尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同期化療治療局部晚期鼻咽癌療效

石興源 艾亮梅 黃文瑾 余宏偉 廖志偉 林曉丹 周同沖

(廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院放療四科，廣東 廣州 510095)

·臨床研究·

尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同期化療治療局部晚期鼻咽癌療效

石興源*艾亮梅 黃文瑾 余宏偉 廖志偉 林曉丹 周同沖

(廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院放療四科，廣東 廣州 510095)

目的:觀察尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同期化療治療局部晚期鼻咽癌的近期、遠期療效以及毒性不良反應。方法：將我院于2010年1月至2011年8月收治的72例局部晚期鼻咽癌患者(Ⅲ期54例，Ⅳa期18例)隨機分為高劑量試驗組、低劑量試驗組和對照組，每組均為24例，三組全程均給予調(diào)強放射治療(累積處方劑量：GTVnx 70 Gy/32 F，GTVnd 68 Gy/32 F，CTV1 62 Gy/32 F，CTV2 56 Gy/32 F；放療周期為6周)，對照組同時采用順鉑單藥化療(40 mg/m2，靜滴，d1～d3，每21 d為一周期，化療周期為2周期)，高劑量試驗組(200 mg/次，靜脈滴注，每周一次，共6次)和低劑量試驗組(100 mg/次，靜脈滴注，每周一次，共6次)在對照組的治療基礎上同期聯(lián)合尼妥珠單抗進行治療。以完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進展評價3組近期療效，并采用NCI-CTC對毒性不良反應進行評定；隨訪時間為5年，比較3組中位隨訪時間、總生存率、復發(fā)率和累積遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率。結(jié)果：3組近期療效基本相當，未見明顯差異(P>0.05)；3組未出現(xiàn)因毒副反應致死的情況發(fā)生；3組的毒性不良反應發(fā)生率基本相當(P>0.05)，均為骨髓抑制、消化道毒性、肝功異常等為主。隨訪5年，高劑量試驗組和低劑量試驗組的中位隨訪時間分別為(55.4±3.77)個月和(53.8±4.12)個月，明顯高于對照組的(46.5±7.62)個月(P<0.05)；高劑量試驗組和低劑量試驗組的總生存率為87.5%和83.3%明顯高于對照組的62.5% (P<0.05)；3組復發(fā)率和累積遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率無明顯差異(P>0.05)；高劑量試驗組和低劑量試驗組的中位隨訪時間、總生存率、復發(fā)率和累積遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 結(jié)論：尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同期化療治療局部晚期鼻咽癌近期療效顯著，毒副反應較小，可以明顯提高患者的總生存率，遠期療效較佳。

局部晚期鼻咽癌；尼妥珠單抗；順鉑；療效；毒副反應

鼻咽癌是發(fā)生于鼻咽腔頂部和側(cè)壁的惡性腫瘤，其在全球范圍內(nèi)發(fā)病率較低，每年新發(fā)病例約為1/100 000[1]。在亞洲地區(qū)包括中國在內(nèi)，鼻咽癌的發(fā)病率較高，約占世界發(fā)病總?cè)藬?shù)的80%，為耳鼻咽喉惡性腫瘤之首，且具有明顯的地方聚集性，如馬來西亞、菲律賓、廣東、福建等中國南方城市，其發(fā)病率可以高達0.5 ‰[2]。鼻咽癌的發(fā)病因素較為復雜，在多年的動物、臨床試驗結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，病毒感染[3]、遺傳因素[4]和環(huán)境因素[5]為其主要病因。鼻咽癌患者通常會出現(xiàn)鼻塞、涕中帶血、聽力下降、頭痛等臨床癥狀，大多數(shù)患者對放療具有中度敏感性，為其首選治療方法，但對于高分化癌、病程較晚或者復發(fā)病例，手術治療、同步放化療和分子靶向治療等方法也較常應用于臨床治療中[6]。尼妥珠單抗是我國第一個獲批用于治療惡性腫瘤的功能性表皮生長因子受體單抗藥物，可以特異性針對腫瘤細胞進行靶向治療，從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的惡性生物學行為，具有特異性高、靶向性強、毒性反應低、耐受性佳等特點[7]。本研究中，采用同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗對局部晚期鼻咽癌患者進行治療，評價其近期、遠期療效和毒副反應，旨在為臨床醫(yī)生提供安全、有效的治療方案和經(jīng)驗，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將我院放療科于2010年1月至2011年8月收治的72例經(jīng)病理組織學確診的局部晚期鼻咽癌患者作為研究對象，其中男性49例，女性23例，年齡26～69歲，平均年齡(44.1±7.33)歲，入組標準為：①患者為初診，且未行放化療；②按照“鼻咽癌2008分期”[8]，臨床分期為Ⅲ期、Ⅳa期；③病灶直徑可按照實體瘤療效評價標準(new response evaluation criteria in solid tumours，RECIST)[9]進行測量；④身體功能狀態(tài)良好，KPS評分>70分；⑤心、腦、肝、腎、肺等重要器官功能無嚴重異常；⑥治療前無遠處轉(zhuǎn)移；排除標準為：①患者于治療前一個月內(nèi)進行其他抗腫瘤治療；②對本研究中藥物如尼妥珠單抗等不耐受；③重要器官具有嚴重并發(fā)癥；④具有其他惡性腫瘤史者；⑤妊娠、哺乳期婦女；⑥具有凝血功能障礙、骨髓功能障礙者；⑦藥物濫用、酒精成癮、精神異常者?；颊甙凑针S機表分為低劑量試驗組、高劑量試驗組和對照組，每組均為24例，3組患者在性別、年齡、活檢部位、病理類型、分期等多方面均無明顯差異(P>0.05)，具有可比性，結(jié)果詳見表1。本研究開始之前，經(jīng)本院倫理委員會批準，并向患者及其家屬說明本研究的具體過程，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

3組全程均給予調(diào)強放射治療，對照組同時采用順鉑單藥化療，低劑量試驗組和高劑量試驗組在對照組的治療基礎上同期聯(lián)合不同劑量尼妥珠單抗進行治療。

1.2.1 放療[10-11]所有患者去仰臥位并采用熱塑面罩對頭、頸、肩部進行固定。按照國際輻射單位與測量委員會50、62號報告[12-13]，使用調(diào)強放射治療并于CT圖像上逐層勾畫靶區(qū)。臨床檢查和影像學檢查所見大體腫瘤區(qū)包括鼻咽原發(fā)腫瘤(GTVnx)及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(GTVnd)；根據(jù)受累程度確定臨床靶區(qū)，其中高危臨床靶區(qū)1(CTV1)主要包括全部鼻咽黏膜及粘膜下5 mm、有咽后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的淋巴結(jié)區(qū)域、有侵犯的頸動脈鞘區(qū)、斜坡皮質(zhì)、顱底部、雙側(cè)破裂孔、蝶竇下部、咽旁間隙、鼻腔和上頜竇后1/3等；低危臨床靶區(qū)2(CTV2)為CTV1外括5～10 mm，主要為無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的頸部淋巴引流區(qū)，常規(guī)包括斜坡髓腔、蝶竇下部1/3～1/2、雙側(cè)Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa區(qū)淋巴結(jié)等。靶區(qū)累積處方劑量：GTVnx 70 Gy/32 F，GTVnd 68 Gy/32 F，CTV1 62 Gy/32 F，CTV2 56 Gy/32 F；放療周期為6周。處方劑量評價標準：95%PTV接受的最低吸收劑量，PTV接受110%處方劑量體積<10%，110%處方劑量在PTV范圍外任何地方均不可出現(xiàn)。最大劑量點限制劑量：腦干、視神經(jīng)、視交叉、垂體≤54 Gy，脊髓≤45 Gy，大腦顳葉、下頜骨、顳頜關節(jié)≤60 Gy，中耳、內(nèi)耳≤50 Gy，晶體≤8 Gy，腮腺D33≤35 Gy。

表1 3組患者基礎資料比較結(jié)果[n(%)]

1.2.2 對照組治療方法 對照組于放療開始第1天同時采用順鉑(諾欣，順鉑注射液，2 mL:10 mg)單藥化療，給藥劑量為40 mg/m2，將順鉑注射液加入生理鹽水中稀釋后靜脈滴注，d1～d3，每21 d為一周期，化療周期為2周期。

1.2.3 試驗組治療方法 低劑量試驗組和高劑量試驗組在對照組的治療基礎上同期聯(lián)合尼妥珠單抗治療(泰欣生，50 mg/10mL，百泰生物藥業(yè)有限公司)，低劑量試驗組的給藥劑量為100 mg/次，高劑量試驗組的給藥劑量為200 mg/次，將尼妥珠單抗注射液加入250 mL生理鹽水中稀釋后靜脈滴注，每周1次，共6次。

1.3 療效評價

1.3.1 近期療效 根據(jù)RECIST評價近期療效，包括完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進展(progression disease，PD)，詳見表2。

表2 近期療效評價標準

1.3.2 遠期療效 隨訪時間為5年，1、2年每3個月隨訪1次，3～5年每6個月隨訪1次，隨訪方式主要有電話隨訪、門診或住院復查，比較3組中位隨訪時間、總生存率、復發(fā)率和累積遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

1.4 毒副反應

毒副反應根據(jù)國立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標準(national cancer institution commonterminology criteria NCI-CTC)4.0版本判定；如有體征或癥狀提示出現(xiàn)毒性不良反應時，則需即時評價。出現(xiàn)毒副反應時，必要時給予對癥處理，出現(xiàn)嚴重毒性不良反應，必要時可終止治療。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結(jié) 果

2.1 3組近期療效比較結(jié)果

所有患者均按照計劃完成了放療，未出現(xiàn)中途退出，在治療后3個月復查對比，高劑量試驗組和低劑量試驗組的完全緩解率分別為91.7%和87.5%，均高于對照組的完全緩解率79.3%；高劑量試驗組、低劑量試驗組和對照組的部分緩解率分別為8.3%、12.5%和12.5%；對照組中有2例(8.33%)為SD，高劑量試驗組和低劑量試驗組中未出現(xiàn)PD患者。結(jié)果顯示，3組近期療效基本相當，差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組近期療效比較結(jié)果[n(%)]

2.2 毒性不良反應比較

3組未出現(xiàn)因毒性不良反應致死的情況發(fā)生，主要的毒性不良反應均為骨髓抑制、消化道毒性、肝功異常等；高劑量試驗組和低劑量試驗組中各毒副反應發(fā)生率均低于對照組，但3組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。消化道反應(口腔黏膜炎、惡心、嘔吐)、白細胞降低、血小板降低、中性粒細胞降低、血紅蛋白降低、AST升高和痤瘡樣皮疹等出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級的嚴重毒副反應，嚴重毒副反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。3組患者在治療過程中出現(xiàn)的毒性不良反應均可耐受，部分具有消化道反應的患者在對癥治療后緩解。

表4 3組毒性不良反應比較結(jié)果[n(%)]

表5 3組嚴重毒性不良反應比較結(jié)果[n(%)]

表6 3組遠期療效比較結(jié)果[n(%)]

2.3 3組遠期療效比較結(jié)果

隨訪5年，高劑量試驗組和低劑量試驗組的中位隨訪時間分別為(55.4±3.77)個月和(53.8±4.12)個月，明顯高于對照組的(46.5±7.62)個月，結(jié)果比較差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.046)；高劑量試驗組和低劑量試驗組的總生存率分別為87.5%和83.3%，明顯高于對照組的62.5%，結(jié)果比較差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.036)；高劑量試驗組的復發(fā)率和累積遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為4.2%和12.5%，低劑量試驗組的復發(fā)率和累積遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為8.3%和16.7%，均低于對照組的16.7%和33.3%，但結(jié)果分別比較均未有明顯差異(P=0.330，0.171)。高劑量試驗組和低劑量試驗組的中位隨訪時間、總生存率、復發(fā)率和累積遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

鼻咽癌好發(fā)于鼻咽咽隱窩，其早期癥狀不典型，晚期鼻咽癌常會侵犯視神經(jīng)、腦神經(jīng)、舌下神經(jīng)等，出現(xiàn)復視、失明、頭痛、面麻、舌肌萎縮等臨床癥狀[14]。由于鼻咽癌大多數(shù)為低分化鱗癌，其對放射治療較為敏感，因此，治療鼻咽癌常以放射治療為首選方法。

由于鼻咽癌具有其獨特的生物學特性以及解剖學特殊性，在進行放射治療的過程中，不僅需要將鼻咽、顱底、頸淋巴引流區(qū)域及其鄰近組織或器官納入其照射范圍，還需要保護周圍處于放射危險的如腦干、顳葉、腮腺、晶體、視神經(jīng)、脊髓等敏感器官和組織。因此，鼻咽癌的靶區(qū)不僅體積較大而且非常不規(guī)則。目前，放療中常采用調(diào)強放射治療技術，其可以在增加腫瘤區(qū)域放射總劑量和分次劑量的同時，降低周圍正常組織的受量、改善患者吞咽、咀嚼、語言以及腮腺分泌等功能[6,15]，不僅獲得了較好的近期療效，而且還可以改善患者生活質(zhì)量以及降低了放療毒副反應發(fā)生率，獲得臨床醫(yī)師大力推薦。但是對于晚期鼻咽癌而言，其惡性程度較高，可侵犯周圍組織或器官，且預后較差，目前臨床中主要采用同步進行放療及化療的治療方案對晚期鼻咽癌進行治療，雖提高了近期療效，但其毒副反應發(fā)生率和程度均有明顯增加，患者的生活質(zhì)量明顯降低，部分患者會因無法耐受毒副反應而放棄治療。

鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展是多基因參與的多階段便已累積病變過程，基因表達、信號通路、免疫功能等在其發(fā)生發(fā)展過程中扮演著復雜而重要的調(diào)控角色[16]。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)在鼻咽癌、肺癌、結(jié)直腸癌等多種實體瘤中均存在過度表達，且與腫瘤侵襲力高、轉(zhuǎn)移性高、預后不良等具有明顯正相關，尼妥珠單抗、西妥昔單抗等EGFR分子靶向藥物可以競爭性的結(jié)合EGFR受體而抑制腫瘤細胞的增殖、凋亡、分化及浸潤轉(zhuǎn)移，據(jù)報道鼻咽癌中的EGFR表達率高達68%～89%[17]。

在本研究中，在放、化療的基礎上同期聯(lián)合尼妥珠單抗對晚期鼻咽癌進行治療，其近期療效較佳，與僅采用放、化療方案治療的對照組比較，完全緩解率略高。3組患者中均出現(xiàn)骨髓抑制、消化道毒性、肝功異常等毒副反應，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療各毒副反應發(fā)生率與僅采用放化療聯(lián)合治療基本相當，且在使用低劑量時已經(jīng)出現(xiàn)較好的療效以及較低的毒副反應；而對于Ⅲ～Ⅳ級的嚴重毒副反應的發(fā)生率，3組之間仍無明顯差異；相對于低劑量的尼妥珠單抗而言，高劑量的尼妥珠單抗在聯(lián)合放化療治療后顯示出其可以獲得更好的獲益趨勢。靶向藥物中由于選擇性較差，在阻斷腫瘤組織EGFR信號同路的同時又干擾了正常組織的信號通路，患者常出現(xiàn)如痤瘡樣皮疹、口腔黏膜炎等嚴重皮膚、黏膜毒性[18]。而在本研究中，尼妥珠單抗的人源化程度非常高，不僅表現(xiàn)出對腫瘤組織的較強的選擇性，增強了放化療的敏感度[19]，獲得了較佳的近期療效，而且還避免傷害體內(nèi)正常組織，降低對人體造成的毒副反應危害，提高了患者耐受性和生活質(zhì)量。廖希一等[20]研究中在對局部晚期鼻咽癌進行誘導化療后，再對比尼妥珠單抗和順鉑單藥聯(lián)合放療，2年生存率兩組無明顯差異，但尼妥珠單抗組血液學及胃腸道副反應明顯降低。Rodriguez、Reddy等[21]研究結(jié)果證實，尼妥珠單抗與放療或放化療聯(lián)合治療鼻咽癌，在對增強療效、提高患者OS等方面具有明顯優(yōu)勢。

具資料報道[22,24]，由于患者之間的差異較大，僅采用放療患者5年生存率約為36%～58%，晚期鼻咽癌在放療后可出現(xiàn)骨、肺、肝等遠處轉(zhuǎn)移以及局部復發(fā)，這是鼻咽癌治療失敗的主要原因。本研究中，通過5年的隨訪，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療鼻咽癌可以明顯提高中位隨訪時間和患者的總生存率，雖然對于復發(fā)率和累積遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率無明顯改善，但也有一定程度的降低。本研究納入的病例數(shù)較少，而且隨訪時間有限，對于統(tǒng)計分析結(jié)果可能具有影響而使結(jié)果具有偏頗性，因此，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療鼻咽癌的遠期療效需要在大樣本量的前提下進行更為細致而深入的研究。

綜上所述，隨著現(xiàn)代放療、化療設備及技術的不斷發(fā)展以及生物靶向藥物的深入研究，在放、化療聯(lián)合的標準化治療方式的基礎上加以尼妥珠單抗等生物靶向藥物的多樣化治療方案，晚期鼻咽癌患者不僅可以減少對周圍正常組織的損傷，而且可以提高患者耐受性、生活質(zhì)量以及總生存率，是較為理想的治療方案。

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(本文編輯:鄭穎)

Effects and safety of Nimotuzumab and Cisplatin in concurrent chemotherapy of locally advanced nasopharyngeal carcinoma

ShiXingyuan*,AiLiangmei,HuangWenjin,YuHongwei,LiaoZhiwei,LinXiaodan,ZhouTongchong

(DepartmentofRadiotherapy,CancerCenterofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510095,China)

*Correspondingauthor:Email：18549183@qq.com

Objective:To investigate the short-term and long-term effects and toxicity of Nimotuzumab and cisplatin chemotherapy in the concurrent chemotherapy of locally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC). Methods: A total of 72 patients with locally advanced NPC (54 cases of stage Ⅲ and 18 cases of stage Ⅳa),who were hospitalized in our hospital between January 2010 and August 2011,were randomly divided into the high-dose group,low-dose group and control group (n=24 each). All groups were given modulated radiation therapy (Cumulative dose prescription: GTVnx 70 Gy/32 F,GTVnd 68 Gy/32 F,CTV1 62 Gy/32 F,CTV2 56 Gy/32 F; with a radiotherapy cycle of 6 weeks). The control group was treated with Cisplatin alone (40 mg/m2,intravenous infusion,d1-d3,one cycle every 21 d,2 cycles of chemotherapy). The high-dose group (200 mg/time,intravenous infusion,once a week,a total of 6 times) and low-dose group (100 mg/time,intravenous infusion,once a week,a total of 6 times) were given concurrent chemotherapy with Nimotuzumab on the basis of the treatment in the control group. The short-term effects of the three groups were evaluated with complete remission,partial remission,stable disease and disease progression. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) was used to evaluate the toxicity. The length of follow-up was 5 years. The median length of follow-up,overall survival rate,recurrence rate and cumulative incidence of distant metastasis between the three groups were compared. Results: The short-term effects in the three groups were similar,without significant differences (P<0.05). There was no mortality of toxic side effects in the three groups,and the incidence of toxicities in the three groups was similar (P>0.05),which were mainly myelosuppression,gastrointestinal toxicity and liver function abnormality. At 5 years after the follow-up,the median length of follow-up in the high-dose and low-dose groups were (55.4±3.77) and (53.8±4.12) months,respectively,which was significantly higher than (46.5±7.62) months in the control group; the overall survival rate in the high-dose and low-dose groups were 87.5% and 83.3%,respectively,which was significantly higher than that in the control group (P<0.05). There were no significant differences in the recurrence rate and cumulative incidence of distant metastasis between the three groups (P>0.05). There were no statistically significant differences in the median length of follow-up,overall survival rate,recurrence rate and cumulative incidence of distant metastasis between the high-dose group and low-dose group (P>0.05). Conclusion: The short-term effect of Nimotuzumab and Cisplatin in the treatment of locally advanced NPC is significant and its toxicity is less. It can significantly improve the overall survival rate of patients with better long-term effect.

locally advanced nasopharyngeal carcinoma; Nimotuzumab; Cisplatin; effects; toxicity

10.3969/j.issn.2095-9664.2016.05.10

廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目(20141A011092)

*通訊作者：Email:18549183@qq.com

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2095-9664(2016)05-0042-06

2016-03-21)