替格瑞洛在急性ST段抬高型心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用

王萬(wàn)虹　張榮林　丁浩　陳軍　周浩　?；燮G

223800 南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院心內(nèi)科(王萬(wàn)虹、張榮林、丁浩、陳軍、周浩、常慧艷)；210008 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院心內(nèi)科(張榮林)

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·臨床研究·

替格瑞洛在急性ST段抬高型心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用

王萬(wàn)虹張榮林丁浩陳軍周浩?；燮G

223800 南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院心內(nèi)科(王萬(wàn)虹、張榮林、丁浩、陳軍、周浩、?；燮G)；210008 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院心內(nèi)科(張榮林)

【摘要】目的探討替格瑞洛在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)中的應(yīng)用療效及安全性。方法本研究為單中心、隨機(jī)、前瞻、對(duì)照研究，將行急診PCI治療的207例STEMI患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組101例和對(duì)照組106例。在冠狀動(dòng)脈造影前，觀察組給予負(fù)荷量阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg；對(duì)照組給予負(fù)荷量阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg。同時(shí)兩組均給予靜脈內(nèi)注射2 000～10 000 IU普通肝素進(jìn)行抗凝處理。行PCI術(shù)后觀察組患者予替格瑞洛90 mg，2次/d；對(duì)照組給予氯吡格雷75 mg，1次/d。兩組療程均為12個(gè)月。結(jié)果有3例患者因血栓抽吸后梗死相關(guān)血管血流TIMI 3級(jí)且無(wú)明顯狹窄無(wú)需支架置入而排除，其中觀察組1例，對(duì)照組2例；1年隨訪期間失訪5例，其中觀察組2例，對(duì)照組3例。最終符合入選條件并完成隨訪的患者共199例，觀察組98例，對(duì)照組101例。治療后觀察組TIMI 3級(jí)患者85例(86.7%)，對(duì)照組78例(77.2%)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組校正的TIMI幀數(shù)、支架內(nèi)血栓發(fā)生率優(yōu)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后第1個(gè)月，兩組患者左心室射血分?jǐn)?shù)與左心室舒張末期半徑均有改善，觀察組改善較為明顯，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，治療后1年觀察組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P=0.04和0.03)；用藥前兩組血小板聚集率均較高，用藥后24 h觀察組較對(duì)照組下降更顯著，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)。治療后1年，觀察組主要不良心臟事件的總發(fā)生率為15.3%，對(duì)照組為28.7%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。治療后1年，觀察組出現(xiàn)鼻黏膜出血3例，牙齦出血1例，尿路出血2例，出血發(fā)生率6.1%；對(duì)照組出現(xiàn)鼻黏膜出血3例，出血發(fā)生率3.0%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論替格瑞洛在STEMI患者行PCI治療的過(guò)程中可以更有效地抑制血小板聚集，降低MACE發(fā)生率，且不增加主要致命性及其他主要出血的發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】急性ST段抬高型心肌梗死；血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈；替格瑞洛；氯吡格雷

Fund program：Science and Technology Support Program of Suqian, Jiangsu Province (S201416)

ST段抬高型急性心肌梗死(ST-segment elevation acute myocardial infarction，STEMI)是在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上，發(fā)生冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或中斷，使相應(yīng)的心肌嚴(yán)重而持續(xù)急性缺血導(dǎo)致心肌壞死，多由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致病變血管持續(xù)﹑完全阻塞，其中血小板活化是重要因素[1]。STEMI是臨床的急危重癥，病死率高，目前針對(duì)本病的治療原則是防治梗死面積擴(kuò)大﹑保護(hù)心臟功能﹑緩解癥狀及改善預(yù)后。急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是STEMI的首選方法，在介入治療中應(yīng)用抗血小板聚集類藥物可以顯著降低心血管事件的發(fā)生率。替格瑞洛是一種新型環(huán)戊基三唑嘧啶類抗血小板藥物，是可逆P2Y12ADP受體拮抗劑，可有效抑制ADP介導(dǎo)的血小板活化和聚集[2]，較氯吡格雷血小板抑制作用起效更快。本研究旨在探討替格瑞洛在STEMI患者急診PCI術(shù)中的應(yīng)用療效及安全性。

1對(duì)象和方法

1.1一般資料

本研究為單中心、前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究，經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選取2012年9月至2014年9月南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院心內(nèi)科確診并行PCI治療的STEMI患者207例，均簽署知情同意書(shū)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2010年中國(guó)急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[3]標(biāo)準(zhǔn)；(2)在發(fā)病12 h內(nèi)入院或12～24 h仍有缺血證據(jù)；(3)無(wú)抗血小板、抗凝禁忌證；(4)決定實(shí)施急診冠狀動(dòng)脈造影+經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(CAG+PCI)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有出血性腦卒中者；(2)惡性腫瘤及嚴(yán)重肝腎功能不全者；(3)嚴(yán)重凝血功能障礙或近期有嚴(yán)重出血史；(4)氯吡格雷或替格瑞洛禁忌證者；(5)出現(xiàn)操作相關(guān)并發(fā)癥；(6)未行支架置入術(shù)者。將207例STEMI患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組(替格瑞洛組)101例和對(duì)照組(氯吡格雷組)106例。

1.2方法

兩組患者均行急診PCI治療。在冠狀動(dòng)脈造影前，觀察組給予負(fù)荷量阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg；對(duì)照組給予負(fù)荷量阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg。同時(shí)兩組均給予靜脈內(nèi)注射2 000～10 000 IU普通肝素進(jìn)行抗凝處理。行PCI術(shù)后兩組均依據(jù)指南采用標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療，包括抗栓藥物(阿司匹林和低分子量肝素)、抗缺血藥物[硝酸酯類藥物、受體阻滯劑和(或)鈣通道阻滯劑]、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。觀察組患者聯(lián)合予替格瑞洛90 mg，2次/d；對(duì)照組給予氯吡格雷75 mg，1次/d。兩組療程均為12個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

觀察兩組患者術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流TIMI分級(jí)3級(jí)例數(shù)；治療后第1個(gè)月﹑1年左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和左心室舒張末期半徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)變化情況；24 h、7 d血小板聚集率；PCI術(shù)后校正的TIMI幀數(shù)(corrected TIMI frame count，CTFC)；PCI術(shù)后1年支架內(nèi)血栓形成率。

觀察兩組患者術(shù)后1年隨訪期間出血發(fā)生率(根據(jù)PTATO研究中出血定義)；主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)發(fā)生率，包括惡性心律失常、再發(fā)心肌梗死﹑靶血管血運(yùn)重建(target vessel revascularization，TVR)﹑急性心力衰竭入院﹑心原性死亡。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1臨床基線資料比較

因血栓抽吸后梗死相關(guān)血管血流TIMI 3級(jí)且無(wú)明顯狹窄無(wú)需支架置入而排除患者3例，其中觀察組1例，對(duì)照組2例；1年隨訪期間失訪5例，其中觀察組2例，對(duì)照組3例。最終符合入選條件并完成隨訪的患者共199例，觀察組98例，對(duì)照組101例。兩組間性別、年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙史、梗死時(shí)間、門(mén)診-球囊擴(kuò)張(door to balloon，D2B)時(shí)間、術(shù)前心原性休克、梗死相關(guān)血管、病變冠狀動(dòng)脈支數(shù)、術(shù)前肌鈣蛋白等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見(jiàn)表1。所有患者在PCI術(shù)前TIMI血流均為0～1級(jí)。

2.2兩組臨床療效比較

治療后觀察組TIMI 3級(jí)患者85例(86.7%)，對(duì)照組78例(77.2%)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后觀察組CTFC、支架內(nèi)血栓發(fā)生率優(yōu)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮與樣本量偏小有關(guān)；治療后第1個(gè)月兩組患者LVEF與LVEDD均有改善，觀察組改善較為明顯，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，1年后觀察組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P=0.04和0.03)；用藥前兩組血小板聚集率均較高，用藥后24 h觀察組較對(duì)照組下降更顯著，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)，見(jiàn)表2。

2.3兩組患者術(shù)后1年MACE發(fā)生率比較

觀察組MACE共發(fā)生15例(15.3%)，其中死亡3例，1例于術(shù)后第2天因突發(fā)心室顫動(dòng)死亡，1例于術(shù)后第5天因支架內(nèi)血栓形成死亡，1例于術(shù)后第3個(gè)月因惡性心律失常死亡；對(duì)照組MACE共發(fā)生29例(28.7%)，其中心原性死亡5例，2例于術(shù)后1周內(nèi)因心臟破裂死亡，2例分別于術(shù)后第19天、第21天因急性心力衰竭死亡，1例術(shù)后第3個(gè)月因惡性心律失常死亡。兩組術(shù)后各MACE事件比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組MACE總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。隨訪1年，觀察組出現(xiàn)鼻黏膜出血3例，牙齦出血1例，尿路出血2例，出血發(fā)生率6.1%；對(duì)照組出現(xiàn)鼻黏膜出血2例，出血發(fā)生率3.0%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表1　兩組臨床資料比較

表2　兩組患者臨床療效比較

表3　兩組術(shù)后1年內(nèi)出血并發(fā)癥及

3討論

隨著機(jī)械性再灌注治療中的DTB時(shí)間不斷縮短，STEMI死亡率進(jìn)入“平臺(tái)期”[4]，抗血小板高聚集成為早期藥物治療STEMI的關(guān)鍵[5]。

既往臨床采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療在急診PCI時(shí)存在著較大局限性。氯吡格雷是血小板聚集抑制劑，對(duì)血小板ADP受體的作用是不可逆的，血小板功能的恢復(fù)依賴于新生的血小板，增加了患者出血風(fēng)險(xiǎn)。由于病情需要，STEMI患者急診PCI的DTB時(shí)間應(yīng)該控制在2 h內(nèi)，即使使用600 mg負(fù)荷劑量氯吡格雷也不能達(dá)到有效的血小板抑制作用。另外，氯吡格雷抗血小板聚集效果存在較大的差異性，氯吡格雷抵抗現(xiàn)象在臨床屢見(jiàn)不鮮，其發(fā)生率較高，與多種基因(如P2Y12，CYP3A4,CYP2C19等)的多態(tài)性都有關(guān)系[6]，部分患者并未從其抗血小板作用中獲益，同時(shí)由于負(fù)荷劑量大，部分患者服用后會(huì)發(fā)生嘔吐，難以保證藥物被有效吸收，因此不能立即達(dá)到有效的血小板抑制作用，也不能改善心肌梗死面積，可能使患者的不良反應(yīng)事件增加。

替格瑞洛也是P2Y12受體拮抗劑，不同于氯吡格雷的是，替格瑞洛與P2Y12的結(jié)合是可逆的，其對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集具有非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，可以快速恢復(fù)血小板原有功能，降低出血風(fēng)險(xiǎn)[3,7]；替格瑞洛不需要代謝活化就具有抗血小板活性，起效更迅速，其直接作用使其不受代謝酶遺傳多態(tài)性的影響，不存在基因不同導(dǎo)致的藥物無(wú)效或低效，對(duì)不同基因型患者的臨床療效一致；另外，替格瑞洛還有抑制紅細(xì)胞ENT-1對(duì)腺苷再攝取的作用[8-10]，加強(qiáng)的局部腺苷反應(yīng)可能導(dǎo)致額外的血小板聚集/活化抑制作用[8]，減少心肌梗死面積[10]，冠狀動(dòng)脈血管舒張[11-13]，一過(guò)性呼吸困難[12]。與氯吡格雷比較，國(guó)外為期1年的PLATO臨床研究證實(shí)，替格瑞洛的血小板聚集抑制率、起效速度和藥效維持時(shí)間均明顯優(yōu)于氯吡格雷，顯著降低MACE事件，同時(shí)顯著降低心血管死亡[14-15]；2014年丹麥西部心臟注冊(cè)研究顯示，ACS患者使用替格瑞洛1年確定的支架血栓相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低69%，1年心血管死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低40%；美國(guó)謝菲爾德導(dǎo)管室注冊(cè)研究顯示，替格瑞洛進(jìn)一步降低ACS患者的全因死亡率；EUROPEAN HEART JOURNAL 2014 ACS治療年度回顧和JACC 2014年支架血栓臨床綜述認(rèn)為，替格瑞洛顯著降低支架內(nèi)血栓與心血管死亡率可能與其抑制P2Y12受體和腺苷攝取的雙重作用有關(guān)[16]?；谝陨霞案嗟拇笠?guī)模臨床試驗(yàn)及流行病學(xué)研究提供的數(shù)據(jù)，歐美指南一致推薦替格瑞洛是ACS抗血小板治療的優(yōu)先選擇[17-18]。

然而，由于人種的不同，以高加索人種為主體的西方國(guó)家的研究結(jié)果是否可以推廣到我國(guó)還不清楚，屬于蒙古人種的中國(guó)關(guān)于替格瑞洛的有效性及安全性的研究尤其是大規(guī)模的臨床研究較少，不能夠?yàn)閲?guó)內(nèi)ACS治療指南的更新提供充足的依據(jù)。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在采用急診PCI和標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療的急性心肌梗死患者中，用藥前替格瑞洛組和氯吡格雷組血小板聚集率無(wú)顯著差異，用藥后24 h替格瑞洛組血小板聚集率下降更為顯著，提示替格瑞洛抗血小板作用優(yōu)于氯吡格雷；另外兩組患者急診PCI治療第1個(gè)月的LVEF與LVEDD均有改善，替格瑞洛組改善較為明顯，雖然兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，1年后替格瑞洛組改善程度顯著優(yōu)于氯吡格雷組，而且隨訪1年，替格瑞洛組MACE發(fā)生率為15.3%，明顯低于對(duì)照組的28.7%。

綜上所述，與氯吡格雷相比較，在行急診 PCI 治療的急性 STEMI 患者中應(yīng)用替格瑞洛不僅可以獲得更好的抗血小板治療作用，而且可以抑制腺苷在紅細(xì)胞中的再攝取，有可能進(jìn)一步降低心肌梗死面積，縮小梗死后LVEDD，改善患者心功能，進(jìn)而減少M(fèi)ACE的發(fā)生率，且不增加主要致命性及其他主要出血的發(fā)生率，是一個(gè)療效確切、安全性較好的臨床治療方法，可以為國(guó)內(nèi)ACS尤其是急性STEMI治療指南的更新提供一定的參考數(shù)據(jù)。

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(本文編輯：譚瀟)

Observation of ticagrelor efficacy in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarctionWangWanhong,ZhangRonglin,DingHao,ChenJun,ZhouHao,ChangHuiyan

DepartmentofCardiology,SuqianPeople′sHospitalofNanjingDrumTowerHospitalGroup,Suqian223800,China(WangWH,ZhangRL,DingH,ChenJ,ZhouH,ChangHY);DepartmentofCardiology,theAffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool,Nangjing210008,China(ZhangRL)

【Abstract】ObjectiveTo explore the efficacy and safety of ticagrelor in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) undergoing primary percutaneous coronary intervention. MethodsOur research was a single center, randomized, prospective, controlled study. The 207 patients with STEMI undergoing primary percutaneous coronary intervention (PCI) were randomly divided into two groups: 101 patients in the observation group and 106 patients in the control group. Before coronary angiography, the observation group was given 300 mg loading dose aspirin and ticagrelor 180 mg, while the control group received 300 mg loading dose of aspirin and clopidogrel 600 mg. The coronary angiography was performed through radial or femoral arteries. Patients in both groups were given 2 000-10 000 IU heparin intravenously for anticoagulation treatment. After PCI, patients in observation group were given ticagrelor 90 mg bid, and those in control group were given clopidogrel 75 mg qd for 12 months. ResultsA total of 3 patients were excluded (not eligible for PCI, 1 in observation group and 2 in control group) and 5 cases had been lost during the 1-year follow-up (2 in observation group and 3 in control group). There was no significant difference in TIMI 3 grade between the two groups [86.7% (85/98) in observation group vs. 77.2% (78/101) in control group, P>0.05]. CTFC and in-stent thrombosis were similar in the two groups. LVEF and LVEDD were improved at 1- and 12-month in all patients, and there were better effects in the observation group (P=0.04, 0.03) in one year. After 24 h treatment, the observation group had better platelet inhibition effect than control group (P=0.04). MACE rate was 15.3% in observation group and 28.7% in control group (P=0.02). The incidence of bleeding in two groups were similar (P>0.05). ConclusionsTicagrelor can be more effective in inhibiting platelet aggregation compared with clopidogrel in the treatment of STEMI undergoing PCI. It is possible that ticagrelor can reduce the rate of MACE without increasing major incidence of fatal and other major bleeding.

【Key words】Acute ST-segment elevation myocardial infarction；Angioplasty, transluminal, percutaneous coronary；Ticagrelor；Clopidogrel

(收稿日期:2015-09-28)

Corresponding author:Zhang Ronglin, Email: zhangronglin2004@hotmail.com

基金項(xiàng)目：江蘇省宿遷市科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(S201416)

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.007

通訊作者：張榮林，Email：zhangronglin2004@hotmail.com