瘧疾克星青蒿素

桑連武

(江蘇省東?？h教師進(jìn)修學(xué)校 222300)

瘧疾是危害嚴(yán)重的世界性流行病，全球百余國家年約三億多人感染瘧疾。青蒿素的發(fā)現(xiàn)挽救了全球特別是發(fā)展中國家數(shù)百萬人的生命。中國著名女藥學(xué)家屠呦呦，在1971年首先從黃花蒿中發(fā)現(xiàn)抗瘧有效提取物，1972年分離出新型結(jié)構(gòu)的抗瘧有效成分青蒿素，先后與中國科學(xué)院有機所和生物物理所協(xié)作，最終用X—衍射方法確定了青蒿素的立體結(jié)構(gòu)。 1986年，創(chuàng)制新型抗瘧藥——雙氫青蒿素。2011年9月，屠呦呦因青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻(xiàn)，獲得拉斯克獎。2015年10月5日，諾貝爾獎官方宣布，William C. Campbell, Satoshi mura以及Youyou Tu 獲得2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

1瘧疾的病理病因

瘧原蟲在分類學(xué)上屬于血孢子蟲目、瘧原蟲科、瘧原蟲屬，寄生于人體的有4種瘧原蟲，分別引起間日瘧、惡性瘧、三日瘧和卵形瘧，我國雖然4種瘧原蟲都存在，但主要是間日瘧原蟲(plasmodiumvivax)和惡性瘧原蟲(plasmodiumfalciparum)，三日瘧原蟲(plasmodiummalaria)少見，卵形瘧原蟲(plasmodiumovale)僅發(fā)現(xiàn)幾例。

1.1 形態(tài) 在紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)瘧原蟲是確診瘧疾和蟲種鑒別的重要依據(jù)。用光學(xué)顯微鏡觀察瘧原蟲形態(tài)時，須將薄血膜涂片用瑞氏或姬氏液染色，染色后的瘧原蟲核為紫紅色，胞質(zhì)為藍(lán)色，瘧色素不受染色的影響仍為棕褐色。瘧原蟲在紅細(xì)胞內(nèi)寄生期稱為紅內(nèi)期，這一階段隨著蟲體生長、發(fā)育、繁殖時期的不同，其形態(tài)變化很大(多形性)，一般可分為滋養(yǎng)體期、裂殖體期和配子體期3個主要發(fā)育期。①滋養(yǎng)體期：為瘧原蟲在細(xì)胞內(nèi)最早出現(xiàn)的攝食和生長的階段。早期滋養(yǎng)體的胞質(zhì)較少呈纖細(xì)的環(huán)狀，中間為空泡，頗似戒指的指環(huán)，細(xì)胞核較小，位于環(huán)的一側(cè)，頗似戒指上的寶石，故此時也稱環(huán)狀體。以后蟲體明顯發(fā)育增大，有時伸出偽足，胞核亦增大，胞質(zhì)中開始出現(xiàn)消化分解血紅蛋白后的最終產(chǎn)物瘧色素顆粒，被感染的紅細(xì)胞形態(tài)又發(fā)生變化，并可出現(xiàn)不同形態(tài)的小點，此時稱為晚期滋養(yǎng)體(亦稱大滋養(yǎng)體)。②裂殖體期：晚期滋養(yǎng)體發(fā)育成熟后蟲體外形變圓，胞質(zhì)內(nèi)空泡消失，核開始分裂，稱為裂殖體前期或未成熟裂殖體。裂殖體前期的核繼續(xù)分裂，胞質(zhì)隨之也分裂，瘧色素漸趨集中。最后分裂的每一小部分細(xì)胞質(zhì)包繞一個細(xì)胞核，形成許多小的個體，稱為裂殖子，這種含有裂殖子的蟲體稱為裂殖體或成熟裂殖體。③配子體期：瘧原蟲在紅細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過數(shù)代裂體增殖后，部分裂殖子進(jìn)入紅細(xì)胞后不再進(jìn)行裂體增殖，核增大，胞質(zhì)增多，最后發(fā)育為圓形、橢圓形或新月形的個體，稱為配子體。配子體有雌雄(或大小)之分，蟲體較大、核致密而偏于蟲體一側(cè)者為雌配子體(大配子體)；核疏松而位于蟲體中央者為雄配子體(小配子體)。寄生于人體紅細(xì)胞內(nèi)的4種瘧原蟲的蟲體都較小、胞質(zhì)稀薄、瘧色素少而細(xì)小。

1.2 生活史 寄生于人體的4種瘧原蟲，其生活史過程大致相同，都需經(jīng)過無性生殖與有性生殖兩個世代；均分為紅細(xì)胞外期、紅細(xì)胞內(nèi)期和孢子增殖期3個階段；都需要人和按蚊2個宿主。瘧原蟲的無性生殖是在人體內(nèi)完成的，在人體內(nèi)先進(jìn)入肝細(xì)胞發(fā)育(紅細(xì)胞外期)，后在紅細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行裂體增殖而大量繁殖(紅細(xì)胞內(nèi)期)，最后分化出配子體，完成無性生殖。瘧原蟲的有性生殖在雌按蚊胃腔中進(jìn)行，產(chǎn)生不計其數(shù)的子孢子，蚊子叮咬健康人時，子孢子就隨著唾液進(jìn)入人體[1]。

2瘧疾的癥狀

2.1 瘧疾的一般癥狀 瘧疾有間日瘧、卵形瘧、惡性瘧和三日瘧4種類型，4種人體瘧疾典型的臨床發(fā)作大體相似，可分為前驅(qū)期、發(fā)冷(寒戰(zhàn))期、發(fā)熱期、出汗期和間歇期。①前驅(qū)期：患者有疲乏、頭痛、不適、厭食、畏寒和低熱。此期相當(dāng)于肝細(xì)胞內(nèi)的瘧原蟲(裂殖體)發(fā)育成熟裂殖子釋入血流。但因周圍血內(nèi)的原蟲密度太低，鏡檢多為陰性。②發(fā)冷期或寒戰(zhàn)期：持續(xù)數(shù)分鐘至1h，常伴頭痛、惡心和嘔吐。此時體溫多已超過38℃。鏡檢瘧原蟲時，大部分為裂殖體和環(huán)狀體。③發(fā)熱期：一般持續(xù)3～4h，頭痛加劇，體溫高者可超過40℃。多次復(fù)發(fā)的病人，只是定時出現(xiàn)微寒和低熱、或頭暈、頭痛，肌肉關(guān)節(jié)酸痛和三叉神經(jīng)痛而無明顯的高熱。發(fā)熱期所見的原蟲以小滋養(yǎng)體為主。④出汗期：可微汗至大汗淋漓。在此期內(nèi)體溫迅速恢復(fù)正常，上述各種癥狀逐漸消失。⑤間歇期：指前后兩次發(fā)作的間隔時間。時間長短取決于蟲種和免疫力。就典型者的間歇期而言，惡性瘧病例很不規(guī)則，短僅數(shù)小時，長達(dá)24～48h；間日瘧和卵形瘧約為48h；三日瘧為72h。鏡檢所見原蟲除惡性瘧外，以大滋養(yǎng)體為主。⑥潛隱期和復(fù)發(fā)：間日瘧和卵形瘧還有潛隱期和復(fù)發(fā)；惡性瘧和三日瘧只有復(fù)燃，沒有復(fù)發(fā)。初發(fā)與復(fù)發(fā)以及前后兩次復(fù)發(fā)間隔的時間，分別稱為第1和第2潛隱期。未經(jīng)足量高效血內(nèi)裂殖體殺滅藥治療后所見的類似情況，統(tǒng)稱復(fù)燃。

2.2 各種瘧疾的臨床表現(xiàn) ①間日瘧：間日瘧多有前驅(qū)期。臨床急性發(fā)作以體溫超過38℃為準(zhǔn)，發(fā)熱始于中午前后和21∶00以前，偶見于深夜。開始一二次癥狀較輕，熱度較低，隨后日益加重。間日瘧發(fā)作中常見單純皰疹，多見于口唇周圍，也可延及鼻和兩耳，偶見于肛門周圍和外陰部。間日瘧預(yù)后良好，早年有良性瘧之稱。②卵形瘧：臨床癥狀與間日瘧相似。多數(shù)在17∶00以后或晚上發(fā)作。癥狀較輕，無明顯寒戰(zhàn)，發(fā)作次數(shù)一般在6次以內(nèi)，易自愈，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)少，常見無癥狀的帶蟲者。半數(shù)以上病例一開始就呈典型的間日瘧型，熱度較低。③三日瘧：潛伏期18～35d，平均28d。通常無前驅(qū)期，發(fā)作前3～4d有疲倦、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、寒冷感及頭痛，往往不易覺察而被忽視。多在午后發(fā)病，亦可見于中午時分。發(fā)冷、發(fā)熱和出汗三個時期較明顯，因退熱太快，有虛脫的可能。由于三日瘧原蟲的發(fā)育同步性較強，每72h為一發(fā)作周期亦較規(guī)則。④惡性瘧：潛伏期6～27d，平均11d，多突然發(fā)病，無寒戰(zhàn)，僅有畏寒感。高熱者多見，常伴有頭痛、全身酸痛、惡心、嘔吐、貧血等。出汗期不明顯。熱型復(fù)雜，有的像間日瘧，隔天發(fā)作1次；有的每天發(fā)熱，熱型呈間歇型、弛張型或不規(guī)則型；有的持續(xù)高熱，發(fā)熱期往往長達(dá)20～36h，且前后兩次發(fā)作的間歇期極短，致使體溫曲線呈“M”型。

2.3 兇險型瘧疾 主要見于惡性瘧，其他三種瘧疾極少見到兇險型。兇險型瘧疾可分為4種：①腦型：多見于無免疫力而又未及時治療者，臨床上分為嗜睡、昏睡和昏迷三級；②超高熱型：以起病較急、體溫迅速上升至41℃以上并持續(xù)不退為特點；③厥冷型：病人軟弱無力，皮膚濕冷、蒼白或輕度發(fā)紺，可有陣發(fā)性上腹劇痛，常伴有頑固性嘔吐或水樣便，很快虛脫以至昏迷，多因循環(huán)衰竭而死亡；④胃腸型：有明顯腹痛、腹瀉和里急后重感。本型是兇險型中預(yù)后較好、病死率較低一型。

3青蒿素的藥理作用

青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物，是一個與過去抗瘧藥結(jié)構(gòu)完全不同的新抗瘧藥。其對鼠瘧原蟲紅內(nèi)期超微結(jié)構(gòu)的影響，主要是瘧原蟲膜系結(jié)構(gòu)的改變，該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，此外，對核內(nèi)染色質(zhì)也有一定的影響。青蒿素的作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能，可能是青蒿素作用于食物泡膜，從而阻斷了營養(yǎng)攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現(xiàn)氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養(yǎng)的惡性瘧原蟲對氚標(biāo)記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲蛋白質(zhì)的合成[2]。

4青蒿素的主要來源

青蒿素來源主要是從青蒿中直接提取得到，或提取青蒿中含量較高的青蒿酸，然后半合成得到。除青蒿外，尚未發(fā)現(xiàn)含有青蒿素的其他天然植物資源。青蒿雖然系世界廣布品種，但青蒿素含量隨產(chǎn)地不同差異極大。據(jù)迄今的研究結(jié)果，除中國重慶東部、福建、廣西、海南部分地區(qū)外，世界絕大多數(shù)地區(qū)生產(chǎn)的青蒿中的青蒿素含量都很低，無利用價值。據(jù)國家有關(guān)部門調(diào)查，在全球范圍內(nèi)，只有中國重慶酉陽地區(qū)武睦山脈生長的青蒿素才具有工業(yè)提煉價值。酉陽是世界上最主要的青蒿生產(chǎn)基地，其青蒿生產(chǎn)種植技術(shù)已通過了國家GAP認(rèn)證，享有“世界青蒿之鄉(xiāng)”的美譽，全球有80%的原料青蒿產(chǎn)自酉陽。對這種獨有的藥物資源，國家有關(guān)部委從20世紀(jì)80年代開始就明文規(guī)定對青蒿素的原植物(青蒿)、種子、干鮮全草及青蒿素原料藥一律禁止出口[3]。