屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素及獲諾貝爾獎的啟示

肖 亮

(山東省濰坊學院幼教特教師范學院 261021)

2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予中國藥學家屠呦呦以及愛爾蘭科學家威廉·坎貝爾和日本科學家大村智，以表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面的成就。屠呦呦將獲得獎金的一半，另外兩名科學家共享獎金的另一半。屠呦呦的獲獎理由是“有關瘧疾新療法的發(fā)現(xiàn)”。這是中國科學家在中國本土進行的科學研究首次獲諾貝爾獎，是中國醫(yī)學界迄今為止獲得的最高獎項，也是中國中醫(yī)藥成果獲得的最高獎項。

早在2011年9月12日，屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素而被授予該年度的拉斯克臨床醫(yī)學獎， 成為該獎設立65年來獲此獎的中國第一人。拉斯克獎被許多人認為是生物醫(yī)學領域僅次于諾貝爾獎的大獎，有“美國諾貝爾獎”之稱。至今，獲拉斯克獎的300多人中有80余位后來獲得了諾貝爾獎。因此，拉斯克獎也被譽為“諾貝爾獎的風向標”。本文就屠呦呦其人、青蒿素治療瘧疾的發(fā)現(xiàn)過程進行介紹，并對屠呦呦的獲獎談一些感想。

1 屠呦呦其人

屠呦呦，女，1930年12月出生于浙江寧波。1951年考入北京大學醫(yī)學院藥學系，畢業(yè)后分配到中國中醫(yī)研究院中藥研究所?，F(xiàn)為中國中醫(yī)研究院終身研究員兼首席研究員，青蒿素研究開發(fā)中心主任。屠呦呦的名字取自《詩經(jīng)·小雅·鹿鳴》：“呦呦鹿鳴，食野之蒿?！备鶕?jù)朱熹的注釋：“蒿，即青蒿也?！边@或許是冥冥之中的安排，她的人生注定要與青蒿聯(lián)系到一起！她說，自己學的是西醫(yī)，但父親懂些中醫(yī)，從小看到中醫(yī)藥的療效，使她確信這是一個寶庫。

2 青蒿素的研發(fā)歷程

由瘧原蟲引起的瘧疾是一種傳染性疾病，幾千年來一直威脅者人類的生命。世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)顯示，目前全世界大約33億人處于罹患瘧疾的危險之中，每年約發(fā)生2.5億起瘧疾病例和近100萬個死亡病例[1]。瘧疾不僅會引起發(fā)燒、頭痛和嘔吐，而且會通過中斷體內(nèi)關鍵器官的血液供應而威脅生命。

最早治療瘧疾的藥物是奎寧，它是一種源自于金雞納樹樹皮的藥物。1934年科學家合成了一種治療瘧疾的藥物氯喹，但因毒副作用其應用被擱置下來。直到第二次世界大戰(zhàn)期間美國科學家的臨床實驗表明氯喹是一種非常有效的抗瘧藥物，該藥遂于1947年又被重新引入臨床實踐，用于預防和治療瘧疾。20世紀50年代，WHO啟動了一場旨在根除瘧疾的計劃，通過大范圍使用氯喹類藥物控制了疫情。進入60年代，很多地方的瘧原蟲對氯喹類藥物產(chǎn)生抗藥性，一度被壓制的瘧疾又卷土重來，研制新的抗瘧疾藥物刻不容緩。

1964年美國入侵越南后，越美雙方都因瘧疾造成嚴重減員，雙方都開始尋求治療瘧疾的全新藥物。美國聯(lián)合英、法、澳大利亞等國的研究機構研究新藥，篩選了近30萬個化合物而沒有結果。而越南則尋求中國的幫助。1967年5月，中國60多個研究機構、500多位植物化學和藥理學研究人員共同合作，啟動了一項旨在盡快研制出抗瘧新藥的絕密項目“523項目”，先后篩選化合物及中草藥達4萬多種，但研究沒有取得太大進展。由于當時處于“文革”時期，部分資深科研人員只能“靠邊站”。1969年，當時還是中醫(yī)研究院初級研究員的屠呦呦被任命為“523項目”的組長?！?23項目”分西藥組和中藥組開展抗瘧藥的開發(fā)工作。尤其是中藥組，從全國各地收集民間藥方。1970年后，由于中國已能生產(chǎn)并向越南提供復方化學抗瘧藥，緩解了抗瘧藥物的供應，項目重點便轉向中草藥。

屠呦呦遵循“中醫(yī)藥學是一個偉大的寶庫，應當努力發(fā)掘加以提高”的指示，開始查閱古代醫(yī)書和民間藥方，“幾乎把南方的老中醫(yī)都采訪遍了”。

青蒿就是在這時進入了她的視野。青蒿，一年生草本，高40～150cm，全株有特異的香氣；莖直立、圓柱形，多分枝，直徑達6mm，幼時綠色，老時變?yōu)辄S褐色。青蒿分布于全國各地，資源豐富，生于曠野、山坡路邊、河岸。青蒿是傳統(tǒng)中藥，最早載于《五十二病方》。公元340年東晉葛洪《肘后備急方》記載：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！?/p>

為何古人將青蒿“絞取汁”，而不用傳統(tǒng)水煎熬煮中藥之法呢？屠呦呦意識到可能是高溫提取的方法會破壞青蒿中的活性成份，于是她改變了原來的提取方法，以低沸點溶劑乙醚來提取其有效成分，并去除了沒有抗瘧活性且有毒副作用的酸性部分，保留了較強的抗瘧活性、安全可靠的中性部分，在明顯提高青蒿防治瘧疾效果的同時，也大幅降低了其毒性。1971年她成功得到了青蒿中性提取物“191號樣品”，該樣品對鼠瘧、猴瘧瘧原蟲的抑制率為100%。1972年，屠呦呦和她的同事分離提純出青蒿素[2]。為了盡快確定青蒿素對人類的安全有效性，屠呦呦和同事們勇敢地充當了首批志愿者，在自己身上進行實驗。進一步的臨床實驗表明，青蒿素抗瘧效果極好，他們終于找到了一種抗瘧疾的有效藥物。1972年3月，屠呦呦在南京召開的抗瘧藥內(nèi)部會議上首次公開了他們的研究成果。

1973年，屠呦呦合成出了雙氫青蒿素，后來被證明它比天然青蒿素的效果還要強得多。1975年，在中國科學院上海有機所和中科院生物物理所的協(xié)助下，確定了青蒿素的化學結構。1977年，青蒿素的化學結構公開發(fā)表，同一年，青蒿素的分子式和相關論文很快被美國《化學文摘》所引用。1979年，中國科學技術委員會授予屠呦呦科研小組的此項工作為國家科技發(fā)明獎，以表彰他們發(fā)現(xiàn)青蒿素及其抗瘧功效。“523項目”的研究任務宣告結束。

針對使用青蒿素后患者會產(chǎn)生耐藥性這一情況，科研人員開發(fā)出了療效更好的衍生物——蒿甲醚。20世紀70年代后期，軍事醫(yī)學科學院鄧蓉仙等人工合成化學抗瘧新藥——本芴醇，并獲得我國醫(yī)藥領域第一個國家發(fā)明一等獎。此后，軍事醫(yī)學科學院周義清等繼續(xù)攻關，從本芴醇、蒿乙醚、二氫青蒿素、蒿甲醚等抗瘧藥物中，篩選出蒿甲醚和本芴醇配伍，成功研制出新一代抗瘧藥——復方蒿甲醚。

1981年，由聯(lián)合國開發(fā)計劃署、世界銀行和世界衛(wèi)生組織發(fā)起，在北京舉辦的抗瘧疾科研工作小組第四次會議上，屠呦呦作了關于青蒿素研究的學術報告，與會者對青蒿素及其抗瘧功效的反響十分熱烈。

1994年，軍事醫(yī)學科學院和瑞士諾華公司合作，成功將復方蒿甲醚推向全球市場，銷售超過5億人份，拯救了千百萬患者生命。目前，復方蒿甲醚已獲得49個國家和地區(qū)的發(fā)明專利，通過了84個國家和地區(qū)藥品注冊，被世衛(wèi)組織列入基本藥物核心目錄，世界上幾乎所有受瘧疾危害的國家都將其列為首選用藥[3]。

迄今為止，復方蒿甲醚仍是唯一被世界廣泛承認的中國專利藥品，是中國唯一真正走向世界的藥品，國際抗瘧學界曾于2004年公開宣告，復方蒿甲醚在瘧疾治療史上的里程碑地位無可匹敵。

2006年，我國與多個非洲國家及太平洋島國合作，將提供青蒿素類的抗瘧特效藥作為援助項目。在非洲，這種商品名為“科泰新”的藥，被稱為“中國神藥”，一些父母甚至給孩子取名“科泰新”。

3 屠呦呦獲諾貝爾獎的啟示

3.1 科學研究以首創(chuàng)論英雄 屠呦呦在發(fā)表獲獎感言時說“榮譽不是我個人的，還有我的團隊，還有全國的同志們?！痹谇噍锼氐陌l(fā)現(xiàn)過程中，是她把青蒿帶到523項目組；是她率先發(fā)現(xiàn)用沸點較低的乙醚提取青蒿素的方法，并第一個提取出有100%抑制率的青蒿素；是她第一個做了臨床實驗。所以，拉斯克獎授予她理所當然，諾貝爾獎授予她更是實至名歸。科學研究貴在首創(chuàng)，科技獎勵不能搞平均主義。

3.2 搞科研要耐得住寂寞 發(fā)現(xiàn)青蒿素依靠的不是天才，而是平凡人通過認真的工作做出的杰出成就。現(xiàn)如今不少人搞研究往往比較浮躁，急于求成，不能靜下心來做艱苦的努力，結果是不能獲得原創(chuàng)性成果的。非寧靜無以致遠，搞科研一定要能抵得住誘惑，耐得住寂寞，坐得住冷板凳。

3.3 理想與信念是動力之源 屠呦呦的研究成果被譽為“20世紀下半葉最偉大的醫(yī)學創(chuàng)舉”。讓國際同行感到震驚的是，這一研究是在極端艱苦的條件下完成的。正如2002年美國《遠東經(jīng)濟評論》雜志在《中國革命性的醫(yī)學發(fā)現(xiàn)：青蒿素攻克瘧疾》一文中所說的那樣：“真正讓外國同行們刮目相看的是，中國研究人員在進行高尖端的科學實驗時，使用的全都是西方國家早就棄之不用的落后儀器。”據(jù)屠呦呦介紹，當年是“要什么沒什么，只能買來7個大缸，在幾間平房里用土法做提煉”。在這樣極端艱苦的條件下，他們?nèi)硇牡赝度牍ぷ鳎鞘裁丛谥沃麄?？是為國家做貢獻的理想和對中醫(yī)學科學不懈追求的信念！正是這樣的理想和信念，他們才能日復一日、年復一年地不斷探索，在歷經(jīng)無數(shù)次失敗后，研制出了抗瘧藥青蒿素。

3.4 傳統(tǒng)中醫(yī)中藥大有可為 屠呦呦在獲獎感言中說：“這是屬于中醫(yī)藥集體發(fā)掘的一個成功范例，是中國科學事業(yè)、中醫(yī)中藥走向世界的一個榮譽”，“在青蒿素發(fā)現(xiàn)過程中，古代文獻在研究最關鍵時刻給予我靈感……相信努力開發(fā)傳統(tǒng)醫(yī)藥，必將給世界帶來更多的治療藥物?！睙o獨有偶，2012年3月6日，中國工程院院士王振義和中國科學院院士陳竺被全美癌癥研究基金會授予第七屆圣捷爾吉癌癥研究創(chuàng)新成就獎，以表彰他們對聯(lián)合使用全反式維甲酸和三氧化二砷(俗稱砒霜)治療急性早幼粒細胞白血病研究中取得的原創(chuàng)性成果，所開發(fā)的全新療法將急性早幼粒細胞白血病患者的“五年無病生存率”從大約25%提高到95%，成為目前全球標準療法。陳竺在頒獎儀式上也表示“這一研究成就是應用傳統(tǒng)中國文化和中醫(yī)實踐與現(xiàn)代科學相結合的成果”。