帕金森病并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的危險(xiǎn)因素及其對(duì)生活質(zhì)量的影響

張勇，盧祖能，董紅娟，黃婷婷，羅璨，張紅

帕金森病并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的危險(xiǎn)因素及其對(duì)生活質(zhì)量的影響

張勇，盧祖能，董紅娟，黃婷婷，羅璨，張紅

目的：調(diào)查帕金森?。≒D）并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素及其對(duì)生活質(zhì)量的影響。方法：對(duì)使用左旋多巴至少1月的PD患者問卷調(diào)查一般情況、運(yùn)動(dòng)癥狀、非運(yùn)動(dòng)癥狀和治療情況，分析其并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的相關(guān)影響因素及對(duì)日常生活能力的影響。結(jié)果：共納入PD患者97例，出現(xiàn)劑峰異動(dòng)癥13例（13.4%，異動(dòng)癥組），與未并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的PD患者（無異動(dòng)癥組）比較，異動(dòng)癥組女性更多、發(fā)病年齡輕、病程長(zhǎng)、體重低、UPDRSⅡ評(píng)分高、“開”期H-Y評(píng)分高、“關(guān)“期H-Y評(píng)分高、癥狀波動(dòng)多見、焦慮和抑郁程度更重、單位左旋多巴劑量高、左旋多巴等效劑量高、PDQ-39總分?jǐn)?shù)高和更可能使用金剛烷胺（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)女性[6.28（1.19～33.16），P=0.030]、長(zhǎng)病程[1.41（1.18～1.69），P<0.001]和焦慮[11.25（1.49～84.82），P=0.019]是PD患者并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論：女性、長(zhǎng)病程和焦慮狀態(tài)可能是PD并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，劑峰異動(dòng)癥可顯著降低PD患者的生活質(zhì)量。

帕金森病；劑峰異動(dòng)癥；女性；病程；焦慮狀態(tài)；生活質(zhì)量

左旋多巴是目前治療帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）最有效的藥物，但其使用劑量和/或時(shí)間達(dá)到一定程度時(shí)，可引起運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，包括運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥[1]。依據(jù)左旋多巴在體內(nèi)藥物濃度的不同，異動(dòng)癥可分為劑峰異動(dòng)癥、關(guān)期異動(dòng)癥和雙相異動(dòng)癥，其中，劑峰異動(dòng)癥最常見；依據(jù)異動(dòng)癥的不同臨床表現(xiàn)，可分為舞蹈癥、肌張力障礙和肌陣攣。劑峰異動(dòng)癥主要表現(xiàn)為舞蹈癥，部分表現(xiàn)為肌張力障礙[2]。目前認(rèn)為，長(zhǎng)期大量使用左旋多巴是PD并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的主要原因，故臨床處理劑峰異動(dòng)癥主要是減少左旋多巴的劑量、增加或換為多巴胺受體激動(dòng)劑等。關(guān)期異動(dòng)癥臨床主要表現(xiàn)為肌張力障礙，治療方法是增加左旋多巴的日劑量或使用多巴胺受體激動(dòng)劑延長(zhǎng)抗PD的有效時(shí)間。因?yàn)閯┓瀹悇?dòng)癥和其它類型異動(dòng)癥在出現(xiàn)時(shí)間、臨床表現(xiàn)和處理方法上的差異，故劑峰異動(dòng)癥與其它類型異動(dòng)癥的發(fā)病機(jī)制可能不同，PD并發(fā)劑峰異動(dòng)癥患者的危險(xiǎn)因素可能存在差異。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，病程長(zhǎng)、臨床癥狀重和左旋多巴高劑量是劑峰異動(dòng)癥的危險(xiǎn)因素[2]，但目前尚無中國(guó)人關(guān)于PD并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的危險(xiǎn)因素研究，故本文旨在闡述中國(guó)人群中PD并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的危險(xiǎn)因素及其對(duì)日常生活的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2015年9月在我院神經(jīng)科門診就診的PD患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合英國(guó)腦庫(kù)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；持續(xù)使用左旋多巴≥1月；小學(xué)以上文化程度，能獨(dú)立完成問卷，無交流和溝通障礙；知曉本研究的臨床意義，愿接受隨訪，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重精神癥狀；既往有腦卒中、腦外傷、腦炎、腦腫瘤及其它顱腦器質(zhì)性病變；合并嚴(yán)重的其它系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

對(duì)所有患者進(jìn)行全套問卷和量表評(píng)估，調(diào)查一般情況、運(yùn)動(dòng)癥狀、非運(yùn)動(dòng)癥狀、治療情況和日常生活狀況。一般情況：包括性別、發(fā)病年齡、調(diào)查時(shí)年齡、病程、受教育年數(shù)、體重、身高、體重、吸煙史和飲酒史。劑峰異動(dòng)癥的判定：依據(jù)Fahn等[4]描述，左旋多巴達(dá)到峰值，且PD患者處于“開”期時(shí)出現(xiàn)的舞蹈樣或肌張力障礙樣的異常運(yùn)動(dòng)。臨床特征（運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀）的評(píng)估：依據(jù)患者的首發(fā)癥狀，將其臨床癥狀分為震顫型、運(yùn)動(dòng)遲緩型和強(qiáng)直型；采用統(tǒng)一PD評(píng)定量表第二部分和第三部分（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS-Ⅱ、Ⅲ）行“開”期運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)估；采用改良Hoehn-Yahr分級(jí)（H-Y分級(jí)）分別在“開”和“關(guān)”期評(píng)定運(yùn)動(dòng)癥狀；采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）（北京版）評(píng)估認(rèn)知狀態(tài)；采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評(píng)估睡眠狀態(tài)；采用Beck焦慮問卷（BeckAnxiety Inventory，BAI）和Beck抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）[5]評(píng)估情緒。采用帕

金森病生活質(zhì)量問卷39項(xiàng)（the 39-item Parkinson's disease Questionnaire，PDQ-39）[6]評(píng)定總體生活質(zhì)量。記錄患者抗PD藥物的治療情況，包括藥物名稱和劑量，并計(jì)算左旋多巴等效劑量[7]。根據(jù)是否存在劑峰異動(dòng)癥，將患者分為2組，研究2組在一般情況、臨床特征、治療情況和日常生活能力等的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)所獲得的樣本進(jìn)行數(shù)據(jù)探索，應(yīng)用Kolmogorov-Smimov檢驗(yàn)，探討是否服從正態(tài)分布特征。計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，其中不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)的采取Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson卡方檢驗(yàn)或Spearman等級(jí)相關(guān)分析法。將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的數(shù)據(jù)進(jìn)入逐步向前的二元Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PD患者一般情況、臨床特征和治療情況的比較

共收集PD患者120例，剔除未使用左旋多巴者，剩余97例進(jìn)入該研究，平均發(fā)病年齡（57.84±11.26）歲，調(diào)查時(shí)平均年齡（63.68±9.89）歲；平均病程（6.04± 4.96）年。未出現(xiàn)劑峰異動(dòng)癥84例（86.6%，無異動(dòng)癥組），出現(xiàn)劑峰異動(dòng)癥13例（13.4%，異動(dòng)癥組），其中僅1例表現(xiàn)為肌張力障礙，余均為舞蹈樣癥狀。與無異動(dòng)癥組比較，異動(dòng)癥組的女性更多、發(fā)病年齡輕、病程長(zhǎng)、低體重、UPDRSⅡ評(píng)分高、“開”期H-Y評(píng)分高、“關(guān)“期H-Y評(píng)分高、癥狀波動(dòng)多見、焦慮和抑郁程度更重、單位左旋多巴劑量、左旋多巴等效劑量高和更可能使用金剛烷胺，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 PD并發(fā)劑峰異動(dòng)癥危險(xiǎn)因素的分析

調(diào)整性別、發(fā)病時(shí)年齡和PD病程等因素后，用多因素逐步向前的Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)女性[6.28 (1.19～33.16)，P=0.030]、長(zhǎng)病程[1.41(1.18～1.69)，P< 0.001]和焦慮狀態(tài)[11.25(1.49～84.82)，P=0.019]是PD患者并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

2.3 是否并發(fā)劑峰異動(dòng)癥PD患者PDQ-39的比較

與無異動(dòng)癥組比較，異動(dòng)癥組有更高的PDQ-39總指數(shù)[(43.75±18.04)v.s.(28.66±18.84)，P=0.018]，且運(yùn)動(dòng)、情緒狀態(tài)、認(rèn)知、身體不適等評(píng)分更高，見圖1。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，使用左旋多巴的PD患者中劑峰異動(dòng)癥的患病率為13.4%。張振馨等[8]發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群中異動(dòng)癥的比例為8.5%，與本研究頗為接近。Ahlskog等[9]發(fā)現(xiàn)大約50%的患者在啟用左旋多巴5年后出現(xiàn)異動(dòng)癥，10年后大約90%出現(xiàn)異動(dòng)癥。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[10]，不論使用多大劑量左旋多巴的PD患者，在使用該藥208周后100%出現(xiàn)異動(dòng)癥，這遠(yuǎn)高于中國(guó)人群，這種差異可能主要與中國(guó)PD患者的左旋多巴劑量顯著低于其它國(guó)家有關(guān)[8]。

劑峰異動(dòng)癥是左旋多巴在腦內(nèi)藥物濃度達(dá)到高峰時(shí)出現(xiàn)。有人[4,11]提出劑峰異動(dòng)癥的發(fā)生可能與長(zhǎng)時(shí)間大劑量的左旋多巴刺激導(dǎo)致直接通路上的多巴胺受體D1的敏感性增加有關(guān)，由于左旋多巴引起異動(dòng)癥和產(chǎn)生治療作用可能分別是D1和D2受體介導(dǎo)的，所以在“開”期同時(shí)出現(xiàn)異動(dòng)癥；另外，多巴胺受體激動(dòng)劑因?yàn)閮H作用于D2和D3受體而不導(dǎo)致異動(dòng)癥，似乎進(jìn)一步支持多巴胺受體D1的敏感性增加導(dǎo)致劑峰異動(dòng)癥。

表1 PD患者并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的臨床特征比較

表2 調(diào)整性別、調(diào)查時(shí)年齡和疾病病程因素后的異動(dòng)癥組單因素logistic回歸分析

圖1 2組的PDQ-39各維度平均值比較

目前關(guān)于劑峰異動(dòng)癥的危險(xiǎn)因素已有共識(shí)的包括：病程長(zhǎng)[4-12]、使用高劑量的左旋多巴[4,13]和病情嚴(yán)重[4,14]等，并且明確提出異動(dòng)癥的發(fā)生與使用左旋多巴的時(shí)程無關(guān)[16]，本研究進(jìn)一步證實(shí)。隨著病程的延長(zhǎng)，PD患者黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性減少，其臨床癥狀必然加重，藥物劑量增加不可避免。但我國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)并非所有患者在疾病晚期出現(xiàn)劑峰異動(dòng)癥，病程≥11年的PD患者中僅18.1%存在異動(dòng)癥[7]，還有哪些其它因素會(huì)導(dǎo)致劑峰異動(dòng)癥尚不十分確切。本研究還發(fā)現(xiàn)女性和發(fā)病年齡早的患者更容易出現(xiàn)劑峰異動(dòng)癥，與其他研究基本一致[10,15,16]，但機(jī)制尚不清楚。

以往的研究很少關(guān)注非運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)劑峰異動(dòng)癥的影響，本研究發(fā)現(xiàn)，劑峰異動(dòng)癥并不影響PD患者的睡眠和認(rèn)知，但劑峰異動(dòng)癥患者有更加嚴(yán)重的焦慮和抑郁癥狀，PD并發(fā)焦慮的比例為38.1%，與Rutten等[17]的研究一致?？紤]焦慮和抑郁癥狀經(jīng)?；ハ嘀丿B[17]，而且本研究發(fā)現(xiàn)，女性與焦慮顯著相關(guān)，即使在調(diào)整年齡、病程和疾病嚴(yán)重程度后，兩者之間仍存在顯著的聯(lián)系（P=0.023），而女性和抑郁之間無顯著聯(lián)系（P= 0.217），故僅選擇焦慮進(jìn)入Logistic方程，在控制其他因素后，發(fā)現(xiàn)焦慮是PD并發(fā)劑峰異動(dòng)癥獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，與Vazquez等[18]的研究一致。Huot等[19]通過動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用5-HT受體激動(dòng)劑在不加重PD臨床癥狀的同時(shí)可改善劑峰異動(dòng)癥；普萘洛爾、丁螺環(huán)酮和米氮平等均可減緩劑峰異動(dòng)癥[4]，同時(shí)可減輕焦慮癥狀，似乎進(jìn)一步支持焦慮與劑峰異動(dòng)癥之間的聯(lián)系。本研究中的一名并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的女性PD患者，臨床表現(xiàn)為肌張力障礙，減少左旋多巴的藥物劑量，同時(shí)增加多巴胺受體激動(dòng)劑，其劑峰異動(dòng)癥未顯著改善，考慮患者的BAI評(píng)分17分，達(dá)到焦慮的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故給予該患者鹽酸曲唑酮，其劑峰異動(dòng)癥有顯著改善。這似乎提示，控制PD患者的焦慮癥狀，能改善劑峰異動(dòng)癥。由此，進(jìn)一步證實(shí)焦慮和劑峰異動(dòng)癥的關(guān)系，使用抗焦慮藥物可能改善PD患者并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的臨床癥狀，但尚需多中心雙盲對(duì)照的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。當(dāng)然，焦慮和劑峰異動(dòng)癥誰為因果或兩者有共同的發(fā)病途徑尚不得而知，還需更多的研究來闡述。

盡管很多PD患者寧愿處于有異動(dòng)癥的“開”期，而不愿處于“關(guān)”期[20]，同時(shí)因?yàn)轭~葉紋狀體的損傷，容易忽略自身的異動(dòng)癥[21]，但本研究發(fā)現(xiàn)，異動(dòng)癥組有更高的PDQ-39總分，其中的運(yùn)動(dòng)、情緒、認(rèn)知和身體不適等評(píng)分也顯著高于無異動(dòng)癥組，提示劑峰異動(dòng)癥降低PD患者的生活質(zhì)量，故需尋找PD并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的危險(xiǎn)因素，積極干預(yù)。

本研究發(fā)現(xiàn)女性、長(zhǎng)病程和焦慮可能是PD并發(fā)劑峰異動(dòng)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，劑峰異動(dòng)癥可顯著降低PD患者的生活質(zhì)量。本研究的主要不足之處在于樣本量過小，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行隊(duì)列研究來證實(shí)，同時(shí)需要更多的基礎(chǔ)研究來闡釋焦慮和劑峰異動(dòng)癥的聯(lián)系。

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（本文編輯：王晶）

Peak-dose Dyskinesia in Parkinson’s Disease:a Comparative Study on Risk Factors and Quali? ty of Life

ZHANGYong,LUZu-neng,DONGHong-juan,HUANGTing-ting,LUOCan,ZHANGHong.De-partment ofNeurology,RenminHospital of WuhanUniversity,Wuhan430060,China

Objective:To investigate the risk factors of peak-dose dyskinesia in Parkinson’s disease(PD)and the impact of peak-dose dyskinesia on quality of life in PD patients.Methods:The PD patients who had received levodopa for at least 1 month,were recruited.The clinical data were analyzed including the demographic characteristics,motor symptoms,non-motor symptoms and treatments for PD by physical examination and questionnaire survey.The clinical characteristics and quality of life between the groups with and without peak-dose dyskinesia in PD patients were compared.Results:The study population consisted of 97 patients.There were 13 (13.4%)patients with peak-dose dyskinesia(dyskinesia group).Compared with non-dyskinesia group,the dyskinesia group were more likely to be female gender,younger age at onset,longer disease duration,lower body weight,more severe motor symptoms,more severe anxiety and depression,higher weight-adjusted daily levodopa dose,higher levodopa dose equivalency,higher PDQ-39 total score and more likely to use amantadine(P< 0.05).On multiple logistic regression analysis,after adjusting by sex,age on the onset and PD duration,the PD patients with female gender[6.28(1.19～33.16),P=0.030],long PD duration[1.41(1.18～1.69),P<0.001]and anxiety[11.25(1.49～84.82),P=0.019]were associated with peak-dose dyskinesia.Conclusion:Female gender,long PD duration and anxiety were the independent risk factors of the PD patient with peak-dose dyskinesia and peak-dose dyskinesia can markedly deteriorate the quality of life in PD patients.

Parkinson’s disease;peak-dose dyskinesia;female gender;PD duration;anxiety;quality of life

R741;R742

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.06.008

武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)科武漢 430074

2016-04-21

張勇ziyuanhua66@126. com