中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病臨床研究進(jìn)展

黎 瑋張永全

（1.廣西民族醫(yī)院，廣西 南寧 5300003；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病臨床研究進(jìn)展

黎 瑋1張永全2

（1.廣西民族醫(yī)院，廣西 南寧 5300003；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000）

阿爾茨海默?。ézheimer's disease，ΑD）是以不可逆進(jìn)行性記憶減退和認(rèn)知、語言功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，它的主要發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、基因變異、蛋白質(zhì)異常修復(fù)、自由基損傷、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、β-淀粉樣蛋白（ Αβ） 沉積等有關(guān)，而臨床上用藥種類繁多，療效均不確定，且副作用大，而中醫(yī)藥作為我國的傳統(tǒng)醫(yī)藥，有著獨(dú)特的診療特色，文章就阿爾茨海默病的中醫(yī)藥治療作綜述。

中醫(yī)；中藥；阿爾茨海默病；臨床；研究進(jìn)展

ΑD是一種神經(jīng)退行性疾病涉及大腦神經(jīng)元的丟失導(dǎo)致進(jìn)行性記憶喪失和行為變化，發(fā)病人群主要是見于老年人，它的病理學(xué)特征包括老年斑形成、神經(jīng)纖維纏結(jié)及中樞膽堿能神經(jīng)元的大量死亡與丟失。相關(guān)研究還表明，它的發(fā)病首先是海馬回受影響，直接影響病人的短程記憶；進(jìn)而發(fā)展至扣帶回前部及皮層的聯(lián)合區(qū)，這些區(qū)域受影響后，患者的長程記憶、語言、思維能力將受到影響，而疾病晚期多見于原始運(yùn)動區(qū)、感覺區(qū)及視皮層的病變。由此可見，阿爾茨海默病的發(fā)病具有漸進(jìn)性。但是由于目前ΑD的發(fā)病機(jī)制不明確，而且病人早期癥狀不典型，診斷方法不統(tǒng)一，所以臨床上早期診斷ΑD較為困難，如需確診需通過腦組織的病理檢查。

1 阿爾茨海默病的臨床研究進(jìn)展

1.1 AD的發(fā)病率

老年期癡呆是一種全球性的疾病，估計患病人數(shù)高達(dá)2400萬，預(yù)計到2040年將成為導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)的最嚴(yán)重的疾?。?］。ΑD是老年期癡呆的主要類型，占癡呆患者的60%～70%，流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著人口的老齡化社會的到來，老年人口的增加，ΑD發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢［2］。據(jù)相關(guān)方面不完全統(tǒng)計，到2012年，我國ΑD患者已達(dá)到近600萬，以此增速，到21世紀(jì)中葉，我國的ΑD患者將近2000萬［3，4］。

1.2 發(fā)病因素

目前大量研究表明，年齡越大，ΑD的發(fā)病率會越高，而在男性與女性的對比中，女性的發(fā)病率要較男性的高［5］。同時也有研究表明，ΑD的發(fā)病還與癡呆家族史、飲酒、吸煙、抑郁、頭部外傷和營養(yǎng)等有關(guān)［6］。

1.3 AD的發(fā)病機(jī)理研究

其病理改變主要為大腦皮質(zhì)萎縮、神經(jīng)細(xì)胞和突觸大量丟失，特征性的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrilary tangle，NFT）、細(xì)胞外老年斑（senile plaque，SP）和腦血管淀粉樣變。病變區(qū)主要分布于海馬、杏仁核、皮質(zhì)等與智力、學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的關(guān)鍵部位。阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)理目前尚不清楚，一般認(rèn)為 ΑD是復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，但經(jīng)過大量研究學(xué)者根據(jù)ΑD與各種發(fā)病因素的研究，大體認(rèn)為與神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、基因變異［7］、蛋白質(zhì)異常修復(fù)［8-9］、自由基損傷、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、β-淀粉樣蛋白（Αβ）沉積［10］等有關(guān)。也有相關(guān)研究［11］表明，ΑD的發(fā)病與氧化應(yīng)激有著密切的關(guān)系，如一氧化氮（NO）及一氧化氮合成酶（NOS）等。

1.4 AD的臨床特點(diǎn)

本病起病潛隱，患者常不能準(zhǔn)確說出何時起病，患者家屬亦難發(fā)現(xiàn)，多見于60歲以上老人，女性患者發(fā)病較男性多，一般病程于頭2～4年進(jìn)展較為緩慢。臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)主要有：記憶障礙、言語障礙、失認(rèn)、智力障礙、人格改變、精神癥狀、進(jìn)食及行為障礙、災(zāi)難反應(yīng)、夕陽綜合征，此外部分患者還可能會出現(xiàn) Kuver-Bucy，Capgras綜合征，出現(xiàn)錯認(rèn)、情感淡漠、抑郁、欣快、焦慮和激惹，神經(jīng)系統(tǒng)可能有肌張力增高、震顫等錐體外系癥狀，也可出現(xiàn)伸趾強(qiáng)握、吸吮等原始反射，晚期可見癲癇樣發(fā)作。

1.5 AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

ΑD的診斷標(biāo)準(zhǔn)自1984年以來，經(jīng)多次修改，2014年國際工作組（IWG）及美國國家老齡問題研究所——阿爾茨海默病協(xié)會對ΑD 診斷標(biāo)準(zhǔn)再次進(jìn)行了修訂（IWG-2）［12］。

1.6 AD臨床藥物治療

目前由于阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制仍不明確，隨著研究的進(jìn)一步發(fā)展及觀察，臨床上所使用藥物種類繁多，包括以下［13］：作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物（主要代表藥物：他克林、石杉堿甲）、作用于N-甲基-D-門冬氨酸（NMD?。┦荏w的藥物（主要代表藥物：美金剛胺）、抗氧化性藥物（主要代表藥物：維生素E、銀杏提取物）、抗炎藥物（主要代表藥物：吲哚美辛）、抑制Αβ蛋白形成的藥物（主要代表藥物：雌激素）、其它（如神經(jīng)生長因子、尼莫地平），但由于機(jī)制不明確，所使用的藥物的效果各不相同，且存在較多的副作用，可能會對患者身體機(jī)能帶來不良影響。

2 中醫(yī)研究進(jìn)展情況

2.1 中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識

根據(jù)閱讀大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，ΑD在中醫(yī)理論中并無準(zhǔn)確定義，根據(jù)相關(guān)臨床表現(xiàn)，此病當(dāng)屬中醫(yī)“呆病”范疇，且多以“虛證”為表現(xiàn)，主要癥狀包括氣短乏力、健忘、失眠、夜間盜汗、腰膝酸軟、午后潮熱、口干渴飲、大便溏爛等癥。中醫(yī)對呆病的認(rèn)識，最早出現(xiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中即有類似記載，如《靈樞·天年》記載的“六十歲，心氣始衰、苦憂悲、血?dú)庑付?，故好臥……八十歲，肺氣衰，魄離，故言善誤矣”；在孫思邈的《千金翼方》亦見相關(guān)的描述，他提出“人五十以上陽氣始衰，損與日至……忘失前后，興居怠惰”，進(jìn)一步指出癡呆最主要的癥狀表現(xiàn)就是人年齡增大后出現(xiàn)的記憶力減退。古醫(yī)籍中關(guān)于癡呆的專論最早見于《景岳全書》 ，其描述為：“言辭顛倒，舉動不經(jīng)，或多汗，或善愁，其證千奇百怪，無所不至，脈必或弦或數(shù)，或大或小，變異不?！槠湫误w強(qiáng)壯，飲食不減，別無虛脫等證。”等等。歷代醫(yī)家認(rèn)為此病與腎虛髓虧、肝氣郁滯、痰瘀阻竅等密切相關(guān)，但由于病位在腦，腦屬奇恒之府，主藏魄，為神明之所在，需要髓養(yǎng)，腎生髓，故中醫(yī)認(rèn)為腎與腦的關(guān)系最為密切，而腎氣的虧虛正是人步入老年后最主要的表現(xiàn)，正如《靈樞.天年》所述：“……五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄，……六十歲，心氣始衰，……七十歲，脾氣虛，……八十歲，肺氣衰，魄離，故言善誤。九十歲，腎氣焦，……百歲，五臟皆虛”。這也就正常人在生長發(fā)育過程中，隨著年齡增長，五臟功能減退并出現(xiàn)虛證，最終影響到腎。中醫(yī)還認(rèn)為：腎為先天之本，腎主藏精?！端貑枴そ饏T真言論》中記載：“……夫精者身之本也”，這說明精是人維持生命活動的根本源泉，而精氣來源于腎，為先天之精，它需要后天的水谷精氣不斷滋養(yǎng)。精又可生髓，腦為髓海，髓上充于腦，使得腦的功能得到維持，腎虛則髓海不足，腦將會出現(xiàn)功能衰退。在清代程國彭所著《醫(yī)學(xué)心悟》中明確指出了腎虛與人老后出現(xiàn)健忘之間關(guān)系；而清代陳士鐸在《辨證錄》中進(jìn)一步闡述了老年人出現(xiàn)健忘等智能退化的表現(xiàn)，是腎虛無法滋養(yǎng)大腦所致，治療上應(yīng)當(dāng)滋腎填精，心腎同補(bǔ)。在中醫(yī)五行理論中，腎屬水，水為萬物之源，腎臟功能減退，會導(dǎo)致其余五臟功能失調(diào)，氣機(jī)不暢，痰瘀內(nèi)生，痹阻腦竅，繼而 ΑD發(fā)病。如《傷寒論》中提到“其人善忘者，必有蓄血”，而在《景岳全書·雜證謨》提到：“凡平素?zé)o痰而或以郁結(jié)……或以驚恐而漸致癡呆，言辭顛倒，舉動不經(jīng)，……”，這些文獻(xiàn)均認(rèn)識到ΑD的發(fā)病與痰瘀、淤血、氣機(jī)郁結(jié)、情志不暢又著密切的聯(lián)系；而襲廷賢《壽世保元》從另一方面說明心脾兩虛、氣血虧虛、神機(jī)失用是導(dǎo)致呆病發(fā)病的原因，應(yīng)當(dāng)重視理氣健脾、養(yǎng)血補(bǔ)心的治療。由此可見，腦為人意識、記憶、行為及精神活動的主宰，腦為髓海，而腎主骨生精，所以腦功能是否正常主要取決于腎精之盈虧。人步入老年后，腎氣衰竭、腎精虧虛，乃是ΑD的發(fā)病的主要原因。

2.2 中醫(yī)證型分析

中醫(yī)認(rèn)為，阿爾茨海默病病因當(dāng)與心腎不交、脾胃氣虛、肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀等有關(guān)，病機(jī)為本虛標(biāo)實。因患病多為老年人，病位亦多在里。本虛為心腎不交、脾胃氣虛；標(biāo)實多為肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀；有醫(yī)家根據(jù)此病發(fā)病之病因病機(jī)歸納為［14］：（1）腎精衰竭型：年邁腎精匱乏， 不能生髓， 腦髓空虛，出現(xiàn)癡呆兼見眩暈耳鳴，腦鳴耳聾，健忘或記憶力喪失，及行動遲緩或行為不能自控。治宜滋補(bǔ)肝腎，填精補(bǔ)髓。（2）肝腎陰虛型：癡呆兼見視物不清，耳鳴耳聾、腰膝酸軟、肢體麻木、夜寐少眠。（3）心脾兩盛型：癡呆兼見神志恍惚、納食減少、面色萎黃等。（4）痰滯血瘀型：癡呆兼見頭重如蒙、少食多寐，痰多泛惡，精神抑郁或意識模糊，語無倫次或狂躁不安。本課題主要針對腎精衰竭型病人進(jìn)行臨床觀察。

2.3 中醫(yī)用藥研究進(jìn)展

根據(jù)歷代醫(yī)家中藥方劑運(yùn)用，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)理論，大量學(xué)者對單味中藥及復(fù)合中藥方劑的藥理作用做了大量的動物實驗，力圖從中發(fā)現(xiàn)中藥及中藥方劑的有效成分及治療ΑD的作用機(jī)理。霍軍等［15］方用血府逐瘀湯加減，治以行氣活血、化瘀開竅，用治氣滯血瘀型；方用補(bǔ)陽還五湯合四君子湯化裁；用通竅活血湯合溫膽湯加減，治以補(bǔ)氣活血、通絡(luò)開竅，用于氣虛血瘀型；方用歸脾湯化裁，治以健脾養(yǎng)心、開竅醒神，用治心脾兩虛型；方以通竅活血湯合溫膽湯加減，治宜健脾化痰、活血通絡(luò)，用于痰濁阻絡(luò)型；方以左歸飲合桃紅四物湯化裁治以補(bǔ)益肝腎、益腦填髓，用于肝腎陰虧型；方用金匱腎氣丸合真武湯化裁，治以溫腎運(yùn)脾、健腦醒神，用于腎陽虛衰型；通過上述辯證施治，均取得不錯的效果。王歲福［16］亦運(yùn)用新加地黃飲子聯(lián)合阿司匹林腸溶片對30例血管性癡呆患者進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)在服用阿司匹林腸溶片同時，加以服用新加地黃飲子，對血管性癡呆患者有著顯著改善作用。亦有大量學(xué)者對單味中藥及復(fù)合中藥方劑的藥理作用做了大量的動物實驗，如：李林等［17］經(jīng)研究地區(qū)發(fā)現(xiàn)，中藥參烏膠囊、何首烏二苯乙烯苷、淫羊藿苷、山茱萸環(huán)烯醚萜苷均對線粒體和突觸具有明顯的保護(hù)作用，可用于 ΑD的早期干預(yù)或MCI的治療。宋琳［18］研究顯示地黃引子能改善癡呆大鼠主動、被動回避反應(yīng)能力及空間探索記憶能力，改善癡呆鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙。可降低癡呆鼠抗氧化酶的活性，抑制過氧化反應(yīng)，提高清除自由基能力，減少自由基對海馬神經(jīng)元的損傷。Yan等［19］報道給慢性腦血流灌注不足大鼠每天靜滴紅景天苷 20mg/kg，可改善慢性缺血引起的認(rèn)知功能障礙。陳騏，張宇燕［20］采用D-半乳糖誘導(dǎo)建立ΑD動物模型，通過遠(yuǎn)志、石菖蒲藥對配伍進(jìn)行治療。從結(jié)果可見，遠(yuǎn)志、石菖蒲藥對配伍能顯著提高阿爾茨海默病模型大鼠腦組織中SOD活力，降低MDΑ和NO含量，減輕氧自由基的產(chǎn)生，加速清除過氧化脂質(zhì)，從而減輕氧自由基對腦組織的損傷，明顯拮抗學(xué)習(xí)記憶功能障礙，提高阿爾茨海默病模型大鼠的學(xué)習(xí)獲得和記憶功能，從而有效地改善和延緩腦組織衰老。

3 結(jié)語

目前我國對阿爾茨海默病的流行病學(xué)及治療方式日益重視。中醫(yī)作為我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，有著自己獨(dú)特的診療體系及思維，隨著對中醫(yī)藥治療 ΑD的研究深入，特別是對有補(bǔ)腎填髓方藥的藥用機(jī)理及抗 ΑD作用的研究，從整體到局部，通過大量的臨床觀察及動物實驗，對補(bǔ)腎填髓方藥作用機(jī)制進(jìn)行更深層次揭示，為臨床指導(dǎo)用藥和開發(fā)創(chuàng)新方藥治療提供了客觀依據(jù)。隨著中醫(yī)藥的廣泛運(yùn)用，將可大大降低患者的治療成本，同時可能降低患者的服用西藥所可能帶來的不良反應(yīng)，這預(yù)示了中醫(yī)藥治療ΑD具有廣闊前景。

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Clinical research progress of traditional Chinese medicine treatment of alzheimer's disease

Αlzheimer's disease （Αlzheimer 's diseases， ΑD） based on the irreversible progressive memory loss and cognitive dysfunction， language as the main clinical manifestations of a nervous system degenerative disease， its main pathogenesis and neurotransmitter disorders， gene mutation， abnormal protein repair， and free radical damage， nerve cells apoptosis， beta amyloid protein（Α beta） deposition and so on， and clinical medication sort is more， the curative effect is uncertain， and side effects， and as Chinese traditional medicine of traditional Chinese medicine， has a unique diagnostic features， in this paper， the traditional Chinese medicine treatment of Αlzheimer's disease.

Traditional Chinese medicine； traditional Chinese medicine （TCM）； Αlzheimer's disease； clinical； research progress

R259

Α

1008-1151（2016）06-0066-03

2016-05-10

黎瑋（1980-），男，廣西民族醫(yī)院主治醫(yī)師，從事阿爾茨海默病臨床研究。