與2015年度諾貝爾獎相關的伊維菌素研發(fā)歷程概述

郎紅梅

(重慶市銅梁區(qū)銅梁中學 402560)

廖國建

(西南大學藥學院 重慶 400715)

2015年諾貝爾醫(yī)學或生理學獎頒發(fā)給對重要寄生蟲病防治作出了重要貢獻的三位科學家。中國科學家屠呦呦教授因在發(fā)現(xiàn)治療瘧疾的青蒿素的過程中做出的杰出貢獻而獲得了這一獎項；愛爾蘭裔科學家威廉·坎貝爾(William C. Campbell)和日本科學家大村智(Satoshimura)獲獎則是因他們在盤尾絲蟲病(onchocerciasis)和淋巴絲蟲病(lymphatic filariasis)的治療藥物伊維菌素的研發(fā)方面的杰出貢獻。伊維菌素的研發(fā)成功從根本上降低了河盲癥和淋巴絲蟲病的發(fā)病率，對其他寄生蟲病也有出色的控制效果[1]。本文簡要回顧伊維菌素的研發(fā)過程。

1 伊維菌素作為獸用藥的開發(fā)歷史

20世紀70年代初，日本北里研究所大村智教授與美國默沙東公司(Merck Sharp & Dohme，MSD)合作，從微生物發(fā)酵液中篩選新活性物質(zhì)。使用新型寄生蟲感染模型篩選時發(fā)現(xiàn)，其中一個發(fā)酵液的萃取物具有非常強的抑制活性，并且沒有毒性。結構解析發(fā)現(xiàn)，活性化合物是產(chǎn)自除蟲鏈霉菌(Streptomycesavermitilis)的阿維菌素(avermectin)[2]。

阿維菌素是一種16環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素，包含8種組分。為了研究每種成分的功效，威廉·坎貝爾領導的多科學團隊測試了這些化合物的活性，結果發(fā)現(xiàn)其中B1類的活性最好，又以B1a最高。還原B1a和B1b化合物的C22-C23雙鍵導致具有更廣抗蟲譜和更佳安全性的 22-23-雙脫氫B1混合物(由80%的B1a和20%B1b組成的混合物)。該混合物被命名為伊維菌素(ivermectin)，并被用于進一步商業(yè)開發(fā)。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，伊維菌素對多種家畜、寵物體內(nèi)外寄生蟲以及農(nóng)業(yè)節(jié)肢動物害蟲都有極好的殺滅效果。伊維菌素具有獨特的殺滅寄生蟲的分子機制，其最重要的生理靶標是谷氨酸門控氯離子通道。它通過阻礙寄生蟲的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的谷氨酸氯離子通道，導致大量氯離子流入中樞神經(jīng)細胞，影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，導致昆蟲麻痹最終死亡。人畜雖然也有此離子通道，然而伊維菌素對寄生蟲該靶點的親和力是人畜的1000倍。此外，哺乳動物的血腦屏障會阻止伊維菌素進入其神經(jīng)系統(tǒng)，因此，伊維菌素對人畜無害，而寄生蟲的神經(jīng)系統(tǒng)沒有血腦屏障的保護，會被全部殺死。伊維菌素被默沙東公司在1981年作為獸用抗寄生蟲藥上市，很快就被證明是最有效和廣譜的抗寄生蟲藥物，兩年后年銷售額就超過10億美元，并且長期暢銷不衰。

日本北里研究團隊在1999年克隆和功能解析了阿維菌素生物合成基因簇，并在2003年完成了除蟲鏈霉菌基因組全序列的測定。這些研究為進一步獲得阿維菌素衍生物和開發(fā)新一代藥物奠定了重要的基礎。

2 伊維菌素作為人用藥的研究歷史

河盲癥又名盤尾絲蟲病，是一種由黑蠅傳播的微絲蚴引起的疾病，通過黑蠅的叮咬而傳播。病原體微絲蚴寄生于人體皮下組織中淋巴管匯合處，會引起局部炎癥反應和纖維組織增生；微絲蚴死亡時，感染者會產(chǎn)生激烈的炎癥反應，出現(xiàn)奇癢和各種皮膚病變。有些被感染者會出現(xiàn)眼睛病變，最終發(fā)展為視力受損直至永久失明。現(xiàn)在世界上尚有1770萬人被這種疾病感染，大多數(shù)生活在非洲和拉丁美洲。其中約有27萬人已經(jīng)失明，50萬人蒙受嚴重視力問題的困擾。

坎貝爾的早期研究發(fā)現(xiàn)，伊維菌素能夠殺死馬頸盤尾絲蟲(Onchocercacervicalis)幼蟲，該蟲是導致夜盲癥的盤尾絲蟲(O.volvulus)的近親。在當時Merck研究實驗室負責人羅伊·瓦格洛斯(Roy Vagelos)博士的支持和鼓勵下，默沙東公司開始對伊維菌素進行測試，以查明伊維菌素是否可以用于公共衛(wèi)生。默沙東與世界衛(wèi)生組織(WHO)合作開展臨床研究，并首創(chuàng)了公私合作伙伴關系(PPP)模式，取得了巨大的成功。PPP是指公共部門和私營部門為了提供公共產(chǎn)品或服務而建立起來的一種長期伙伴合作關系，在合作框架內(nèi)雙方發(fā)揮各自的優(yōu)勢，風險共擔，收益共享。

1981年，默沙東公司在塞內(nèi)加爾開始了臨床試驗，后續(xù)的4年間在更多的非洲國家開展了成千上萬人的臨床試驗。研究發(fā)現(xiàn)每年單次200 μg/kg的藥物能夠在一個月內(nèi)將盤尾絲蟲幼蟲的含量降到零，并且藥物的濃度能夠維持12個月。該藥物不能殺滅成蟲，成蟲能夠繼續(xù)繁殖幼蟲，但是藥物能夠顯著降低幼蟲的數(shù)量，在成蟲14年的生命周期內(nèi)使用藥物，能夠有效的防止病人疾病發(fā)展導致夜盲癥。此外，伊維菌素還有額外的優(yōu)點，能夠修復眼睛的輕微損傷。

在伊維菌素人用藥的開發(fā)過程中，默沙東公司一直在討論確定藥物可以接受的價格。需要注意是，這種藥品的主要市場是極其貧窮的國家，他們?nèi)狈徺I藥品的能力。經(jīng)過協(xié)商，默沙東公司和大村智教授一致同意放棄人用藥銷售中的版權收益。經(jīng)過多方的國際合作，伊維菌素的人用配方于1987年在法國上市，默沙東公司宣布免費提供伊維菌素來治療夜盲癥，直到這種病被徹底根除[3]。自1987年以來，默沙東已在30多個國家捐贈了超過25億片伊維菌素。河盲癥正逐漸從這些曾飽受苦害的國度銷聲匿跡。

伊維菌素除了在消除夜盲癥的過程中發(fā)揮重要作用外，還在治療淋巴絲蟲病的過程中發(fā)揮了難以替代的作用。淋巴絲蟲病，俗稱象皮病，是一種被忽視的熱帶疾病。絲蟲通過蚊子傳染給人類。疾病感染通常發(fā)生在童年期，會對淋巴系統(tǒng)造成隱性損害。到成年期則會出現(xiàn)疼痛和嚴重畸形癥狀、淋巴水腫、象皮病和陰囊腫脹，造成永久性殘疾。目前，有73個國家的逾14億人受到絲蟲病的威脅。伊維菌素與阿苯達唑，或者與枸櫞酸乙胺嗪聯(lián)合用藥成為治療淋巴絲蟲病的重要方法。與默沙東公司做法相同，阿苯達唑的生產(chǎn)企業(yè)葛蘭素史克公司也承諾捐贈藥品治療淋巴絲蟲病，直到該病被徹底消除。

3 伊維菌素的其他活性

隨著研究的深入，伊維菌素的新活性不斷被發(fā)現(xiàn)，有望在保障人類健康中發(fā)揮更大的作用。2003年伊維菌素被注冊用來治療腸道類圓線蟲病(strongyloidiasis)。全世界有超過1000千萬人受到糞類圓線蟲(Strongyloidesstercoralis)的感染，主要分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)。研究也發(fā)現(xiàn)，伊維菌素能夠有效殺滅瘧疾的宿主瘧蚊，殺滅導致非洲嗜眠病的宿主刺蠅(tsetse flies)，也能用于治療皮膚利什曼病(Leishmaniasis)，又稱黑熱病(Kala-azar)。最近的研究表明，伊維菌素還能夠殺滅多重耐藥結核菌，還對白血病有良好的治療效果，這些成果有望進行臨床研究，為人類健康做出更大的貢獻。

4 小結

默沙東公司和北里研究所合作發(fā)現(xiàn)和開發(fā)了伊維菌素，并在國際組織的幫助下捐贈伊維菌素的案例是20世紀偉大的醫(yī)療貢獻之一。今年諾貝爾基金會對大村智教授和坎貝爾教授的表彰更加彰顯了此項工作的重要意義。本文回顧伊維菌素研究和開發(fā)利用的簡短歷史，希望能夠幫助讀者更好地理解科學研究的社會和人道意義。