獼猴在人類神經(jīng)及精神疾病研究應(yīng)用中的進(jìn)展

王寶田, 楊　李, 田克印, 吳　德, 唐久來（. 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科, 合肥300； . 安徽省兒童醫(yī)院, 合肥3000）

·綜述·

獼猴在人類神經(jīng)及精神疾病研究應(yīng)用中的進(jìn)展

王寶田1, 楊李1, 田克印2, 吳德1, 唐久來1
（1. 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科, 合肥230022； 2. 安徽省兒童醫(yī)院, 合肥230001）

動(dòng)物疾病模型必須盡可能復(fù)制人類疾病表現(xiàn)的各個(gè)方面。獼猴作為動(dòng)物模型在解剖、遺傳和生理等方面與人類十分相似，在醫(yī)學(xué)研究中廣泛使用。本文主要討論獼猴在人類神經(jīng)精神疾病中的研究應(yīng)用。

獼猴； 神經(jīng)精神疾病； 動(dòng)物模型

獼猴（Macaca mulatta Zimmermann）屬哺乳動(dòng)物，靈長目，猴科，獼猴屬動(dòng)物，共有12個(gè)種系［1］，是實(shí)驗(yàn)研究中使用最多的非人類靈長類動(dòng)物。從發(fā)現(xiàn)Rh因子到艾滋?。ˋIDS）疫苗的研究，再到神經(jīng)生理和行為研究，獼猴作為醫(yī)學(xué)研究工具使用已有相當(dāng)長時(shí)間。獼猴基因與人類基因相似度約為97.5%, 在核酸水平其基因相似度大于93%［2］。獼猴在解剖、基因、生理和行為等方面與人類高度相似，作為人類的近親，是一個(gè)理想的比較模型［3］。與嚙齒類動(dòng)物相比，獼猴在神經(jīng)精神方面與人類更接近［4］。本文主要討論獼猴在神經(jīng)精神疾病研究應(yīng)用中的進(jìn)展。

1　精神疾病

色氨酸羥化酶2（Tryptophan hydroxylase-2, TPH2）是一種新發(fā)現(xiàn)的TPH，在腦內(nèi)能夠合成5-羥色胺（5-HT），5-HT與抑郁、孤獨(dú)癥、精神分裂、藥物成癮、自殺、注意力缺陷多動(dòng)障礙等多種精神疾病有關(guān)。同時(shí)，與腦內(nèi)5-HT系統(tǒng)正常功能密切相關(guān)的基因僅存在于人類和獼猴屬動(dòng)物中［5］。研究人員使用獼猴作為載體研究TPH2作用表明，獼猴TPH2基因與下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA）軸的功能有關(guān)，在自殘行為的發(fā)生方面起著一定作用，然而在生理和行為方面的作用卻不同［6,7］。Nagano等［8］通過研究獼猴腦內(nèi)神經(jīng)激肽2（neurokinin A receptor, NK-2）的分布及藥理學(xué)作用表明，NK-2 mRNA在包括前額葉皮層、扣帶回和杏仁核等情緒相關(guān)的腦組織內(nèi)大量表達(dá), 同時(shí)獼猴腦內(nèi)NK-2在藥理學(xué)方面與人類NK-2具有相似的作用。因此，Nagano等認(rèn)為NK-2受體在精神疾病發(fā)作機(jī)制可能中扮演重要作用。

1.1抑郁癥

抑郁癥是一種常見的精神疾病，Nieratschker等［9］通過檢測幼年獼猴與成年獼猴血液中CD3+T細(xì)胞表明，幼年獼猴與成年獼猴中都有MORC家族CW型鋅指結(jié)構(gòu)1（Microrchidia 1, MORC1）的存在，通過一系列的基因相關(guān)性分析顯示抑郁癥的發(fā)生與MORC1有相關(guān)性。

1.2毒品成癮

獼猴的三類阿片受體（μκδ）與人類相近，在研究毒品成癮的機(jī)理和對免疫系統(tǒng)的影響方面有不可替代的地位。對于急性可卡因中毒的治療，Howell等［10］通過運(yùn)用11C標(biāo)記的可卡因正電子發(fā)射斷層掃描（PET）神經(jīng)影像在獼猴腦內(nèi)出現(xiàn)和消失的時(shí)間表明，耐熱菌可卡因酯酶（thermostable bacterial cocaine esterase，CocE）在獼猴大腦中可加快可卡因的分解，對于治療急性可卡因中毒引起的心血管［11］及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變有極大幫助。

Lewin等［12］在研究人與獼猴痕量胺相關(guān)受體1（trace amine associated receptor 1, TAAR1）后表明，TAAR1在獼猴體內(nèi)作用機(jī)制與人類相似，獼猴可作為研究安非他命成癮治療研究的模型。

1.3睡眠障礙

睡眠障礙是很多精神神經(jīng)疾病發(fā)病的早期癥狀，Uslaner等［13］使用獼猴研究抗失眠新藥的副作用表明，雙重食欲素受體拮抗劑（dual orexin receptor antagonists, DORAs）如DORA-22在治療失眠時(shí)對認(rèn)知影響很小。Zhdanova等［14］研究一個(gè)晝夜節(jié)律紊亂的獼猴家族，通過改變光周期或使用褪黑素并不能改變晝夜節(jié)律紊亂，通過改變喂養(yǎng)規(guī)律可以引起晝夜節(jié)律的變化。

1.4應(yīng)激

在慢性應(yīng)激過程中，持續(xù)產(chǎn)生的激素與海馬腦區(qū)中大量的受體結(jié)合，直接刺激海馬，導(dǎo)致海馬區(qū)椎體細(xì)胞的萎縮，損害個(gè)體的認(rèn)知功能。同時(shí)，由于應(yīng)激調(diào)節(jié)關(guān)鍵部位杏仁核通過間接的神經(jīng)投射與前額葉皮層的聯(lián)系密切，前額葉皮層也會受到損害［15］。Vasiliki等［16］通過研究雌性獼猴的行為、代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌表明，群居獼猴非常適合作為慢性應(yīng)激的動(dòng)物模型用于研究人類慢性應(yīng)激對人類生理和行為影響。

Koch等［17］對獼猴HPA軸研究表明, 早期的社會體驗(yàn)及經(jīng)歷都會影響激素基礎(chǔ)分泌和應(yīng)激水平，社會地位低和生育在適應(yīng)負(fù)荷中影響著不同的生理指標(biāo)，從而使妊娠獼猴作為壓力和適應(yīng)的優(yōu)先研究對象。生育帶來的壓力在社會地位低的女性要比社會地位高的女性高，在人體老化過程中社會地位低的女性的生育會經(jīng)歷較高水平的適應(yīng)負(fù)荷，對健康和壽命有消極影響［18］。

2　神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1帕金森病

帕金森?。≒arkinson disease, PD） 是一種以中腦腹側(cè)多巴胺能神經(jīng)元變性和減少為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?9］。給予神經(jīng)毒性藥物1-甲基-4-苯基-1,2,3, 6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, MPTP） 可使動(dòng)物產(chǎn)生類似PD癥狀, 特別適用于制作靈長類動(dòng)物如獼猴的PD模型,盡管并不完美, 但慢性MPTP介導(dǎo)的非人靈長類PD模型為尋找PD早期生物標(biāo)志物提供了豐富資料［20］。

研究者使用獼猴為載體進(jìn)行PD基因治療發(fā)現(xiàn)［21,22］，在獼猴身上同時(shí)運(yùn)用脂肪骨髓基質(zhì)干細(xì)胞移植和神經(jīng)生長因子可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，單獨(dú)應(yīng)用效果不佳，這一發(fā)現(xiàn)對于自體移植治療PD提供了一種新方法。

2.2阿爾茨海默癥

阿爾茨海默是老年人常見病，病理特征為大面積腦萎縮，腦內(nèi)出現(xiàn)β淀粉樣蛋白并在細(xì)胞外聚集形成老年斑，臨床特征以進(jìn)行性記憶減退和認(rèn)知功能障礙為主［23］，Lange等［24］通過獼猴實(shí)驗(yàn)表明，M1型毒蕈堿受體激動(dòng)劑可以用于治療阿爾茨海默癥, 提高阿爾茨海默患者認(rèn)知, 減輕認(rèn)知功能退化。

2.3感染導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷

2.3.1巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus, CMV）感染獼猴巨細(xì)胞病毒（RhCMV）是一種種屬特異性極強(qiáng)的皰疹病毒，獼猴是其自然宿主,它的許多特征與人巨細(xì)胞病毒（HCMV）相似。獼猴感染RhCMV時(shí)呈現(xiàn)出許多和人感染HCMV一樣的病理癥狀，在病原學(xué)、免疫抑制、胎兒畸形等研究中可作為人類HCMV模型。RhCMV可引起胎猴畸形、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染甚至可造成死亡,故獼猴是研究HCMV的最佳動(dòng)物模型［25］。

2.3.2腸道病毒-71（enterovirus 71, EV71）EV71是手足口病的主要致病原，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，導(dǎo)致腦干腦炎和脊髓炎等疾病。Zhang等［26］使用EV71通過顱內(nèi)、靜脈、呼吸和消化道感染四種途徑感染獼猴表明，顱內(nèi)感染引起肺水腫、肺出血并伴隨神經(jīng)元損傷，然而靜脈和呼吸系統(tǒng)感染卻直接導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染并且伴隨明顯的肺炎癥反應(yīng)，從而得出獼猴可以作為EV71感染導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的結(jié)論。

2.3.3EB（Epstein-Barr）病毒Haanstra等［27］使用獼猴研究多發(fā)性硬化與EB病毒之間的關(guān)系，表明EB病毒有介導(dǎo)B淋巴母細(xì)胞引起的腦組織免疫損傷, 這一發(fā)現(xiàn)對于多發(fā)性硬化的治療提供了一個(gè)新方法。

2.4免疫損傷

Haanstra等［28］使用獼猴研究免疫性腦脊髓炎表明，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞進(jìn)入獼猴中樞神經(jīng)系統(tǒng)是整合素α4β1，而不是整合素α4β7，從而說明在靈長類動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單純的阻止整合素α4β7并不能阻止免疫監(jiān)視的發(fā)生。

3　展望

如何認(rèn)識人類疾病是科學(xué)家們苦苦思考的一個(gè)重大課題。生物醫(yī)學(xué)越來越多地使用獼猴作為動(dòng)物模型，獼猴與人類之間的聯(lián)系變得越來越重要。

獼猴是舊世界猴的代表, 獼猴基因測序的完成使人類能夠研究其基因的組成及其進(jìn)化過程。獼猴基因結(jié)構(gòu)的深入研究對于醫(yī)學(xué)、進(jìn)化以及其他方面都有重要意義。通過把人類疾病基因與獼猴等位序列相比，在獼猴中發(fā)現(xiàn)大量與人類基因相似的同源序列。同樣，獼猴與人類在形態(tài)學(xué)及生理上的相似性大大增強(qiáng)了在器官移植中的應(yīng)用，基因序列的差別可以為生物學(xué)提供部分見解。

獼猴神經(jīng)系統(tǒng)在解剖、神經(jīng)生理學(xué)以及免疫和代謝方面與人類更為相似。人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的獼猴動(dòng)物模型，能夠模擬人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理，對于研究人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病、病理以及治療等方面有巨大作用。但是，非人靈長類動(dòng)物屬于稀有動(dòng)物，來源很少，同時(shí)價(jià)格昂貴，限制了獼猴的實(shí)驗(yàn)應(yīng)用。

疾病動(dòng)物模型就像所有類比一樣，類比太多太遠(yuǎn)都會有缺陷。研究表明對于人類醛氧化酶的研究，獼猴并不合適［29］，獼猴中有71%的化合物與人的相似性較好，犬類為19%，而大鼠僅為14%，這說明進(jìn)化地位高的動(dòng)物疾病模型與其他動(dòng)物疾病模型相比更有優(yōu)勢。雖然動(dòng)物模型不能精確預(yù)測所有人類研究的結(jié)果，但是動(dòng)物模型在隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中得出的數(shù)據(jù)可以驗(yàn)證所提出的概念和假設(shè)。獼猴在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病變性質(zhì)、臨床癥狀以及治療等方面都與人類非常相似，使獼猴成為研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病最佳的疾病動(dòng)物模型。通過疾病動(dòng)物模型的建立，使對疾病有了更多的認(rèn)識，為人類疾病的預(yù)防、治療做出巨大貢獻(xiàn)。

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Progress on Application of Rhesus Monkeys in Human Nervous and Mental Diseases Research

WANG Bao-tian1, YANG Li1, TIAN Ke-yin2, WU De1, TANG Jiu-lai1
（1. Department of Pediatrics， the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022， China； 2. Anhui Provincial Children’s Hospital， Hefei 230001， China）

An animal model for research of human nervous and mental diseases should accurately reproduce the various aspects of disease. Rhesus monkey is closely related to humans in terms of anatomy, genetics and physiology, and represents an excellent animal model to study several of neurological diseases. This belief may be based on particular evidence or it may be inferred from the similarities between the animal model and humans. This article mainly discussed the applications of rhesus monkey used in research on nervous and mental disease in human.

Rhesus monkey； Nervous and mental disease； Animal model

Q95-33

A

1674-5817（2016）02-0148-04

10.3969/j.issn.1674-5817.2016.02.015

2015-09-09

科技部科技創(chuàng)新項(xiàng)目（2014BAL03B00）

王寶田（1988-）, 男, 碩士研究生, 從事專業(yè)： 小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)與臨床。E-mail： daearth6@163.com

唐久來（1953-）, 男, 教授, 博士生導(dǎo)師, 從事專業(yè)： 小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)與臨床。E-mail： tangjiulai8888@163.com