雞骨草保肝降脂有效成分分子對接篩選研究

袁旭江，霍務貞，魯湘鄂，吳燕紅

( 廣東藥科大學 中藥開發(fā)研究所/國家中醫(yī)藥管理局三級實驗室，廣東 廣州 510006)

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雞骨草保肝降脂有效成分分子對接篩選研究

袁旭江，霍務貞，魯湘鄂，吳燕紅

( 廣東藥科大學 中藥開發(fā)研究所/國家中醫(yī)藥管理局三級實驗室，廣東 廣州 510006)

目的 利用分子對接技術(shù)篩選雞骨草降脂保肝抗感染主要有效物質(zhì)基礎(chǔ)。方法 選取與雞骨草功效和疾病防治相關(guān)的10個活性受體，采用分子對接技術(shù)對雞骨草所含55個已知化合物和7個肝病治療藥物進行模擬篩選，預測化合物的吸收、分配、代謝、排泄和毒性(ADMET)，比較分析各化合物與受體的對接能力。結(jié)果 雞骨草化合物與受體結(jié)合的能力大小順序為酰胺類成分>黃酮類成分>生物堿和其他小分子>皂苷類，從中篩選出23個得分較高的成分，主要為酰胺類成分、黃酮糖苷和小分子等成分，ADMET預測結(jié)果提示這些成分不與CYP2D6和血漿蛋白結(jié)合，以游離狀態(tài)進入血液發(fā)揮藥效作用，可能為雞骨草保肝降脂抗感染的主要有效成分。結(jié)論 本法有助于尋找和篩選雞骨草保肝降脂最具潛力有效成分，為創(chuàng)新藥物研發(fā)和提升藥材質(zhì)量評價標準指標選擇等方面奠定依據(jù)和基礎(chǔ)。

分子對接技術(shù)； 雞骨草； 保肝； 降脂； 抗感染； 有效成分

雞骨草為我國南方特有道地藥材，其基源為豆科植物廣州相思子(AbruscantoniensisHance)[1]和毛相思子(A.mollisHance)[2]，以全草入藥，歷來用于急慢性肝炎、黃疸型肝炎、脂肪肝、胃炎等疾病的防治，為多種肝炎防治中成藥和涼茶的主要原料[3-4]，民間常用于藥膳煲湯?，F(xiàn)代研究表明，雞骨草富含黃酮類、生物堿、酰胺類、皂苷類、有機酸類、蒽醌類、色原酮、木脂素類、氨基酸類等多種化學成分[5-12]，在保肝、抗感染、降血脂、免疫調(diào)節(jié)等方面活性顯著[4,13]，如皂苷類的保肝護肝作用[14]，黃酮類的降脂保肝作用[15-16]，生物堿的保肝護肝作用[17-18]等。除相思子堿和下箴刺酮堿外，雞骨草的活性作用主要集中在提取物和部位，至今未深入到各個明確的化學成分，各個化學成分活性潛力未見系統(tǒng)研究和分析報道。計算機軟件分子對接技術(shù)用于藥物的活性篩選研究已成為新藥或先導藥物發(fā)現(xiàn)的手段之一[19]。筆者通過計算機模擬軟件—分子對接技術(shù)，對雞骨草化學成分與其治療疾病相關(guān)的活性受體進行系統(tǒng)對接分析，探討其保肝、降脂、抗感染等活性強弱，以期明確雞骨草最具活性潛力的物質(zhì)基礎(chǔ)，為雞骨草的質(zhì)控指標、新藥開發(fā)和活性研究等提供依據(jù)和基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 計算機軟件

Cambridge Soft公司的ChemBioDraw12.0軟件對所有化合物進行繪圖。Accelrys公司的Discovery Studio2.5軟件中的CDDOCK模塊(LibDock)進行分子對接計算模擬研究。軟件運行環(huán)境：Microsoft Windows XP 操作系統(tǒng)。

1.2 配體化合物數(shù)據(jù)庫的建立和準備

采用ChemBioDraw12.0軟件繪圖工具對雞骨草的化學成分和陽性化合物進行繪圖，并轉(zhuǎn)換成3D模式，采用Chem3D模塊進行加氫和加電荷，采用MM2力場對化合物的構(gòu)象進行能量優(yōu)化，優(yōu)化后保存為mol2格式文件，用于分子對接。雞骨草所含化學成分見表1。

1.3 化合物吸收、分布、代謝、排泄和毒性的預測

采用Discovery Studio2.5軟件中的ADMET模塊對雞骨草所含已知化合物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性(ADMET，absorption,distribution,metabolism,excretion and toxicity)的性質(zhì)進行計算預測[19-20]，了解各個化合物的被動腸內(nèi)吸收性(intestinal absorption)、25 ℃以下的水溶性(aqueous solubility)、血腦屏障穿透性(blood brain barrier penetration)、人細胞色素P450 2D6 酶結(jié)合(CYP2D6 binding)、肝臟毒性(hepatotoxicity)、血漿蛋白結(jié)合(plasma protein binding)以及水/辛醇分配系數(shù) (ALogP98)和 2D極性分子表面積(PSA_2D)等各方面的相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 受體或相關(guān)酶的來源和準備

在蛋白數(shù)據(jù)庫(PBD，http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do)檢索并下載與保肝、抗感染、降脂等活性相關(guān)的PBD受體，通過Discovery Studio2.5軟件打開PBD受體三維模型，刪除PBD受體中配體分子和非結(jié)合位點的水分子，利用clean protein工具加氫處理，forcefield tool panel中CHARMm工具進行結(jié)構(gòu)調(diào)整，補全殘基，刪除多余蛋白構(gòu)象，配置好對接口袋，保存為ffmL格式。篩選出相關(guān)的受體為：慢性肝炎受體(1PK0.pdb[21]、3ISO.pdb[22]、3IN9.pdb[23])、乙型肝炎受體(3KXS.pdb[24])、脂肪肝炎調(diào)控相關(guān)的PPARγ受體(2PRG.pdb[25])、降脂相關(guān)的脂質(zhì)運輸抑制劑受體(4EWS.pdb[26]、4F2A.pdb[26])、抗感染受體(2Q7R.pdb[27]、4DAJ.pdb[28]、2UVP.pdb[29])。

1.5 配體和受體分子對接

將化合物配體和受體分別輸入Discovery Studio2.5軟件中，利用CDDOCK模塊進行分子對接，完成后輸出對接結(jié)果，從結(jié)果列表中可查看每個化合物配體與受體對接后的各個數(shù)值。評價指標：對接能(-kJ/mol)和對接交互能(-kJ/mol)，輸出數(shù)值越高，說明結(jié)合親和力越大，可預示配體化合物與受體結(jié)合的活性越強。

2 結(jié)果與分析

2.1 ADMET預測結(jié)果

各個化合物ADMET預測結(jié)果見表1?？梢姡嗨甲訅A、下箴刺桐堿、脯氨酸、肌醇甲醚等小分子成分無肝毒性，其余成分均顯示有一定的肝毒性。雞骨草所含各類化學成分腸吸收和血腦屏障透過率情況見圖1?？梢?，雞骨草大多數(shù)化合物能夠被腸吸收和透過血腦屏障，主要為分子量較小且非糖苷類的化合物，對于分子量較大且具有空間位阻的成分較難吸收和通過血腦屏障。酰胺類成分不能通過血腦屏障，水溶性和腸吸收一般，不與CYP2D6結(jié)合，提示不被破壞或解毒；雞骨草甲素和乙素不被血漿蛋白結(jié)合，說明以游離狀態(tài)進入體內(nèi)起效。多數(shù)小分子生物堿類成分能通過血腦屏障，具有良好的水溶性和腸吸收，如相思子堿和下箴刺桐堿，多數(shù)不與血漿蛋白結(jié)合，以游離狀態(tài)進入體內(nèi)，唯獨相思子堿能與血漿蛋白結(jié)合，提示相思子堿可能在體內(nèi)不以游離狀態(tài)發(fā)揮藥效。黃酮苷難以通過血腦屏障，其水溶性和腸吸收一般，不與CYP2D6和血漿蛋白結(jié)合，說明以游離狀態(tài)進入血液；黃酮苷元成分能通過血腦屏障，具有良好的腸吸收，但水溶性一般，能與CYP2D6和血漿蛋白結(jié)合，提示可能在體內(nèi)不以游離狀態(tài)發(fā)揮藥效。皂苷類成分基本都能與血漿蛋白結(jié)合，提示可能在體內(nèi)不以游離狀態(tài)發(fā)揮藥效，其中皂醇類具有一定血腦屏障通過率，其水溶性一般，但較易被腸吸收，不與CYP2D6結(jié)合。糖苷類成分不能通過血腦屏障，腸吸收比皂醇差，但水溶性稍強于皂醇，不能與CYP2D6結(jié)合，能與血漿蛋白結(jié)合。其他小分子成分具有一定的血腦屏障透過率，溶解性和腸吸收度良好，多數(shù)不與CYP2D6結(jié)合，有些不被血漿蛋白所結(jié)合，提示可以游離狀態(tài)進入血液發(fā)揮藥效。

6420-2100150200250300050ADMET_AlogP98ADMET_AlogP98vs,ADMET_PSA_2DADMET_AlogP98Absorption-95Absorption-99BBB-95BBB-99ADMET_PSA_2D

圖1 雞骨草化學成分腸吸收和血腦屏障透過率情況分布圖

Figure 1 Distribution of intestinal absorption and blood brain barrier penetration of active compounds in Herba Abri

2.2 與疾病相關(guān)受體對接結(jié)果

通過CDDOCK模塊進行分子對接，計算出配體與受體的對接能(-kJ/mol)和對接交互能(-kJ/mol)，結(jié)果顯示各類化合物與受體結(jié)合的能力大小順序為酰胺類成分>黃酮類成分>生物堿和其他類>皂苷類，且肝炎藥物與受體對接得分較高，提示本研究對接篩選結(jié)果具有參照價值，將對接結(jié)果得分大于20的化合物歸納為表2。

2.2.1 PPARγ受體2PRG 過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPARγ)是肝臟中脂肪酸代謝通路中重要的調(diào)節(jié)因子，屬激素核受體超家族成員，參與脂肪的形成，與肝臟炎性反應的發(fā)生與調(diào)控有關(guān)，是脂代謝相關(guān)基因L-FABP的啟動子[30]?；衔锿ㄟ^與PPARγ結(jié)合并使之活化，從而發(fā)揮降脂保肝作用。篩選PPARγ受體的高效配基將為降脂保肝類藥物研發(fā)提供基礎(chǔ)和依據(jù)。將化合物與PPARγ受體2PRG進行對接，結(jié)果顯示，得分最高的為雞骨草甲素、乙素、阿德福韋酯，其次為GW572016、肝素糖、羅格列酮和N-(4-羥基桂皮酰)酪氨酸，較低的為黃酮類等。其中雞骨草甲素和乙素與受體的結(jié)合的能力稍強于阿德福韋酯。提示該酰胺類化合物可能為新的保肝類PPARγ受體激動劑。

2.2.2 慢性肝炎受體 選擇3種慢性肝炎相關(guān)的受體3ISO、1PK0和3IN9進行對接研究，以更好篩選雞骨草中最具潛力的肝炎防治成分。結(jié)果提示有效成分與受體結(jié)合能力強弱分別為：酰胺類>黃酮>有機酸和相思子堿；其中雞骨草甲素和乙素與受體結(jié)合能力并不亞于陽性藥物阿德福韋酯，得分達到50以上；其他成分稍弱于肝素糖和磷酸膽堿。提示雞骨草防治肝炎的主要成分可能為酰胺類和黃酮類。

表1 雞骨草化學成分ADMET預測結(jié)果數(shù)據(jù)表Table 1 Results of the ADMET forecast of active compounds in Herba Abri

(續(xù)表)

表2 雞骨草化學成分與受體結(jié)合能力預測結(jié)果表(得分>20)Table 2 Results of the binding capacity forecast of active compounds in Herba Abri and receptors

注：A為對接能(-kJ/mol)，B為對接交互能(-kJ/mol)，“-”表示該處得分低于20。

2.2.3 乙型肝炎受體 從乙型肝炎受體3KXS對接結(jié)果可見，雞骨草中只有8個化合物得分在20以上，與受體結(jié)合能力仍以酰胺類最強，與阿德福韋酯相當，得分50左右；芹菜素、原兒茶酸和相思子堿也具有一定的作用，但稍弱于肝素糖和磷酸膽堿等陽性藥物。結(jié)果提示雞骨草含有少數(shù)與乙型肝炎防治有關(guān)的成分。

2.2.4 脂質(zhì)運輸抑制劑受體L-FABP屬于脂肪酸結(jié)合蛋白家族的成員之一，主要在肝臟、小腸、腎臟及胰腺等組織細胞中有表達，是肝臟內(nèi)唯一表達的脂肪酸結(jié)合蛋白，其水平的改變與脂肪肝發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系[31]。脂肪酸結(jié)合蛋白與脂類代謝關(guān)系的研究已成為國內(nèi)外眾多學者關(guān)注的焦點。通過對化合物與L-FABP受體的對接結(jié)合分析，為開發(fā)作用L-FABP靶點藥物及雞骨草防治肝炎物質(zhì)基礎(chǔ)奠定基礎(chǔ)。

選擇2種脂質(zhì)運輸抑制劑受體4EWS和4F2A進行對接研究，對接結(jié)果顯示，雞骨草酰胺類化合物與受體結(jié)合能力依然最強，得分在60以上，略高于阿德福韋酯，其次為黃酮苷元和蒽醌類成分，相思子堿對接得分低于20。提示雞骨草具有降脂保肝最強活性成分可能為酰胺類。

2.2.5 抗感染受體 選擇2種脂氧合酶相關(guān)受體2Q7R和4DAJ和1種胃炎相關(guān)受體2UVP進行對接研究，對接結(jié)果顯示，得分較高分別為雞骨草酰胺類>黃酮苷元>蒽醌類成分。提示雞骨草抗炎活性成分可能為酰胺類化合物和芹菜素、木犀草素等黃酮苷元，相思子堿較弱。

2.3 氨基酸殘基分析

以PPARγ受體2PRG為例(見圖2A)，通過軟件中Receptor-Ligand Interactions功能對得分最高前3個化合物進行配體對接姿態(tài)分析，均方根偏差(RMSD，root-mean-square deviation)值計算，分析對接的氨基酸殘基，結(jié)果顯示：雞骨草甲素(abrusamide A)具有10個對接位點，最佳對接位點上有4個氨基酸殘基與它形成氫鍵連接，分別為285位半胱氨酸、343位谷氨酸、342位絲氨酸、271位谷氨酸，雞骨草甲素與2PRG對接情況見圖2B。雞骨草乙素(abrusamide B)具有10個對接位點，最佳對接位點上有5個氨基酸殘基與它形成氫鍵連接，分別為272位GLU谷氨酸、271位谷氨酰胺、343位谷氨酸、342位絲氨酸、340谷氨酸，雞骨草乙素與2PRG對接情況見圖2C。阿德福韋酯具有10個對接位點，最佳對接位點上有2個氨基酸殘基與它形成氫鍵連接，分別為364位甲硫氨酸、342位絲氨酸，阿德福韋酯與2PRG對接情況見圖2D。

A. 2PRG受體圖及其結(jié)合位點； B.雞骨草甲素與2PRG對接圖； C.雞骨草乙素與2PRG對接圖； D.阿德福韋酯與2PRG對接圖。

圖2 優(yōu)勢受體與PPARγ受體2PRG對接圖

Figure 2 Docking diagram of optimum active compounds and PPARγ 2PRG

3 討論

通過ADMET預測結(jié)果和肝炎疾病相關(guān)受體對接結(jié)果的綜合分析，提示雞骨草的主要活性成分為酰胺類成分、黃酮糖苷和小分子成分，不與CYP2D6和血漿蛋白結(jié)合，提示能夠以游離狀態(tài)進入血液發(fā)揮藥效作用。

通過與相關(guān)疾病受體對接，結(jié)果顯示雞骨草各類化合物與受體結(jié)合的能力大小順序為酰胺類成分>黃酮類成分>生物堿和其他類>皂苷類。各類陽性肝炎藥物與慢性肝炎受體對接得分均較高，提示結(jié)果具有參照價值，其中阿德福韋酯為核苷酸類肝炎藥物，對接得分最高，肝素糖第二，但阿德福韋酯的對接得分稍低于雞骨草甲素和乙素。

通過綜合分析各類疾病受體對接結(jié)果，提示雞骨草在防治慢性肝炎及其相關(guān)疾病方面最具活性潛力的有效成分為：雞骨草甲素、雞骨草乙素、N-(4-羥基桂皮酰)酪氨酸、相思子堿、芹菜素和木犀草素及其糖苷、查爾酮類、原兒茶酸、異落葉松樹脂醇、大黃素和大黃素甲醚，其中以酰胺類成分得分最高，酰胺類和黃酮類成分在降脂方面活性潛力優(yōu)于大黃素和大黃素甲醚，提示上述化合物為雞骨草保肝、降脂、抗感染的主要活性成分。從對接受體結(jié)果可以看出，雞骨草甲素和乙素與PPARγ和L-FABP受體結(jié)合明顯優(yōu)于其他成分，提示該類化合物可能具有調(diào)節(jié)PPARγ和L-FABP表達的功能，通過改善肝脂肪變性和炎性反應，有效地抑制脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展。本研究將促進雙調(diào)節(jié)PPARγ和L-FABP表達的降脂保肝藥物的研發(fā)。從質(zhì)量評價角度考慮，對接結(jié)果提示雞骨草甲素、雞骨草乙素、N-(4-羥基桂皮酰)酪氨酸、相思子堿以及黃酮類成分可以作為雞骨草藥材質(zhì)量評價指標，其中相思子堿已選入2015年版《中國藥典》[1]。同時，中藥材所含化學成分豐富多樣，每個成分在某一疾病可能體現(xiàn)較強活性潛力，但其藥理作用仍呈現(xiàn)多樣性，本文研究結(jié)果提示中藥材在防治疾病過程中可能為多成分多靶點共同作用的結(jié)果，為藥物研發(fā)以及藥材質(zhì)量標準奠定基礎(chǔ)。

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(責任編輯：陳翔)

Screening of the hepatoprotective and lipid-lowering active compounds from Herba Abri by molecular docking technology

YUAN Xujiang,HUO Wuzhen,LU Xiang′e,WU Yanhong

(Research&DevelopmentInstituteofChineseMateriaMedica,GuangdongPharmaceuticalUniversity/ClassⅢLaboratoryofModernChineseMedicinePreparation,StateAdministrationofTraditionalChineseMedicine,Guangzhou510006,China)

Objective To screen and predict the potential hepatoprotective,lipid-lowering and anti-inflammatory active compounds from Herba Abri by molecular docking technology. Method 10 active receptors related with liver diseases were docked with 55 compounds of Herba Abri and 7 positive hepatic drugs for prediction of their absorption,distribution,metabolism,excretion and toxicity (ADMET) and comparative analysis of docking energy． Result The docking energy of all the compounds were in the order:amides > flavonoids > alkaloids and other small molecules > saponins. The 23 compounds′ scores above 20 were consisted of amides,flavonoid glycosides and small molecules. ADMET suggested that they did not combine with CYP2D6 or plasma protein and could enter the blood and play a role in the free state. The results indicated these molecules were possibly the main active compounds in Herba Abri with hepatoprotective,lipid-lowering and anti-inflammatory effects. Conclusion The method is helpful to find out the most potential active compounds from Herba Abri with hepatoprotective,lipid-lowering and anti-inflammatory effects,and to lay a good foundation for innovative drug development and improving the index selection of medicinal quality evaluation standard.

Molecular docking; Herba Abri; hepatoprotective; lipid-lowering; anti-inflammatory; active compounds

2016-06-23

廣東省自然科學基金博士啟動項目(2016A030310302); 廣東省科學技術(shù)廳-廣東中醫(yī)藥科學院科研聯(lián)合項目(2014A020221105)

袁旭江(1976—)，男，博士，副研究員，主要從事中藥質(zhì)量標準、資源開發(fā)與新藥研究，電話:020-39352540,Email:xjyuan.xj@163.com。

時間：2016-10-19 16:44:26

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20161019.1644.002.html

R282.1

A

1006-8783(2016)05-0565-07

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016062302