2型糖尿病對腦梗死患者阿司匹林抵抗的影響

臧穎卓，史立信，王清濤，何斌，邱傳慧，王春秀，趙春玲

·短篇論著·

2型糖尿病對腦梗死患者阿司匹林抵抗的影響

臧穎卓a，史立信b，王清濤c，何斌a，邱傳慧a，王春秀a，趙春玲a

糖尿?。荒X梗死；阿司匹林抵抗

2型糖尿病是腦血管病的獨立危險因素，長期持續(xù)的高血糖水平，可促使動脈粥樣硬化的加劇，促使血小板聚集。2014年美國心臟病協(xié)會/美國卒中 協(xié) 會（AmericanHeart Association/American StrokeAssociation，AHA/ASA）卒中一級預(yù)防治療指南明確指出，抗血小板藥物阿司匹林（acetyl salicylic acid，ASA）已成為防治心腦血管病的基石[1]。其通過不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶而抑制血小板的功能，有效地預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生。但部分患者存在“阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）”現(xiàn)象，即對阿司匹林不敏感。本研究通過分析2型糖尿病對腦梗死患者血小板聚集率和AR的影響，探討2型糖尿病與腦梗死患者AR的相關(guān)關(guān)系。

選取2013年12月至2015年6月，我院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦梗死患者116例，診斷符合全國第四次腦血管病會議通過的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或MRI證實。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～80歲；發(fā)病至入院時間＜2 d；腦梗死診斷分型采用韓國改良TOAST分型[2]，罹患動脈粥樣硬化血栓形成≥1次；血小板計數(shù)（100～450）×109/L；血紅蛋白＞于90 g/ L；病情基本穩(wěn)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：1周內(nèi)有手術(shù)史、動脈穿刺術(shù)史及出血史；2周內(nèi)服用過抗血小板、抗凝、影響血小板及凝血功能的藥物；對阿司匹林過敏或服藥有胃腸道反應(yīng)等不能耐受；有系統(tǒng)性疾病史。根據(jù)有無糖尿病，分為對照組（未合并糖尿?。┖陀^察組（合并糖尿病）各58例。記錄患者的性別，年齡，有無吸煙酗酒史，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分，既往高血壓、冠心病、腦卒中病史及總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）水平等。2組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。全部患者入院后簽署知情同意書，并報醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

2組入院后均按照“中國缺血性卒中”指南給予治療。2組均服用阿司匹林腸溶片（德國拜耳醫(yī)藥公司，國藥準(zhǔn)字J20130078）100 mg/d進(jìn)行抗血小板聚集，共服用4周。對于合并糖尿病者根據(jù)血糖、糖化血紅蛋白及有無并發(fā)癥等情況分別給予二甲雙胍500 mg/次tid，或格列齊特80 mg/次bid，或精蛋白鋅預(yù)混人胰島素注射液30R 0.5 u/kg起始，根據(jù)血糖情況調(diào)整用量。維持空腹血糖水平＜7.0 mmol/ L。于服用阿司匹林腸溶片治療4周后次日晨起抽取靜脈血，進(jìn)行血常規(guī)及血小板聚集率檢測。用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3.18%的枸櫞酸鈉按1:9比例抗凝的真空管抽取肘靜脈血3 mL。分別以花生四烯酸（arachidonic acid，AA），二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）作為血小板聚集誘導(dǎo)劑，用血小板聚集檢測儀光比濁法進(jìn)行不同誘導(dǎo)劑的血小板聚集試驗。血小板聚集率測定儀器采用美國海倫娜實驗室的AggRAM血小板聚集率測定儀。評價標(biāo)準(zhǔn)[3]：用AA作誘導(dǎo)劑，血小板聚集率≥20%，用ADP作誘導(dǎo)劑，血小板聚集率≥70%。同時滿足2項者判定為AR；僅符合其中1項者為半抵抗（ASR）；2項均不符合判定為阿司匹林敏感（AS）。

采用SPSS 16.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（χ±s）表示，獨立樣本均數(shù)t檢驗，計數(shù)資料以率表示，χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果顯示，對照組AR、ASR、AS的例數(shù)及比率分別為1（1.7%）、9（15.5%）、48（82.8%）；觀察組分別為6（12.1%）、19（32.8%）、33（56.9%）；觀察組AR及ASR的比率高于對照組（χ2=4.833，4.708；P=0.028，0.030），AS比率低于對照組（χ2=9.206；P=0.002）。觀察組血小板計數(shù)、血小板平均體積、血小板壓積、血小板分布寬度均低于對照組（P＜0.05），見表2。

隨著近年來研究的深入，阿司匹林在抗栓治療中的絕對作用發(fā)生質(zhì)疑，即應(yīng)用阿司匹林的患者仍發(fā)生血栓或栓塞性疾病，存在“AR”現(xiàn)象[4]。關(guān)于AR的定義，目前國際上尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)同將它分為2種情況[5]：臨床AR，指患者服藥后仍再發(fā)血栓栓塞性事件；生化（實驗室）AR，指實驗室檢測發(fā)現(xiàn)口服阿司匹林后，不能充分抑制誘導(dǎo)的血小板血栓素A2的合成。本研究采用AggRAM血小板聚集率測定儀進(jìn)行血小板聚集率測定，AR為通過實驗得出，為生化（實驗室）AR。目前，有學(xué)者認(rèn)為血小板內(nèi)外炎癥性血栓形成是產(chǎn)生AR的主要原因[3]。也有學(xué)者認(rèn)為，AR與患者服藥依從性差或劑量不足、糖尿病、高脂血癥、吸煙、非血小板途徑的血栓素A2的合成血小板更新加快及藥物的相互作用等因素有關(guān)[6]。

糖尿病患者發(fā)生血栓事件的主要原因在于動脈粥樣硬化基礎(chǔ)。其存在多種血液成分和血流變學(xué)的異常，如血小板活性增加，血小板聚集率增加，體內(nèi)處于高凝狀態(tài)等。其中血小板功能改變占重要地位。高血糖可以誘導(dǎo)活化血小板，改變血小板質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)，并影響與阿司匹林靶點的結(jié)合，并可通過一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起血管收縮并改變血小板的功能。

表1 2組一般資料比較

表2 2組血小板檢測指標(biāo)比較（χ±s）

中國防治糖尿病指南已充分肯定了阿司匹林在2型糖尿病防治中的重要作用，但已有國內(nèi)外研究表明，糖尿病是AR發(fā)生的危險因素。高血糖作用下，阿司匹林降低對血小板膜糖蛋白GPIIb-IIIa和P-選擇素的作用，從而降低阿司匹林對抗血小板聚集性質(zhì)的影響[7]。高血糖也可抑制阿司匹林誘導(dǎo)的一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷/cGMP依賴的蛋白激酶途徑，產(chǎn)生AR[8]。本研究中發(fā)現(xiàn)，合并2型糖尿病的腦梗死患者給予阿司匹林治療后，AR的發(fā)生率明顯高于未合并2型糖尿病的腦梗死患者，與其他研究結(jié)果一致[9]。充分說明2型糖尿病與AR的發(fā)生具有明顯的相關(guān)性，提示合并2型糖尿病的腦梗死患者血小板活性增加，聚集率增加，AR更明顯，會有更高的血栓或栓塞發(fā)生的可能。另外，阿司匹林通過抑制血小板活化從而預(yù)防腦梗死的發(fā)生，血小板計數(shù)、血小板平均體積、血小板壓積、血小板分布寬度在一定程度上反映了血小板的功能。腦梗死患者由于長期動脈粥樣硬化等因素使機體處于潛在炎癥狀態(tài)，腦梗死急性期，由于缺血，組織損傷等刺激使得炎癥因素加劇，血小板可通過不同途徑活化，進(jìn)而導(dǎo)致AR發(fā)生。本研究中發(fā)現(xiàn)，合并2型糖尿病的腦梗死患者血小板計數(shù)、血小板平均體積、血小板壓積、血小板分布寬度均低于未合并2型糖尿病的腦梗死患者。其可能原因，考慮長期高血糖狀態(tài)，導(dǎo)致血小板表面受體的暴露增多而導(dǎo)致血小板的結(jié)合增多，進(jìn)而導(dǎo)致血小板聚集[10]。抑或由于炎癥因子的過量表達(dá)使PLT不能有效被阿司匹林抑制，產(chǎn)生AR。

在臨床工作中，要給予充分重視，及時發(fā)現(xiàn)AR現(xiàn)象，并根據(jù)病情，積極監(jiān)測血小板聚集率，選擇合適的治療方案，如增加阿司匹林劑量，增加阿司匹林服用頻率或換用其他種類抗血小板藥物，防治AR，避免或減少血栓疾病的發(fā)生。

[1]Kernan WN,Ovbiagele B,Black HR,et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and Transient Ischemic Attack:A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2014,45:2160-2236.

[2]Han SW,Kim SH,Lee JY,et al.A new subtype classification of ischemic stroke based on treatment and etiologic mechanism[J].Eur Neurol, 2007,57:96-102.

[3]Fitzgerald R,Pirmohamed M.Aspirin resistance:effect of clinical，biochemical and genetic factors[J].Pharmacol Ther,2011,130:213-225.

[4]Di Minno MN,Lupoli R,Palmieri NM,et al.Aspirin resistance platelet turnover and diabetic angiopathy:a 2011 update[J].Thromb Res,2012, 129:341-344.

[5]葉圓圓,楊芬,王素君,等.男性腦梗死患者阿司匹林抵抗與性激素水平的相關(guān)性[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2016,11:22-26.

[6]陳忠云,李珊珊,李婧,等.環(huán)氧合酶-2基因-1195G>A多態(tài)性位點與缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗的相關(guān)性[J].神經(jīng)損傷與功能重建, 2014,9:111-114.

[7]Kobzar G,Mardla V,Samel N.Short-term exposure of platelets to glucose impairs inhibition of platelet aggregation by cyclooxygenase inhibitors [J].Platelets,2011,22:338-344.

[8]Russo I,Viretto M,Barale C,et al.High glucose inhibits the Aspirin-induced activation of the nitric oxide/cGMP/cGMP-dependent protein kinase pathway and does not affect the Aspirin-induced inhibition of thromboxane synthesis in human platelets[J].Diabetes,2012,61:2913-2921.

[9]Ertugrul DT,Tutal E,Yildiz M,et al.Aspirin resistance is associated with glycemic control,the dose of aspirin,and obesity in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95:2897-2901.

[10]張蕾,馬爭飛.糖尿病對急性腦梗死阿司匹林抵抗的影響[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2013,3:193-194.

[11]Tasdemir E,Toptas T,Demir C,et al.Aspirin resistance in patients with type II diabetes mellitus[J].Ups J Med Sci,2014,119:25-31.

（本文編輯：唐穎馨）

R741;R743

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.06.035

河北省清河縣人民醫(yī)院a.神經(jīng)內(nèi)科，b.神經(jīng)外科，c.影像科河北 清河054800

2016-02-05

臧穎卓wangzang2008@sina.com