低分子肝素聯(lián)合阿司匹林對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的臨床價(jià)值

徐婉妍+++林朝鳳+++徐小鳳

[摘要]目的 探討低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的臨床效果。方法 選取本院2013年12月～2015年12月診治的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)患者88例，根據(jù)治療方案分為兩組，對(duì)照組44例采用阿司匹林治療，觀察組44例采用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療，比較兩組相關(guān)臨床指標(biāo)、妊娠結(jié)局、不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 治療后，兩組的D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1水平顯著降低（P<0.01），抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素水平顯著增高，凝血酶時(shí)間顯著增長(zhǎng)（P<0.01）。觀察組治療后的D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1水平，流產(chǎn)率、總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.01）。觀察組的抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素水平，早產(chǎn)活嬰率、足月產(chǎn)率、活產(chǎn)率明顯高于對(duì)照組，凝血酶時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.01）。結(jié)論 低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的效果顯著，可明顯改善患者的臨床指征和妊娠結(jié)局，且安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]低分子肝素；流產(chǎn)；血栓；阿司匹林

[中圖分類(lèi)號(hào)] R714.21 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）02（a）-0141-04

[Abstract]Objective To investigate clinical effect of Low Molecular Weight Heparin combined with Aspirin in the treatment of pre-thrombotic state of recurrent abortion.Methods 88 patients with pre-thrombotic state of recurrent abortion diagnosed and treated in our hospital from December 2013 to December 2015 were selected and they were divided into two groups according to treatment plan.44 patients treated by Aspirin were selected as control group，while 44 patients treated by Low Molecular Weight Heparin combined with Aspirin were selected as observation group.Clinical related indexes，pregnancy outcome，the incidence of adverse reactions were compared between two groups.Results After treatment，D-two polymer and plasminogen activator inhibitor-1 level were decreased significantly in two groups （P<0.01）.Antithrombin Ⅲ，β-HCG level，thrombin time increased significantly in two groups（P<0.01）.D-two polymer，plasminogen activator inhibitor-1，abortion rate，incidence rate of adverse reactions in observation group were significantly lower than those in control group （P<0.01）.Antithrombin Ⅲ，β-HCG，thrombin time，preterm birth rate，term birth rate，live birth rate in observation group were significantly higher than those in control group （P<0.01）.Conclusion Low Molecular Weight Heparin combined with Aspirin have significant effect in treatment for pre-thrombotic state of recurrent abortion，which can improve the clinical indications and pregnancy outcome，which also has high safety and worthy of clinical and promotion and application.

[Key words]Low Molecular Weight Heparin；Abortion；Thrombosis；Aspirin

臨床上，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率為1%～2%[1]。有報(bào)道顯示[2-3]，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與機(jī)體凝血功能障礙有關(guān)，如血栓前狀態(tài)，該狀態(tài)是指持續(xù)高血凝引起血栓形成傾向，可為遺傳性，也可為獲得性，其中前者是由于凝血和纖溶相關(guān)的基因突變?cè)斐傻?，多?shù)攜帶突變基因的患者無(wú)臨床表現(xiàn)未得到確診，接受暴露后，血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，易發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；后者主要為磷脂抗體綜合征、獲得性高同型半胱氨酸血癥及各種引發(fā)血液高凝疾病所致。臨床藥物治療較為常用，但不同藥物的療效是有差異的，且安全性也不一樣。如何提高療效，并降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)話(huà)題。本研究對(duì)44例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)患者實(shí)施低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療，效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取本院2013年12月～2015年12月診治的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)患者88例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3次及以上，每次發(fā)生流產(chǎn)在或不在同一妊娠月份，檢測(cè)指標(biāo)中，抗心磷脂抗體陽(yáng)性，抗β2糖蛋白抗體1>20 U/ml，纖溶異常（FDP、D-二聚體、3P試驗(yàn)中一項(xiàng)或多項(xiàng)異常）。研究取得患者同意，簽訂知情同意書(shū)，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦生殖器有器質(zhì)性病變者，患有免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、精神性疾病、無(wú)法配合治療者。根據(jù)治療方案分為兩組，對(duì)照組44例，年齡21～42歲，平均（31.5±5.8）歲，流產(chǎn)次數(shù)3～7次，平均（4.1±0.8）次。觀察組44例，年齡21～43歲，平均（31.2±5.3）歲，流產(chǎn)次數(shù)3～7次，平均（4.0±0.9）次。兩組的年齡、流產(chǎn)次數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組采用阿司匹林（柳河修正制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22020147，規(guī)格25 mg）治療。口服75 mg/次，1次/d，用藥至分娩前24 h。觀察組采用低分子肝素[葛蘭素史克（中國(guó)）投資有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20040119，規(guī)格1.0 ml∶9500 IU]聯(lián)合阿司匹林治療。阿司匹林用法同對(duì)照組，低分子肝素用法如下：皮下注射2850 IU/次，1次/d，用藥至分娩前24 h。

于治療前后，檢測(cè)患者相關(guān)臨床指標(biāo)（D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1、抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素、凝血酶時(shí)間），觀察妊娠結(jié)局（早產(chǎn)活嬰、足月產(chǎn)、流產(chǎn)、活產(chǎn)），記錄并發(fā)癥（妊娠高血壓、胎兒生長(zhǎng)受限、血小板減少、胃腸道反應(yīng)）發(fā)生情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組相關(guān)臨床指標(biāo)的比較

治療后，兩組的D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1水平顯著降低（P<0.01），兩組的抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素水平顯著增高，凝血酶時(shí)間顯著增長(zhǎng)（P<0.01）。觀察組治療后的D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1水平明顯低于對(duì)照組（P<0.01），抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素水平明顯高于對(duì)照組，凝血酶時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.01）（表1）。

2.2兩組妊娠結(jié)局的比較

觀察組的早產(chǎn)活嬰率、足月產(chǎn)率、活產(chǎn)率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），流產(chǎn)率明顯低于對(duì)照組（P<0.01）（表2）。

2.3兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組的總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.01）（表3）。

3討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)又稱(chēng)習(xí)慣性流產(chǎn)，指妊娠20周前連續(xù)至少2次胎兒或妊娠產(chǎn)物丟失的情況。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者中能夠識(shí)別其病因的僅占50%[5-6]，主要包括染色體異常、母體生殖道異常、母體內(nèi)分泌異常、免疫功能異常、生殖道感染、宮頸功能不全及血栓形成傾向等。

血栓前狀態(tài)是指體內(nèi)凝血因子濃度升高，或凝血抑制物濃度降低而產(chǎn)生的血液易凝狀態(tài)，但尚未達(dá)到形成血栓的程度，或形成的少量血栓正處于溶解狀態(tài)。諸多研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生有一定關(guān)系，臨床上使用抗凝治療也取得了較為滿(mǎn)意的效果。血栓前狀態(tài)分為先天性和獲得性?xún)煞N。先天性是由患者體內(nèi)有關(guān)凝血和纖溶的基因突變?cè)斐?，如凝血因子Ⅴ突變、凝血酶原基因突變、蛋白C缺陷癥等。后天性則主要是由抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥以及各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病所致。先天性血栓形成傾向?qū)е伦匀涣鳟a(chǎn)的具體機(jī)制尚未闡明，目前研究得比較多的是抗磷脂抗體綜合征，并已肯定其與妊娠早、中期胎兒不保有關(guān)[9-10]。分析機(jī)制如下：高凝狀態(tài)使子宮胎盤(pán)部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓（嚴(yán)重的甚至造成胎盤(pán)梗死），使胎盤(pán)血供減少，導(dǎo)致胚胎或胎兒缺血、缺氧，引起胚胎或胎兒發(fā)育不良，甚至停止發(fā)育而導(dǎo)致流產(chǎn)。

臨床治療中，以藥物治療較為常見(jiàn)，阿司匹林是傳統(tǒng)藥物，在體內(nèi)具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋放反應(yīng)，抑制血小板的聚集，這與TXA2生成的減少有關(guān)[11-12]。低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類(lèi)分子量較低的肝素的總稱(chēng)，具有Ⅹα活性，對(duì)凝血酶及其他凝血因子影響不大。其抗凝血因子Ⅹα活性/抗凝血酶活系用化學(xué)或酶法使普通肝素解聚而成，平均分子量約4～6 kD。具有選擇性抗凝血性比值一般為1.5～4.0，而普通肝素為1左右，分子量越低，抗凝血因子Ⅹα活性越強(qiáng)，這樣就使抗血栓作用與出血作用分離，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危險(xiǎn)。因而認(rèn)為，低分子肝素可用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的臨床治療[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組的D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1水平顯著降低，抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素水平增高，凝血酶時(shí)間顯著曾長(zhǎng)。觀察組治療后的D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1水平明顯低于對(duì)照組，抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素水平明顯高于對(duì)照組，凝血酶時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，說(shuō)明低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)，可明顯改善患者臨床指征[15]。D-二聚體來(lái)源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子ⅩⅢ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性的纖溶過(guò)程標(biāo)記物，主要反映纖維蛋白溶解功能。纖溶酶原激活物抑制物-1屬于組織纖溶酶原激活物，為體內(nèi)最強(qiáng)烈的抑制物，保持組織纖溶酶原激活物與纖溶酶原激活物抑制物-1平衡直接關(guān)系到纖溶狀態(tài)?？鼓涪螅ˋTⅢ）是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑，與凝血酶通過(guò)精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成ATⅢ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活。肝素與ATⅢ所含的賴(lài)氨酸結(jié)合后引起ATⅢ構(gòu)象改變，使ATⅢ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合。一旦肝素-ATⅢ凝血酶復(fù)合物形成，肝素就從復(fù)合物上解離，再次與另一分子ATⅢ結(jié)合而被反復(fù)利用。ATⅢ-凝血酶復(fù)合物則被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所消除。因而認(rèn)為，抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)。人絨毛膜促性腺激素是由胎盤(pán)的滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，它是由α和β二聚體的糖蛋白組成。人絨毛膜促性腺激素αβ，由合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成。α亞基與垂體分泌的卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和促甲狀腺激素（TSH）等基本相似，故相互間能發(fā)生交叉反應(yīng)，而β亞基的結(jié)構(gòu)各不相似。β-HCG于β-LH結(jié)構(gòu)相近，但最后24個(gè)氨基酸延長(zhǎng)部分在β-LH中不存在。凝血酶時(shí)間是指在血漿中加入標(biāo)準(zhǔn)化的凝血酶溶液后，測(cè)定開(kāi)始出現(xiàn)纖維蛋白絲所需的時(shí)間。凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)說(shuō)明纖溶亢進(jìn)。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組的早產(chǎn)活嬰率、足月產(chǎn)率、活產(chǎn)率明顯高于對(duì)照組，流產(chǎn)率、并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的效果顯著，可明顯改善患者的妊娠結(jié)局，且安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用，但此次研究也存在一定弊端，樣本量較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量再進(jìn)行探討。

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（收稿日期：2016-08-29 本文編輯：許俊琴）