白藜蘆醇心血管保護作用機制及臨床研究進展

余麗　李國達　方凌燕　劉衍宇

作者單位：524003 湛江，廣東醫(yī)學(xué)院(余麗、李國達)；湛江市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科(方凌燕、劉衍宇)

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·綜述·

白藜蘆醇心血管保護作用機制及臨床研究進展

余麗李國達方凌燕劉衍宇

作者單位：524003 湛江，廣東醫(yī)學(xué)院(余麗、李國達)；湛江市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科(方凌燕、劉衍宇)

【摘要】白藜蘆醇，作為一種廣泛存在于自然界的多酚類植物抗毒素，因其具有廣泛的生物學(xué)活性，已成為多領(lǐng)域研究的熱點。目前，已有許多實驗室研究和部分臨床研究表明，白藜蘆醇具有心血管保護的作用，本文主要就白藜蘆醇對心血管保護作用的機制及臨床研究進展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】白藜蘆醇；心血管系統(tǒng)；作用機制；進展

法國人日常喜愛高膽固醇飲食，而心血管疾病的發(fā)病率和死亡率卻明顯低于歐洲其他國家，這一現(xiàn)象被稱為“法國悖論(French paradox)”，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，這可能與日常大量飲用紅酒以及紅酒中富含的白藜蘆醇(Resveratrol)起保護作用有關(guān)[1]。隨著對白藜蘆醇的深入研究，發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、心腦血管保護、免疫調(diào)節(jié)、植物雌激素活性等廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。本文主要就白藜蘆醇對心血管保護作用的機制及臨床研究進展作一綜述。

1白藜蘆醇

白藜蘆醇，化學(xué)名3,4,5-三羥基-二苯乙烯，分子式 C14H12O3，主要存在于毛葉藜蘆、虎杖、葡萄、花生、桑葚等植物中[2]，是一種多酚類植物抗毒素，是植物在應(yīng)激、損傷、紫外線輻射、真菌感染等情況下產(chǎn)生的防御機制[3]。天然存在的白藜蘆醇有反式和順式兩種同分異構(gòu)體，其中以反式結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定，生物活性更加廣泛。1940年由Takaoka首次從毛葉黎蘆的根部分離得到，隨后，1963年在中藥植物虎杖的根部被發(fā)現(xiàn)，直到20世紀(jì)90年代“法國悖論”的出現(xiàn)，才引起人們的廣泛關(guān)注。對白藜蘆醇的研究表明，它具有抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、舒張血管、防止心肌纖維化和心室肥厚及電生理效應(yīng)等作用，從而發(fā)揮對心血管系統(tǒng)的保護作用。

2白藜蘆醇心血管保護作用的機制

2.1抗氧化

氧化應(yīng)激是指機體組織或細胞內(nèi)氧化和抗氧化作用失衡導(dǎo)致活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)在體內(nèi)或細胞內(nèi)蓄積，從而引起的氧化損傷的過程。長期高水平的ROS將導(dǎo)致細胞功能障礙、細胞壞死及組織損傷等，這些在心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的過程中起到非常重要的作用。近年來很多研究表明白藜蘆醇具有抗氧化和自由基清除能力。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過調(diào)控核因子E2相關(guān)因子2(NRF2)抗氧化信號通路間接恢復(fù)四氫生物蝶呤(BH4)的活性和水平，從而促進抗氧化劑如超氧化物歧化酶1-3(SOD1-3)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)及過氧化氫酶的表達[4-5]。NADPH氧化酶是血管內(nèi)生成ROS的主要酶體，在外來信號的刺激下激活或失活，從而迅速升高或降低細胞內(nèi)的ROS水平。Zhang等[6]在對大鼠胸主動脈平滑肌細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過抑制NADPH氧化酶的活性，來減輕血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。Xia等[5]研究指出，白藜蘆醇可下調(diào)載脂蛋白E基因敲除(apoE-KO)小鼠體內(nèi)NADPH氧化酶的表達水平。此外，白藜蘆醇還可通過影響自噬來發(fā)揮保護作用。Lv等[7]在H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的H9c2心肌細胞中加入白藜蘆醇，與對照組比較，細胞增殖增加，死亡及凋亡細胞均明顯減少，自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ/Ⅰ的轉(zhuǎn)化率和Beclin-1的表達水平均上調(diào)，電鏡下自噬小體的數(shù)目明顯增多且形態(tài)清晰，由此得出，白藜蘆醇的這種保護作用是通過激活自噬實現(xiàn)的。

2.2抗炎

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是眾多心腦血管疾病共同的病理學(xué)基礎(chǔ)，嚴(yán)重危害人類健康。隨著對AS 研究的深入，大部分學(xué)者認為AS是一種炎癥性自身免疫性疾病，慢性炎癥和免疫功能失調(diào)在AS 的形成中起重要作用[8]。白藜蘆醇的抗炎效應(yīng)已在許多體內(nèi)和體外研究中得到證實。核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)作為一種普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子，是多種信號傳導(dǎo)途徑的匯聚點，在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的基因中起著關(guān)鍵作用，NF-κB的激活可促進多種細胞因子、趨化因子及黏附因子表達，從而引起一系列的炎癥反應(yīng)，是心血管疾病的高危因素之一[9]。而靜息狀態(tài)NF-κB的活性可被抑制性κB(IκB)所抑制。Kundu等[10]在對TPA誘導(dǎo)的小鼠炎癥模型的研究中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過作用于抑制性κB激酶(IKK)來抑制IκB的降解，從而抑制NF-κB的激活。Qureshi等[11]指出，在體外炎癥刺激的條件下，白藜蘆醇可抑制促炎因子TNF-α、IL-1β及IL-6的分泌。前列腺素合成酶(COX)是AA合成前列腺素(PGs)如前列腺素E2、D2和血栓素A2(TXA2)等物質(zhì)的限速酶，而白藜蘆醇可通過抑制COX2的活性來抑制前列腺素E2的合成[12]。另外， Chen等[13]通過對人臍靜脈內(nèi)皮細胞的研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過誘導(dǎo)自噬從而減輕TNF-α引起的炎癥反應(yīng)，并認為這一過程涉及cAMP-PRKA-AMPK-SIRT1信號通路的激活。因此，白藜蘆醇可通過調(diào)控NF-κB的活性，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，以及影響花生四烯酸的代謝和自噬等來發(fā)揮抗炎效應(yīng)。

2.3抗血小板聚集

血栓形成是心腦血管疾病的重要危險因素，血小板聚集在血栓形成中具有關(guān)鍵性的作用，因此，抗血小板治療是降低冠心病和卒中風(fēng)險的重要措施之一。二磷酸腺苷(ADP)是血小板聚集最重要的物質(zhì)，尤其是從血小板中釋放出來的內(nèi)源性ADP。細胞實驗研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可呈濃度依賴性抑制凝血酶誘導(dǎo)的內(nèi)源性的ADP和ATP的分泌[14]。TXA2可使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)減少，因而具有很強的聚集血小板的作用，白藜蘆醇可表現(xiàn)出阿司匹林樣作用，抑制COX1的活性，從而使TXA2的生成減少[15]。白藜蘆醇也可通過抑制p38MAPK-磷脂酶A2-花生四烯酸-TXA2-Ca2+通路，降低血小板內(nèi)Ca2+濃度，從而發(fā)揮抗血小板聚集的效應(yīng)[16]。進一步研究表明，白藜蘆醇不僅可以抗血小板聚集，還可以誘導(dǎo)血小板凋亡。Lin等[17]通過對人洗滌血小板的研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇一方面可誘導(dǎo)caspase-8活化，活化的caspase-8將Bid切割成tBid，從而誘導(dǎo)Bax轉(zhuǎn)移至線粒體并誘導(dǎo)線粒體釋放細胞色素C，最終引起血小板凋亡；另一方面可直接作用于線粒體，降低線粒體膜電位并誘導(dǎo)細胞色素C的釋放，從而引起血小板凋亡。

2.4調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

大量流行病學(xué)資料顯示，高密度脂蛋白(HDL)是心血管系統(tǒng)的保護因子之一。研究表明，白藜蘆醇能降低apoE-KO小鼠的總膽固醇和低密度脂蛋白水平，并增加HDL的水平[18]。血清對氧磷酶1(PON-1)的活性與HDL的抗氧化能力密切相關(guān)[19]，而白藜蘆醇可通過芳香烴受體來增強PON-1的活性[20]。膽固醇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為膽汁酸是其主要代謝去路，其中膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)為該過程的限速酶。有研究指出，白藜蘆醇可通過上調(diào)CYP7A1的表達并增強其活性來改善高脂喂養(yǎng)小鼠的血脂水平[21]。另外，Alberdi等[22]通過對高脂喂養(yǎng)的SD大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比，白藜蘆醇可通過調(diào)控SIRT1的表達和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的活性來促進脂肪酸的氧化并抑制脂肪生成，從而抑制肝臟脂肪的堆積。

2.5舒張血管

2.6防止心肌纖維化和心室肥厚

心肌纖維化是指在心肌的正常組織結(jié)構(gòu)中膠原纖維過量聚集、心臟組織中膠原濃度明顯升高或膠原成分發(fā)生改變，從而導(dǎo)致心肌收縮力下降和心功能障礙。體外實驗研究表明，白藜蘆醇可抑制AngⅡ/TGF-β誘導(dǎo)的心肌成纖維細胞的增殖和分化，這可能與NO-cGMP信號通路的激活或ERK1/2的磷酸化被抑制有關(guān)[26-27]。心肌肥厚是血壓升高和后負荷增加最初的生理適應(yīng)性反應(yīng)，也是許多心血管疾病共同的病理生理過程。AMPK的活化可抑制mTOR信號通路從而抑制心肌肥厚的發(fā)生及發(fā)展，Dolinsky等[28]通過對高血壓模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過作用于LKB1/AMPK信號通路，抑制mTOR/p70S6激酶系統(tǒng)，從而抑制相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成和心肌細胞的生長，最終可起到防止左心室肥厚的作用。Haider等[29]體外培養(yǎng)SD大鼠血管平滑肌細胞，證實白藜蘆醇還可通過抑制Akt信號通路來阻斷AngⅡ和表皮生長因子誘導(dǎo)的平滑肌細胞增生。由此可見，白藜蘆醇可通過多條途徑來防止心室重構(gòu)。

2.7電生理效應(yīng)

心臟離子通道是指心肌細胞膜上微小的蛋白孔道，它能讓特定的離子，如Na+、K+和Ca2+通過，并能控制這些離子進出細胞。當(dāng)離子通道功能異常時，可能引起心肌電學(xué)不穩(wěn)定，導(dǎo)致各種心律失常的發(fā)生。一系列研究表明，白藜蘆醇可通過多條途徑發(fā)揮抗心律失常的作用。Buluc等[30]研究指出，白藜蘆醇可抑制離體大鼠心肌的收縮力，縮短動作電位時程，而這一作用的發(fā)揮可能通過激活K-ATP通道來實現(xiàn)。Qian等[31]通過對離體兔心肌電生理的研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以抑制H2O2誘導(dǎo)的晚期鈉通道的開放，減少細胞內(nèi)鈣超載，從而降低缺血誘發(fā)的惡性心律失常的發(fā)生率。而L型鈣電流與心臟的多種生理功能密切相關(guān)，在心肌細胞動作電位中起著重要作用，是維持較長平臺期的主要電流。Zhang等[32]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以通過抑制L型鈣通道的活化，延長失活時間，從而達到抑制L型鈣通道的效果，最終減少細胞外Ca2+內(nèi)流，延長有效不應(yīng)期。以上結(jié)果表明，白藜蘆醇主要通過激活K-ATP通道和拮抗Ca2+通道來發(fā)揮其抗心律失常的作用。

3白藜蘆醇心血管保護作用的臨床研究

心血管事件的發(fā)生是多種危險因素共同作用的結(jié)果，其中，糖尿病、肥胖、高血壓及脂質(zhì)紊亂等危險因素常常在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。目前，盡管眾多臨床前研究表明，白藜蘆醇可表現(xiàn)出對心血管疾病及其風(fēng)險因素的防治作用，然而，只有合理的臨床評價才能使我們明確白藜蘆醇真正的應(yīng)用潛力。

糖尿病與心血管疾病風(fēng)險密切相關(guān)，因此對于該類患者，安全有效的血糖控制顯得尤為重要。一項包含11項臨床研究的薈萃分析結(jié)果顯示，白藜蘆醇可明顯降低糖尿病患者的空腹血糖、胰島素、糖化血紅蛋白及胰島素抵抗的水平，而對非糖尿病者的相關(guān)血糖指標(biāo)卻無明顯的影響，因此，白藜蘆醇可安全有效地控制糖尿病患者的血糖水平，同時可增加該類患者對胰島素的敏感性[33]。大量研究證實，肥胖與心血管疾病的患病率高度相關(guān)。Konings等[34]報道了白藜蘆醇對肥胖男性脂肪組織形態(tài)及基因表達影響的隨機雙盲交叉研究，該研究招募了11名肥胖但在其他方面健康的男性，隨機分為安慰劑對照組和白藜蘆醇(150 mg/d)治療組，為期30 d，經(jīng)過4周的洗脫期后，兩組交換處理方式，同樣為期30 d，收集餐后腹部脂肪組織進行活檢，并利用基因芯片分析基因的表達水平。結(jié)果顯示，白藜蘆醇能明顯縮小脂肪細胞的體積，增加小脂肪細胞的比例，并降低大及極大脂肪細胞的比例；此外，補充白藜蘆醇可通過下調(diào)Wnt和Notch信號通路及上調(diào)相關(guān)的細胞周期信號通路來促進脂肪形成；并通過調(diào)節(jié)自噬和促進免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)來促進脂肪分解。近年來，關(guān)于白藜蘆醇對心血管疾病作用的研究也日趨豐富，最新的一項評價白藜蘆醇對血壓影響的臨床薈萃分析顯示，高濃度的白藜蘆醇(≥150 mg/d)可明顯降低收縮壓，而低濃度(<150 mg/d)卻無明顯降低收縮壓的效應(yīng)，同時，無論是高濃度還是低濃度的白藜蘆醇都無明顯降低舒張壓的效應(yīng)[35]。Magyar等[36]采用隨機雙盲安慰劑對照的研究方法，將40例心肌梗死后患者(男26例，女14例，平均年齡66.3歲)隨機分為兩組，對照組服用安慰劑，實驗組服用白藜蘆醇膠囊(10 mg/d)，觀察期間保持基礎(chǔ)藥物的使用。服用3個月后結(jié)果表明，白藜蘆醇可改善左心室舒張和內(nèi)皮功能，提高紅細胞的變形能力，抑制血小板的聚集，并降低低密度脂蛋白膽固醇的水平。另一項三盲、隨機、安慰劑對照的臨床研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇還可提高穩(wěn)定型冠心病患者血清中抗炎因子——脂聯(lián)素的水平，降低纖溶酶原激活物抑制劑-1的水平[37]。

以上研究表明，白藜蘆醇對心血管疾病及其風(fēng)險因素發(fā)揮了一定的保護作用，然而，由于樣本量較小，白藜蘆醇使用劑量相差較大，以及白藜蘆醇本身化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，半衰期短，生物利用度低等因素，部分臨床研究并未取得理想的成果，因此，目前仍不能肯定或反駁其在心血管疾病防治中的有利影響。

4問題與展望

近年來有關(guān)白藜蘆醇對心血管保護作用的研究越來越多，成果頗豐，這些作用的發(fā)揮是通過作用于細胞內(nèi)多個分子靶點得以實現(xiàn)的，其作用機制相當(dāng)復(fù)雜。然而目前的相關(guān)研究多限于動物實驗和細胞分子水平，臨床研究資料相對匱乏，其臨床應(yīng)用前景有待進一步研究。作為多種中藥治療炎癥、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和抑制血小板聚集等的有效成分，白藜蘆醇作用于心血管系統(tǒng)疾病的臨床研究和基礎(chǔ)研究的資料正在不斷豐富，其新制劑的研究日益得到重視，這使得白藜蘆醇有望成為心血管疾病防治的新型藥物。

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(本文編輯：姚慧卿)

Mechanisms of cardioprotective effects of resveratrol and related clinical trials: an updateYuLi1,LiGuoda1,FangLingyan2,LiuYanyu2

GuangdongMedicalCollege，Zhanjiang524003，China(YuL，LiGD)；DepartmentofCardiology,theSecondPeople′sHospitalofZhanjiang，Zhanjian524000，China(FangLY，LiuYY)

【Abstract】Resveratrol, a natural polyphenolic and phytoalexin that exists in the nature widely. which has become a research focus in many fields because of its wide range biological activities. At present, many preclinical and some clinical studies have provided convincing evidence that resveratrol has cardioprotective property. Here, we will review the mechanisms of cardioprotective effects of resveratrol and related clinical trials.

【Key words】Resveratrol；Cardiovascular system；Mechanisms；Progress

(收稿日期:2015-10-20)

Corresponding author:Liu Yanyu, Email: zjyyliu@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.020

通訊作者：劉衍宇，電子信箱：zjyyliu@163.com