干擾素的抗腫瘤作用機(jī)制

高晶 袁淑杰 關(guān)錄凡 李國(guó)軍 王瑩 李鄭武

（哈藥集團(tuán)技術(shù)中心 黑龍江哈爾濱 150500）

干擾素的抗腫瘤作用機(jī)制

高晶 袁淑杰 關(guān)錄凡 李國(guó)軍 王瑩 李鄭武*

（哈藥集團(tuán)技術(shù)中心 黑龍江哈爾濱 150500）

干擾素自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，在抗病毒疾病、抗腫瘤以及增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力等臨床上取得了廣泛的應(yīng)用，本文僅對(duì)其抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

干擾素 抗腫瘤 作用機(jī)制

1957年,Isaacs和Lindenmann在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感病毒的干擾現(xiàn)象時(shí)發(fā)現(xiàn)流感病毒感染的雞胚能產(chǎn)生一種細(xì)胞因子,能干擾病毒的復(fù)制,因此命名為干擾素（interferon,IFN）。自干擾素發(fā)現(xiàn)以來(lái),在抗病毒疾病、抗腫瘤以及增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力等臨床上取得了廣泛的應(yīng)用,本文僅對(duì)其抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

經(jīng)過(guò)多年的臨床研究發(fā)現(xiàn),干擾素的抗腫瘤作用機(jī)制主要有以下幾方面：

1 抑制腫瘤病毒增殖

Parmar S和Platanias LC在研究干擾素的臨床作用時(shí)發(fā)現(xiàn),干擾素具有廣譜抗病毒作用,干擾素能抑制病毒的復(fù)制來(lái)達(dá)到抗腫瘤的作用。梁彥,魏熙胤,李凱等在研究干擾素聯(lián)合三氧化二砷誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞凋亡的研究中發(fā)現(xiàn),干擾素對(duì)病毒感染的淋巴瘤細(xì)胞增殖抑制與干擾素抑制病毒有關(guān)。

2 抑制癌基因的表達(dá)

Jiang Hongping,Lin JiaoJiao,Tao Jing等研究發(fā)現(xiàn),干擾素可抑制癌基因cerhB2和p185的正常表達(dá),下調(diào)c-myc基因的轉(zhuǎn)錄,下調(diào)p2 1表達(dá),從而可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Ramana CV, Grammatikakis N,Chernov M和Kominsky SL,Hobeika AC, Lake FA等發(fā)現(xiàn)干擾素α可以抑制cmyc、HER-2/neu等癌基因的表達(dá)。有些學(xué)者研究也發(fā)現(xiàn)干擾素也可抑制某些病毒癌基因的表達(dá),還可以阻斷原癌基因向癌基因轉(zhuǎn)變,發(fā)揮預(yù)癌和抗癌作用。

3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

潘燁和鄭起研究發(fā)現(xiàn)干擾素能延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞周期和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。干擾素α延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞周期一方面是通過(guò)影響周期素依賴(lài)性蛋白激酶和周期素以及周期素依賴(lài)性激酶抑制蛋白等分子表達(dá),引起細(xì)胞G0和G1期生長(zhǎng)停滯。另一方面也可以通過(guò)下調(diào)癌基因c-myc表達(dá)以及抑制pRB 蛋白磷酸化來(lái)實(shí)現(xiàn)。

干擾素可引起多種腫瘤細(xì)胞凋亡,如宮頸癌SiHa細(xì)胞、肝癌Bel-7402細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、人鼻咽癌細(xì)胞、喉癌細(xì)胞、骨巨細(xì)胞瘤細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌等。劉志勇,易堅(jiān),劉鳳恩于宏等研究表明干擾素誘導(dǎo)蛋白AIM2誘發(fā)乳腺癌細(xì)胞凋亡的研究中,通過(guò)建立建立Tet-Off誘導(dǎo)模式系統(tǒng)來(lái)誘發(fā)AIM2大量表達(dá),MCF-7tTA-AIM2細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)組,MCF-7tTA-Luc細(xì)胞為對(duì)照組,WB法檢測(cè)AIM2在乳腺癌細(xì)胞株的表達(dá)及亞細(xì)胞定位,XTT Assay分析AIM2對(duì)細(xì)胞增殖的影響。文中建立的Tet-Off 誘導(dǎo)系統(tǒng)可使tTA結(jié)合到TRE,從而促進(jìn)AIM2基因轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而使AIM2蛋白大量表達(dá)。隨誘導(dǎo)天數(shù)的增加AIM2表達(dá)量增加。AIM2大量表達(dá)后抑制抗凋亡蛋白-Bcl-xL表達(dá),增加促凋亡蛋白-Bad、Bax,并且活化caspases進(jìn)而造成DNA修復(fù),蛋白PARP裂解,刺激線粒體促使細(xì)胞走向凋亡。

4 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化

孫福濤在應(yīng)用9-順式維甲酸協(xié)同γ-干擾素體外誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化、凋亡研究中發(fā)現(xiàn),干擾素可下調(diào)MYCN表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞早期凋亡和壞死。與9-順式維甲酸聯(lián)合用藥,可以使腫瘤細(xì)胞G0-G1期細(xì)胞比率增加,S期細(xì)胞比率減少；對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系的分化、生長(zhǎng)抑制、凋亡和死亡能產(chǎn)生明顯作用,在小劑量的情況下即能起到顯著的治療效果。其協(xié)同作用的機(jī)制可能為以互補(bǔ)的方式共同下調(diào)MYCN和MDR1基因mRNA的表達(dá),一方面可以達(dá)到抑制原癌基因繼續(xù)惡化的目的,另一方面可以預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生,為其聯(lián)合應(yīng)用于臨床提供理論依據(jù)和指導(dǎo)。

5 抑制腫瘤血管生成

雷燕,高倩,林艷林等研究干擾素與白介素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)控的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),干擾素可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和DNA的合成,起到抑制腫瘤血管生成的作用。劉鵬,俞松,昉侯等研究表明干擾素能導(dǎo)致血管瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞G1、G2期阻滯和凋亡,細(xì)胞凋亡率與藥物濃度存在劑量依賴(lài)關(guān)系。嚴(yán)俊,許東坡,葉建新在研究中發(fā)現(xiàn),干擾素可抑制人肝細(xì)胞癌裸鼠移植瘤模型中腫瘤灶VEGF和bFGF的生成,減少灶內(nèi)微血管的密度。

6 增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力

干擾素可調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞。干擾素能增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能,調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能,增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞功能,提高巨噬細(xì)胞的殺傷能力,激活NK細(xì)胞,殺傷腫瘤細(xì)胞。能夠調(diào)節(jié)機(jī)體體液免疫功能,加快抗體產(chǎn)生速度,增高抗體滴度,輔助殺傷腫瘤細(xì)胞。

7 與其他抗癌藥物的協(xié)同作用

耿春杰在三氧化二砷聯(lián)合干擾素對(duì)人黑色素瘤細(xì)胞A375的研究中發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥均對(duì)A375細(xì)胞有增殖抑制,并有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。隋文君,劉永蘭,雷小英等研究也發(fā)現(xiàn),干擾素與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用具有協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。

R73

A

1674-2060（2016）03-0229-01

高晶，女，碩士，高級(jí)工程師，主要從事生物藥的開(kāi)發(fā)與研制工作。

李鄭武，男，博士，高級(jí)工程師，主要從事生物藥的開(kāi)發(fā)與研制工作。