.72±0.41)和(10.74±0.49)mmol/L，三期比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。(2)3～5期CKD空腹血糖均未超過7.0 mmol/L，餐后2 h超過11.1 mmol/L的CKD 3～5期分別為1/17例(5.88%)、3/25例(12%)和20/49例(40.81%)；餐后2 h 在7.8～11.1 mmol/L者3～5期分別為5/17例(29.41%)、11/25例(44%)和18/49例(36.73%)，三期比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。(3)3期CKD患者OGTT的胰島素平均濃度空腹為(6.58±0.32)μU/L、餐后1 h為(57.78±5.63)μU/L和餐后2 h為(42.77±8.45)μU/L;4期CKD患者分別為(6.03±0.53)、(55.69±7.35)和(62.52±5.39)μU/L;5期CKD患者分別為(6.12±0.65)、(62.82±9.73)和(77.34±8.62)μU/L三期比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表3。

2.4不同分期CKD患者空腹C肽、空腹果糖胺和糖化血紅蛋白水平空腹C肽濃度3、4、5期CKD患者分別為(5.54±0.37)、(10.12±1.27)和(17.74±0.36)mmol/L三期比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05);其中5期CKD患者空腹C肽有4例超過40 mmol/L；空腹果糖胺分別為(234.18±56.12)、(238.04±45.62)和(255.28±57.43)mmol/L，三期比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05) ；糖化血紅蛋白分別為(5.81±0.65)%、(5.74±0.24)%和(5.61±0.21)%，三期比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表4。

2.5不同分期CKD患者的1，25(OH)：D3與OGTT胰島素相關(guān)性分析相關(guān)性分析結(jié)果，不同分期的CKD患者1，25(OH)：D3濃度與糖耐量試驗胰島素水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

3討論

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)的概念由美國腎臟病基金會腎臟病患者生存質(zhì)量指導(dǎo)(K/DOQI )專家組首次正式提出并由全球提高腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)進(jìn)行修訂和推廣[7，8]。發(fā)達(dá)國家報道CKD平均年發(fā)病率增加約5%～8%[9]，是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。2007年CKD北京地區(qū)流行病學(xué)研究結(jié)果顯示該地區(qū)≥18歲成人患病率為13.0%[10]；另有研究報道40歲以上成年人患病率達(dá)10.8%[11]。既往多項資料均顯示慢性腎小球腎炎為我國CKD首位病因，上海華山醫(yī)院和葉任高等在1981年和1984年的研究顯示慢性腎小球腎炎比例分別為64.4%和64.5%；杜曉霞2003年報道慢性腎炎比例較前雖有下降但仍達(dá)56.4%。糖尿病腎病在CKD病因中逐漸增多，美國、澳大利亞等多項研究表明CKD患病率的增長與糖尿病患病率的增長密切相關(guān)，李洪杰等[12]綜述報道糖尿病是CKD重要危險因素。國內(nèi)的研究也有類似的趨勢，有報道顯示20世紀(jì)糖尿病腎病比例僅為1.74%[13]；而到21世紀(jì)初杜曉霞等[14]的結(jié)果顯示已升到6.7%，甚至糖尿病腎病已經(jīng)成為部分地區(qū)CKD首要病因。2007年中國慢性腎臟病流行病學(xué)調(diào)查涉及全國13個省市/自治區(qū)的全國性橫斷面研究顯示糖尿病和高血壓已經(jīng)成為罹患CKD獨立相關(guān)的危險因素[15]。嚴(yán)重代謝紊亂為CKD的主要并發(fā)癥，包括糖代謝紊亂等。大量研究指出CKD患者多表現(xiàn)為波動性高血糖，少數(shù)患者表現(xiàn)為自發(fā)性低血糖。長期血糖波動可以通過誘發(fā)氧化應(yīng)激的激活導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，引起腎功能進(jìn)一步惡化[16]。胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)是代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)，是糖尿病、高血壓及脂代謝紊亂的始動因素和致病基礎(chǔ)。CKD早期即可出現(xiàn)IR，IR增加CKD患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，促進(jìn)腎臟進(jìn)展[17]。CKD可在胰島素受體前水平、受體水平及受體后水平產(chǎn)生IR，涉及甲狀旁腺素水平升高、代謝性酸中毒、1，25(OH)：D3缺乏、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活等因素。張樺等[18]研究報道CKD患者即使腎功能正常或輕至中度腎功能不全也存在明顯的IR和高胰島素血癥，且出現(xiàn)腎功能不全者IR的程度更為嚴(yán)重。研究顯示糖尿病的發(fā)病與免疫因素密切相關(guān),特別是細(xì)胞因子介導(dǎo)的β細(xì)胞炎性損害和T細(xì)胞分化異常是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在胰島β細(xì)胞和機(jī)體免疫細(xì)胞中同時發(fā)現(xiàn)的維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR),可能在糖尿病與免疫二者之間起著重要的橋梁作用。

大量研究已經(jīng)證實了CKD患者常見維生素D3缺乏或不足，且與CKD患者的預(yù)后相關(guān)。呂軼倫等[19]報道維生素D缺乏患病率為39.66%，在CKD 1～5期中分別為5.00%、17.50%、37.21%、42.37%和57.14%，患病率隨CKD分期逐級增加,維生素D不足率為44.97%，在CKD 1～5期中分別為72.50%、47.50%、45.35%、33.90%和 40.60%。有研究報道了CKD患者1，25(OH)：D3濃度高低與預(yù)后密切相關(guān)[20，21]。本研究中CKD 3期患者的1，25(OH)：D3平均濃度(218.38±8.67 )mmol/L、4期為(117.01±4.72)mmol/L和5期為(41.91±12.83)mmol/L；三期之間1，25(OH)：D3濃度差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義。劉書馨等報道127例不同分期的CKD患者1，25(OH)：D3不足和缺乏常見，且與腎功能損害有關(guān)，4、5期CKD患者的1，25(OH)：D3濃度明顯低于1～3期[22]。

Dogra等對腎病綜合征患者研究結(jié)果顯示腎病綜合征患者的空腹血糖、胰島素及HOMA指數(shù)均顯著升高[23]。黃文瀚等[24-28]調(diào)查了重慶市渝中區(qū)成人CKD的患病率及其主要危險因素發(fā)現(xiàn)糖尿病患病率在7.11%，國內(nèi)類似研究報道的患病率在6.61%～28.0%。唐露等[29]報道eGFR為30～60 ml/(min·1.73 m2) 組和<30 ml/(min·1.73 m2)組的血糖波動系數(shù)及血糖>11.1 mmol/L時間比明顯大于eGFR≥60 ml/(min·1.73 m2)組，eGFR為30～60 ml/(min·1.73 m2) 組餐后2 h血糖平均值大于≥60 ml/(min·1.73 m2)組，認(rèn)為慢性腎衰竭中晚期患者易出現(xiàn)血糖的異常波動，主要表現(xiàn)為波動性高血糖尤其餐后明顯，國外也有類似研究報道[30]。本研究比較了3～5期CKD患者OGTT時的血糖及其相關(guān)因素的差異發(fā)現(xiàn)3～5期CKD患者空腹血糖濃度無明顯差異，而餐后1 h、2 h的濃度差異明顯，尤其是餐后2 h，發(fā)現(xiàn)3～5期CKD餐后2 h血糖達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的5期有40.81%，遠(yuǎn)高于3、4期CKD，而達(dá)到糖耐量異常的4、5期明顯高于3期，說明隨著CKD分期升級，糖代謝紊亂更加明顯，可能與腎小球濾過率下降和CKD伴發(fā)的代謝紊亂相關(guān)。

空腹胰島素≥85 pmol/L可診斷為高胰島素血癥，其是IR的主要標(biāo)志，它可以通過高脂血癥、高血壓、高尿酸血癥、高凝狀態(tài)多種途徑導(dǎo)致腎臟損害，也可以通過直接作用加重腎損。本研究發(fā)現(xiàn)餐后2 h胰島素濃度比較，4、5期明顯高于3期CKD差異有統(tǒng)計學(xué)意義，空腹胰島素濃度3～5期無差異，餐后1 h 5期CKD的胰島素濃度與3期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與4期比較無統(tǒng)計學(xué)意義；4期與3期比較無統(tǒng)計學(xué)意義。楊悅等研究納入465例CKD發(fā)現(xiàn)4、5期IR發(fā)生率分別為44.44%、42.41%顯著高于1期的5.48%，eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)是CKD患者IR的相關(guān)因素[31]。武曉春等的研究也有類似結(jié)果報道[32]。

本研究將血清1，25(OH)：D3與OGTT時空腹、餐后1 h、2 h胰島素濃度進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。王虹等研究發(fā)現(xiàn)CKD 3期的空腹胰島素水平、血肌酐、24 h尿蛋白定量及胰島素抵抗指數(shù)均明顯升高，腎小球濾過率、1，25(OH)：D3顯著降低，相關(guān)分析表明血清1，25(OH)：D3與24 h尿蛋白定量、血肌酐呈負(fù)相關(guān)水平，與胰島素抵抗有顯著相關(guān)性[33]。

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[收稿2015-06-13修回2015-07-12]

(編輯張曉舟)

Study about relationship between VitD3and insulin level in patients with 3-5 stage chronic kidney disease

HANYan,LIYun-Bo，WUChun-Lei，DENGHua-Ying.

DepartmentofOrthopedicsInjury,theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouUniversity，Wenzhou325000，China

[Abstract]Objective:To investigate the relationship between VitD3 concentration and glucose and insulin levels of OGTT in patients with CKD 3-5 stages.Methods: We included the patients with CKD 3 and 4 and 5 stages who fulfill the including standard.All patients were recorded the concentrations of [1,25 (OH):D3]concentration of glucose and insulin at fasting,postprandial 1 h,2 h during OGTT and concentration of glycosylated hemoglobin level,C peptide concentration.We performed the correlation analysis about [1,25 (OH):D3],glucose and insulin.Results: We totally included 91 patients with 3-5 stages CKD into our study.The D3 concentration of stage 3 were 160.9-261.3 mmol/L[(218.38±8.67)mmol/L] of stage 3,75.2-166.3 mmol/L[(117.01±4.72)mmol/L] of stage 4 and 11.8-96.5 mmol/L[(41.91±12.83)mmol/L] of stage 5 (P<0.05).The average concentrations of serum glucose at fasting,1 h after the meal and 2 h after the meal was(4.74±0.21)mmol/L,(8.31±0.43)mmol/L and(7.36±0.32)mmol/L in 3 stage and (4.92±0.25) mmol/L,(9.14±0.15) mmol/L and (9.14±0.39)mmol/L at 4 stage and (4.81±0.13)mmol/L,(10.72±0.41)mmol/L and (10.72±0.49)mmol/L at 5 stage (P<0.05).The average concentrations of insulin during OGTT at fasting,1 h after the meal and 2 h after the meal was (6.58± 0.32) μU/L,(57.78±5.63)U/L and (42.77±8.45)U/L in 3 stage (6.03±0.53)U/L,(55.69±7.35)U/L and (62.52±5.39)U/L in 4 stage and (6.12±0.65)U/L,(62.82±9.73)U/L and (77.34±8.62)U/L in 5 stage (P<0.05).Correlation analysis shows that the concentration of 1,25 (OH):D3 of different stages of patients with CKD and vitamin D3 concentration and glucose tolerance test was found to be inversely associated with the insulin levels (P<0.05).Conclusion: There are obvious differences of concentration of vitamin D3 between patients with 3-5 stages of chronic kidney disease (CKD).There also showed a negative correlation relationships between glucose and insulin levels,and vitamin D3 concentration and glucose and insulin levels at OGTT of patients with 3-5 stages CKD.

[Key words]Chronic kidney disease (CKD);Vitamin D3;Serum glucose;Insulin

中圖分類號R453.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)03-0405-05

作者簡介：韓艷(1980年-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事筋骨痛癥臨床診治及相關(guān)免疫學(xué)的實驗研究。

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.03.024

①浙江省溫州醫(yī)科大學(xué)，溫州325035。