非布司他致藥疹1例及文獻(xiàn)回顧

袁 微，劉 威，李運(yùn)景（中山市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣東 中山 528400）

1 臨床資料

患者，男性，72歲，因“全身皮膚瘙癢，手足皮膚脫屑1周”入院?；颊呷朐呵?個月因痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎服用非布司他（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，批號：1512721）降尿酸治療，用法用量：40 mg，qd，服用16 d后自行調(diào)整劑量為20 mg，qd服用（更改劑量時未復(fù)查血尿酸水平），總用藥時間約25 d時逐漸出現(xiàn)全身皮膚瘙癢，伴軀干部分皮膚輕微紅斑，隨后出現(xiàn)手足皮膚局部剝脫，無伴皮膚紅腫、疼痛、潰爛，無伴發(fā)熱，患者立即停止服用非布司他，停藥第6天患者軀干部皮膚紅斑消失，但是仍有全身瘙癢伴手足大量脫屑，至門診就診，診斷為過敏性皮炎，囑停用非布司他，予氯雷他定片（10 mg，qd）、潑尼松片（30 mg，qd）、復(fù)方甘草酸苷膠囊（25 mg，tid）抗過敏治療，1 d后患者手足皮膚脫屑無明顯改善遂收入院治療。患者既往史及用藥史：1）慢性腎功能不全病史7余年，近幾年規(guī)律服用腎衰寧片、阿魏酸哌嗪片、多糖鐵膠囊、碳酸氫鈉片控制病情，藥物耐受性好，腎功能穩(wěn)定，血肌酐穩(wěn)定在160 μmol·L-1左右；2）痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病史7余年，7年前因治療高尿酸血癥發(fā)生過別嘌醇嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)（剝脫性皮炎），6年前因右膝關(guān)節(jié)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎行“右膝關(guān)節(jié)鏡檢+滑膜清理術(shù)”，患者近幾年間斷使用苯溴馬隆和雙氯芬酸緩釋片控制痛風(fēng)，效果不佳，血尿酸水平控制在650 ～ 720 μmol·L-1。

患者入院時生命體征平穩(wěn)，全身皮膚可見散在抓痕，雙手掌及雙足底皮膚大量脫屑，右手指掌關(guān)節(jié)、雙下肢趾關(guān)節(jié)可見痛風(fēng)石，伴紅腫；實驗室檢查：C-反應(yīng)蛋白17.7 mg·L-1；血常規(guī)：嗜中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（NEUT%）為87.7%，嗜中性粒細(xì)胞絕對值（NEUT#）為7.24×109·L-1，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)8%，單核細(xì)胞百分?jǐn)?shù)2.5%，淋巴細(xì)胞絕對值0.66×109·L-1，HGB 83 g·L-1，白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、嗜酸性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（EO%）及絕對值正常；腎功能：血清尿酸557 μmol·L-1，肌酐166 μmol·L-1；PCT 0.082 ng·mL-1；檢測HLA-B*5801，結(jié)果提示HLA-B*5801（+）?；颊叻梅遣妓舅?4天時曾于門診查血象示嗜酸性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)略升高（5.5%），WBC、NEUT%等正常；查腎功能示血清尿酸水平正常（363 μmol·L-1），肌酐165 μmol·L-1?；颊呷朐汉笳埰つw科會診擬診為藥物性皮炎，考慮為非布司他引起，給予苯海拉明注射液（20 mg，qd，im）、復(fù)方甘草酸苷注射液（40 mL，qd，ivgtt）、氯雷他定分散片（10 mg，qd）、局部使用復(fù)方氟米松軟膏等對癥治療，住院治療8 d，患者全身瘙癢癥狀逐漸消失，但是仍遺留雙手掌及雙足底皮膚脫屑，給予帶藥出院。出院后囑繼續(xù)使用以上劑量的氯雷他定分散片、復(fù)方甘草酸苷膠囊、復(fù)方氟米松軟膏進(jìn)行抗過敏治療7 d，1個月后電話隨訪，患者訴出院2周后皮膚已痊愈?；颊咦≡浩陂g及出院后一直服用腎衰寧片、阿魏酸哌嗪片、多糖鐵膠囊、碳酸氫鈉片、氯沙坦鉀片、苯溴馬隆片，出院后繼續(xù)隨訪6個月，未再新發(fā)皮疹癥狀。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

本例患者因曾經(jīng)出現(xiàn)別嘌醇嚴(yán)重過敏反應(yīng)，而使用苯溴馬隆降尿酸治療效果不佳，故改用非布司他治療。患者使用非布司他約25 d后逐漸出現(xiàn)全身皮膚瘙癢，伴軀干部分皮膚輕微紅斑，隨后出現(xiàn)雙手掌及雙足底皮膚大量脫屑，因此非布司他用藥時間與不良反應(yīng)出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系。停用非布司他并給予抗過敏治療后癥狀逐漸改善，約1個月后皮膚痊愈，后未再使用該藥。在出現(xiàn)不良反應(yīng)時，患者同時在服用腎衰寧片、阿魏酸哌嗪片、多糖鐵膠囊、碳酸氫鈉片，由于患者已規(guī)律服用這四種藥物多年，未見不耐受情況，并且本次住院期間及出院后患者仍在繼續(xù)使用這些藥物而未出現(xiàn)皮膚反應(yīng)加重或新發(fā)皮疹，因此不考慮本次皮膚反應(yīng)與上述藥物相關(guān)?；颊叱霈F(xiàn)不良反應(yīng)前一天查腎功能穩(wěn)定，尿酸水平正常，皮膚反應(yīng)不能用原發(fā)疾病解釋，患者訴近期飲食及周圍環(huán)境未有明顯不同。非布司他片說明書指出該藥可引起皮疹、皮炎、瘙癢、脫皮等皮膚不良反應(yīng)。根據(jù)諾氏評分標(biāo)準(zhǔn)，分值為8分[1]，判定非布司他與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為很可能。

2.2 非布司他致藥疹的文獻(xiàn)報道

一項關(guān)于非布司他的臨床研究顯示其藥疹發(fā)生率僅為0.5% ～ 1.6%[2]，而別嘌醇作為經(jīng)典的降尿酸藥物卻有10%的患者會出現(xiàn)不耐受[3]，其中別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征的發(fā)生率為0.4%，致死率達(dá)25%[4]。通過對PubMed及CNKI數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，我們找到16例非布司他致藥疹的病例報道，相關(guān)信息見表1[5-16]。16例藥疹除了表現(xiàn)斑丘疹、瘙癢、水泡疹、固定型藥疹、日光性皮炎等皮損外，還包括5例重型藥疹：4例藥物超敏反應(yīng)綜合征和1例重癥多形紅斑型藥疹。本次報道的病例以雙手掌及雙足底皮膚大量脫屑為主要特征。排除Bardin等[9]報道的4例藥疹相關(guān)信息不詳外，剩余12例患者的平均年齡為67.58歲，并以62歲及以上患者構(gòu)成比最高（83.33%），男女比例為2 : 1。這可能與痛風(fēng)和高尿酸血癥以40歲以上的男性患者居多，且隨年齡增長其發(fā)病率越高有關(guān)[17]。此外，非布司他需經(jīng)肝臟代謝，肝腎途徑排泄[18]，雖然說明書提示老年患者及輕中度肝腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，但是老年患者隨著年齡增長其藥代動力學(xué)及藥效學(xué)發(fā)生改變，同時合并慢性疾病種類及合并用藥多，其更容易出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）[19]。本次病例報道的患者為1例72歲男性患者，為既往報道的非布司他致藥疹的高發(fā)人群。因此，建議醫(yī)生及藥師加強(qiáng)非布司他在老年患者中的用藥監(jiān)護(hù)。

由表1可見，12例潛伏期已知的病例中，非布司他藥疹多發(fā)生于用藥后2周之內(nèi)（83.33%），潛伏期最短為1 d，最長可達(dá)5個月，本次病例報道的潛伏期為25 d，在既往報道的潛伏期范圍內(nèi)。此外，5例重型藥疹發(fā)生時間均為用藥后2周之內(nèi)。因此，建議臨床加強(qiáng)非布司他用藥后2周內(nèi)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)。除ADR潛伏期為5個月的患者用藥劑量較大外（80 mg，bid），其他患者用藥劑量均為40 mg，qd（8例）或80 mg，qd（3例）。本研究報道的患者日劑量為20 mg和40 mg，根據(jù)Cockcroft-Gault公式計算，該患者為慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）3期，藥品使用符合說明書推薦的用法用量。目前尚未發(fā)現(xiàn)非布司他所致藥疹與用藥劑量之間的相關(guān)性。

表1 非布司他所致藥疹病例報道Tab 1 Case reports of drug eruption caused by febuxostat

本次病例報道的患者在使用非布司他前曾發(fā)生過嚴(yán)重的別嘌醇過敏反應(yīng)（剝脫性皮炎），并且該患者有CKD病史多年。2016年有學(xué)者對非布司他與別嘌醇的交叉過敏性進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)別嘌醇過敏史一定程度增加了患者發(fā)生非布司他過敏反應(yīng)的風(fēng)險，但是這種增加在研究中并不具有統(tǒng)計學(xué)意義[9]。目前文獻(xiàn)報道的16例非布司他所致藥疹中，有明確別嘌醇過敏史的患者11例（68.75%），其中有6例患者合并CKD（5例CKD 3期和1例CKD 4期）[7,11-13,15-16]。此外，5例重型藥疹中有4例患者有別嘌醇過敏史及CKD，這提示CKD合并有別嘌醇過敏史的患者發(fā)生非布司他相關(guān)重型藥疹的風(fēng)險可能更大。目前報道最多的非布司他重型藥疹為藥物超敏反應(yīng)綜合征，主要表現(xiàn)為皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞升高、肝腎功能損害、伴或不伴發(fā)熱等[7,8,12-13]。有學(xué)者認(rèn)為非布司他與別嘌醇很有可能共同參與了藥物超敏反應(yīng)綜合征的相關(guān)病理生理過程[12]。盡管非布司他與別嘌醇的交叉過敏性尚無定論，但是目前報道的非布司他藥疹提示別嘌醇過敏史可能是非布司他不耐受的一個危險因素。因此對于有別嘌醇過敏史，尤其是合并有CKD的患者，臨床在應(yīng)用非布司他時應(yīng)警惕藥疹的發(fā)生。

本例患者發(fā)生非布司他藥疹后，對其進(jìn)行了HLA-B*5801基因位點檢測，結(jié)果為陽性。多項研究[20-21]表明，HLA-B*5801等位基因與別嘌醇致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)高度相關(guān)，且該等位基因在亞裔人群中陽性檢出率較高。2012美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）《痛風(fēng)治療指南》[22]建議亞裔人群在進(jìn)行別嘌醇治療前先進(jìn)行HLA-B*5801等位基因檢測，對于陽性患者，非布司他可作為用藥選擇之一。有學(xué)者[11]報道了1例患者對非布司他及別嘌醇均過敏，經(jīng)檢測HLA-B*5801（+）。袁立燕等[14]報道了1例對別嘌醇能耐受的患者出現(xiàn)了非布司他藥疹，患者檢測HLA-B*5801陽性。這提示HLA-B*5801（+）患者也可能會出現(xiàn)非布司他過敏反應(yīng)，該基因與非布司他過敏反應(yīng)的相關(guān)性仍需要進(jìn)一步研究。

本病例報道的非布司他所致藥疹總病程約為1個月。文獻(xiàn)報道的非布司他所致藥疹中藥物超敏反應(yīng)綜合征的病程較長，平均約為50 d，其他類型藥疹病程均在1個月內(nèi)。所有患者在停藥予抗過敏治療后均治愈，目前尚未見重型藥疹致死的病例報道。

綜上，盡管目前報道的非布司他藥疹較少，但是確實存在，并且可表現(xiàn)為危及生命的重型藥疹，因此非布司他相關(guān)藥疹不容忽視。醫(yī)生在給予患者非布司他治療時，需提醒患者密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹、身體不適等情況及時停藥并就醫(yī)。臨床應(yīng)加強(qiáng)合并CKD、別嘌醇過敏史老年患者使用非布司他的用藥監(jiān)護(hù)，尤其是在用藥后6周之內(nèi)。由于非布司他上市時間較短，其發(fā)生過敏反應(yīng)的機(jī)制、過敏反應(yīng)風(fēng)險是否與別嘌醇過敏史及HLA-B*5801有關(guān)仍需要進(jìn)一步研究。

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